CN112759569A - Actinaphthoran A及B的制备和应用 - Google Patents

Actinaphthoran A及B的制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B的化学结构、制备方法，以及在抗肿瘤及抗菌新药研发中的应用。化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B是本发明申请人从海洋放线菌Streptomyces griseus sp.KCB‑132的次生代谢产物中发现的新化合物，药理活性研究发现，2个新化合物对多种细菌及真菌具有较好的生长抑制作用，同时，化合物Actinaphthoran B对人结肠癌LS180肿瘤细胞具有显著的生长抑制作用，具有研发成为新型抗菌及抗肿瘤药物的潜力。

Description

Actinaphthoran A及B的制备和应用
技术领域
本发明涉及新化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B的结构、制备方法，以及在抗菌和抗肿瘤新药研发中的前景。
背景技术
当今，肿瘤等重大疾病不但严重威胁着我国人民健康及生命安全，同时也对国民经济带来了沉重的负担。因此，研发新型、高效低毒且作用机制独特的抗肿瘤新药具有重要的社会及经济意义。
创新药物研发经验表明，从天然产物中寻找活性先导物进而创制新药是最有效途径之一，天然产物特有的化学结构复杂性和生物活性多样性，奠定了从天然产物中发现活性先导物进而创制新药的成功几率。海洋放线菌是一类重要的药源微生物，生活在大洋中的放线菌，因其生理生化和16S rRNA等分子生物学特征与陆生放线菌有明显差别，致使其次生代谢产物结构类型更加新颖、生物活性更加显著，因此，从海洋放线菌中寻找新型先导化合物进而研发抗炎及抗肿瘤新药具有巨大的潜力。
本发明所涉及的化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B为新化合物，是发明申请人从海洋活性放线菌Streptomyces griseus sp.KCB-132的次生代谢产物中分离纯化得到的新结构化合物。药理活性实验发现，2个新化合物对多种肿瘤细胞的生长显示抑制作用，其中 Actinaphthoran B对人结肠癌LS180肿瘤细胞具有显著的生长抑制作用，其半数抑制浓度IC50为1.9μM；同时，2个新化合物对多种病菌的生长具有抑制作用，尤其Actinaphthoran B对蜡样芽胞杆菌(Bacillus cereus)及黄瓜炭疽病菌(Colletotrichumlagenarium)显示良好的生长抑制作用，其MIC分别为2μg/mL及2μg/mL。因此，2个新化合物，尤其新Actinaphthoran B具有开发成新型抗菌及抗肿瘤药物的潜力。新化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B 的化学结构、制备方法及工艺、抗菌和抗肿瘤活性研究均为首次公开，因此具有突出的实质性特点。
发明内容
本发明提供新化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B的制备方法，以及在抗肿瘤及抗菌新药研发中的应用。
本发明所涉及的用于抗肿瘤及抗菌新药研发的2个新化合物为新骨架化合物，分别命名为Actinaphthoran A及Actinaphthoran B，其分子式分别为C20H18O4及C20H16O4，化学结构式分别如下：
Figure BDA0002261730780000021
本发明所涉及的新化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B的制备方法为：将海洋活性放线菌Streptomyces griseus sp.KCB-132划线接种于固体培养基上，于28℃培养3-4天，直至长出白色的孢子，然后将孢子接种到液体培养基，在28℃及150-220转/分钟条件下，摇床培养8-12天，收获发酵物。过滤发酵物获得发酵液和菌丝体，发酵液经大孔吸附树脂柱吸附、洗脱及浓缩，菌丝体经丙酮破碎提取，减压浓缩提取物；合并浓缩物，利用有机溶剂萃取，减压浓缩得总浸膏。总浸膏通过硅胶柱层析，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，二氯甲烷洗脱组分先进行ODS反相柱层析，再通过HPLC分离，甲醇-水梯度洗脱，即得到纯度达98％以上的Actinaphthoran B。硅胶柱的二氯甲烷-甲醇(98:2，V/V)洗脱部分，先进行ODS反相柱层析，再通过HPLC，甲醇-水梯度洗脱，即得到纯度达98％以上的Actinaphthoran A。
本制备工艺中所涉及的培养基，为半海水ISP2培养基、纯海水ISP2培养基的一种,优选为半海水ISP2培养基。
本制备工艺中所涉及的用作提取溶剂的有机醇，为甲醇、乙醇中的一种，优选为乙醇作为提取剂。
本制备工艺中所涉及的大孔吸附树脂柱，为弱极性或非极性的大孔吸附树脂，优选弱极性型号的大孔吸附树脂。
本制备工艺中所涉及的萃取剂，为石油醚、乙酸乙酯、正丁醇中的一种，优选为乙酸乙酯作为萃取剂。
本制备工艺中所涉及的重结晶溶剂，为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等溶剂中的一种或几种，优选甲醇作为重结晶溶剂。
本制备工艺中所涉及的用于分离新化合物Actinaphthoran A及ActinaphthoranB的HPLC 条件为Phenomenex Luna，C18，21.2mm×250mm，5μm。
本发明还提供了新化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B的抗肿瘤及抗菌实验方法、结果及新药研发中的应用前景。
本发明涉及的新化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B，其化学结构、制备方法及其抗菌或抗肿瘤活性研究，均为首次公开，不存在通过其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，且有望用于一种新型抗菌或抗肿瘤药物的开发。
附图说明
图1、新化合物Actinaphthoran A的核磁共振氢谱
图2、新化合物Actinaphthoran A的核磁共振碳谱
图3、新化合物Actinaphthoran A的DEPT-135图谱
图4、新化合物Actinaphthoran A的氢-氢相关图谱
图5、新化合物Actinaphthoran A的HSQC图谱
图6、新化合物Actinaphthoran A的HMBC图谱
图7、新化合物Actinaphthoran A的NOESY图谱
