CN115043786A - 一种氟苯尼考中间体的氟化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟苯尼考中间体的氟化方法，涉及氟苯尼考中间体的氟化方法技术领域，该方法利用了全氟丁磺酰氟的氟化性能，使用全氟丁磺酰氟对氟苯尼考的环合物中间体进行氟化，氟化后的产物为全氟丁磺酸盐以及氟化物，氟化物用于制备氟苯尼考，全氟丁磺酸盐回收利用，资源得以充分利用，无危废产生，提高了经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及氟苯尼考生产技术领域，具体涉及一种氟苯尼考中间体的氟化方法。
背景技术
氟苯尼考又称氟甲砜霉素，为新一代的广谱抗菌药，其抗菌能力为甲砜霉素的10倍，同时在动物体内残留少，较甲砜霉素更安全，现被广泛使用。
公开号为CN101265220A的中国专利申请公开了一种氟苯尼考的合成方法，主要介绍了L-苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯合成氟苯尼考，使用的是Ishikawa试剂做为氟化剂进行反应。该工艺的氟化剂制备难度较大，氟化剂产生的副产物无法有效的利用。
中国专利CN103254103A公开了一种氟化剂在制备氟苯尼考工艺中的应用，主要介绍了使用N,N-二甲基(或二乙基)四氟乙烷为氟化剂，对氟苯尼考中间体进行氟化。该工艺的氟化剂相比较Ishikawa试剂分子量减少，但是副产物N,N-二甲基二氟乙酰胺无法利用。
中国专利CN111153867B公开了一种氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，主要介绍了氟苯尼考制备过程中，氟化后的产物与碳酰氟反应，重现制备氟化剂。该工艺使用的碳酰氟为高毒性，由于沸点较低，氟化剂的制备过程中碳酰氟为过量，工业工程中有很大的安全风险。
上述的几篇专利介绍了氟苯尼考生产过程中的氟化工艺，这几个工艺都存在着氟化反应温度高，氟化剂不稳定，难以制备和长时间保存，同时副产品大都做为危废处理，难以有效利用，增加了生产成本，也增加了对环境造成的压力。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种氟苯尼考中间体的氟化方法，以全氟丁磺酰氟为氟化剂，少量的氟化氢三乙胺为催化剂，通过更加温和的反应条件进行反应，流程简单，安全可靠，生产成本低，物料综合利用率高，具有很高的经济效益。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种氟苯尼考中间体的氟化方法，包括以下步骤：
A：向反应装置中加入适量的二氯甲烷作为溶剂，再加入一定量的全氟丁基磺酰氟，搅拌；
B：向反应装置内加入氟化氢三乙胺，并在20～40℃下进行保温；
C：继续将氟苯尼考中间体加入到反应装置中，升温至50～70℃，反应一段时间后将反应装置内物料降温至室温；
D：向反应装置中加入固体氢氧化钾，并加入水，搅拌一段时间后转入分液漏斗，静置，料液分层明显，将上、下层料液分别转入容器中；
E：将下层的氟化物和二氯甲烷的混合液进行常压蒸馏，通过对溶剂进行回收，最后得到固体的氟化物；
F：将上层的水相中加入适量的钙氧化物，对生成的氟化钙沉淀回收，剩余的料液进行常压蒸发结晶，得全氟丁基磺酸钾。
优选的，所述钙氧化物为氧化钙或氢氧化钙中的一种。
优选的，步骤A中的搅拌时间为0.5～1h，步骤D中的搅拌时间为1～3h。
优选的，步骤C中加入的氟苯尼考中间体与步骤A中加入的二氯甲烷的摩尔比为1:20～30。
优选的，步骤C中加入的氟苯尼考中间体与步骤A中加入的全氟丁基磺酰氟的摩尔比为1:1.15～1.25。
优选的，步骤C中加入的氟苯尼考中间体与步骤B中加入的氟化氢三乙胺的摩尔比为1:0.01～0.03。
优选的，步骤B中的保温时间为0.5～2h。
优选的，步骤C中的反应时间为2～4h。
优选的，步骤C中加入的氟苯尼考中间体与步骤D中加入的固体氢氧化钾的摩尔比为1:1.25～1.30。
优选的，步骤C中加入的氟苯尼考中间体与步骤D中加入水的摩尔比为1:100～125。
工艺路线如下：
工艺机理如下：
1)全氟丁基磺酰氟和氟苯尼考中间体环合物先反应结合,会产生氟化氢；
2)第一步生成的氟化氢再进攻两者结合物的中间体，生成氟化物和全氟丁基磺酸，加入的氟化氢三乙胺溶液增加了反应中氟化氢的浓度，有利于反应向正方向进行；
3)氟化氢三乙胺溶液与氧化钙反应，生成氟化钙