图8、新化合物Actinaphthoran A的高分辨质谱
图9、新化合物Actinaphthoran A的单晶X-射线衍射图
图10、新化合物Actinaphthoran A的紫外吸收图谱
图11、新化合物Actinaphthoran A的CD图谱
图12、新化合物Actinaphthoran B的核磁共振氢谱
图13、新化合物Actinaphthoran B的核磁共振碳谱
图14、新化合物Actinaphthoran B的DEPT-135图谱
图15、新化合物Actinaphthoran B的氢-氢相关图谱
图16、新化合物Actinaphthoran B的HSQC图谱
图17、新化合物Actinaphthoran B的HMBC图谱
图18、新化合物Actinaphthoran B的NOESY图谱
图19、新化合物Actinaphthoran B的高分辨质谱
图20、新化合物Actinaphthoran B的紫外吸收图谱
图21、新化合物Actinaphthoran B的CD图谱
具体实施方式
下面的实施例用以解释本发明，但是并非对本发明实质内容的限制。
实施例1、新化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B的制备
将海洋放线菌Streptomyces griseus sp.KCB-132划线接种于ISP2半海水固体培养基上， 28℃条件下培养3天后，取1cm2菌苔接种到ISP2半海水ISP2液体培养基中，于28℃及180 转/分钟条件下，摇床培养10天后收获发酵物。过滤发酵物获得发酵液和菌丝体，发酵液经 XAD-16大孔吸附树脂柱吸附、洗脱并减压浓缩，菌丝体经丙酮破碎、提取并减压浓缩，浓缩物合并后利用乙酸乙酯萃取，萃取液减压浓缩得总浸膏。总浸膏通过硅胶柱层析，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，二氯甲烷洗脱组分先进行ODS反相柱层析，再通过HPLC分离，甲醇-水梯度洗脱，即得到纯度达98％以上的Actinaphthoran B。硅胶柱的二氯甲烷-甲醇(98:2，V/V) 洗脱部分，先进行ODS反相柱层析，再通过HPLC，甲醇-水梯度洗脱，即得到纯度达98％以上的Actinaphthoran A。
实施例2、新化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B的结构确定
(1)仪器与材料
Jasco P-1020数字式旋光仪，Agilent TOF/6500高分辨率质谱仪，岛津UV-2401可见-紫外分光光度计，Bruker AVANCE IIITM 600核磁共振仪，SMART APEX II DUO单晶X-射线衍射仪，JASCO J-810型CD图谱仪。
(2)化学结构鉴定
Actinaphthoran A：无色晶体(甲醇)，易溶于二甲基亚砜、乙酸乙酯、丙酮、氯仿，[α]25 D +148.5(CH2Cl2,c 0.06)；UV(乙腈)λmax(logε)202(3.72),221(3.61),248(3.43),289(2.79),302 (2.67),332(2.53),345(2.57)nm，见图10；HR-ESIMS[M－H]－,m/z 321.1131(Δ＝0.3ppm)，见图8；1D和2D NMR数据下见表1及图1至图7；单晶X-射线衍射图见图9，CD图谱见图11。
Actinaphthoran B：无色晶体(甲醇)，易溶于二甲基亚砜、乙酸乙酯、丙酮、氯仿，[α]25 D +210.3(CH2Cl2,c 0.10)；UV(乙腈)λmax(logε)202(3.72),221(3.62),248(3.44),289(2.79),302 (2.67),332(2.53),345(2.58)nm，见图20；HR-ESIMS[M－H]－,m/z 321.1131(Δ＝0.3ppm)，见图19；1D和2D NMR数据下见表1及图12至图18；化合物的CD图谱见图21。
表1、Actinaphthorans A及B的NMR数据(1H NMR 600MHz，13C NMR 150MHz)
Figure DEST_PATH_IMAGE001
依据以上化合物的理化参数、波谱数据(图1至图21)、单晶X-射线衍射实验(图9)及CD实验(图11及图21)，确定新化合物Actinaphthoran A的绝对构型为12R，新化合物Actinaphthoran B的绝对构型同样为12R，其化学结构分别如下图所示。
Figure DEST_PATH_IMAGE002
实施例3、新化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B的抗肿瘤活性
将人胃腺癌AGS细胞、肝癌HepG2细胞、宫颈癌Hela细胞、胶质瘤U251细胞、肝癌Hep3B细胞、结肠癌HCT116细胞及LS180细胞置于96孔板，每孔加入100微升DMEM培养基，细胞浓度约为5000个细胞/孔，37℃，5％CO2温箱内培养过夜。化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B设置3个浓度，每浓度设3个平行孔，培养72小时后，每孔加入20 微升MTT溶液，37℃，5％CO2条件下继续培养4小时，弃去上清液，然后每孔加入150微升二甲基亚砜以溶解Fomazan晶体，轻度振荡5分钟后，酶标仪下检测570nm处的吸光度，以对照组为参考，用图解法计算出IC50值(小于100为无活性)，见下表2。
表2、化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B的抗肿瘤细胞活性研究结果
Figure DEST_PATH_IMAGE003
实施例4、新化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B的抗菌活性
以青霉素和制霉菌素为阳性对照，通过微孔板生物实验法，对化合物Actinaphthoran A及 Actinaphthoran B进行了抗革兰氏阳性菌(5株菌，分别为枯草芽孢杆菌CMCC63501、金黄色葡萄球菌CMCC 26003、肠道球菌ATCC 29212，以及从临床分离发现的蜡样芽胞杆菌、诺卡氏杆菌)、抗革兰氏阴性菌(3株菌，分别为宋内志贺氏菌ATCC 25931、大肠杆菌CMCC 44102、乙型副伤寒沙门菌CMCC 50094)及抗植物病原真菌(黄瓜炭疽病菌)活性筛选，发现2个新化合物对4种细菌及真菌的生长显示较好的抑制作用，在浓度为64μg/mL时，其 MIC值如下表3所示(-代表不显示活性)。
表3、化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B的抗菌活性研究结果
Figure DEST_PATH_IMAGE004

Claims (9)

1.新化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B的化学结构如下图所示：
Figure FDA0002261730770000011
2.权利要求1所述的2个新化合物的制备方法，其特征为：将海洋放线菌Streptomycesgriseus sp.KCB-132划线接种于固体培养基上，于28℃培养3-4天，直至长出白色的孢子，接种到液体培养基，于28℃及150-220转/分钟条件下，摇床培养8-12天收获发酵物；发酵液通过大孔吸附树脂柱层析吸附、洗脱、减压浓缩，菌丝体经丙酮破碎、提取、减压浓缩，浓缩物合并得总浸膏；总浸膏通过硅胶柱层析，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，二氯甲烷洗脱组分先进行ODS反相柱层析，再通过HPLC分离，甲醇-水梯度洗脱，即得到纯度达98％以上的Actinaphthoran B；硅胶柱的二氯甲烷-甲醇(98:2，V/V)洗脱部分，先进行ODS反相柱层析，再通过HPLC，甲醇-水梯度洗脱，即得到纯度达98％以上的Actinaphthoran A。
3.根据权利要求2所述的新化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B的制备方法，其特征为：工艺中所用涉及的培养基，为半海水ISP2培养基、纯海水ISP2培养基的一种,优选为半海水ISP2培养基。
4.根据权利要求2所述的新化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B的制备方法，其特征为：用作提取溶剂的有机醇，为甲醇、乙醇中的一种，优选为乙醇。
5.根据权利要求2所述的新化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B的制备方法，其特征为：制备工艺所涉及的大孔吸附树脂柱，为弱极性或非极性的大孔吸附树脂，优选弱极性大孔吸附树脂。
6.根据权利要求2所述的新化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B的制备方法，其特征为：工艺中所涉及的用作萃取的有机溶剂，为石油醚、乙酸乙酯、正丁醇中的一种，优选为乙酸乙酯。
7.根据权利要求2所述的新化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B的制备方法，其特征为：制备工艺中所涉及的重结晶溶剂，可用甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等溶剂中的一种或几种，优选甲醇。
8.根据权利要求2所述的用于分离新化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B的HPLC条件为：Phenomenex Luna,C18,21.2mm×250mm,5μm。
9.权利要求1所述的新化合物Actinaphthoran A及Actinaphthoran B在抗菌及抗肿瘤药物研发中的用途。
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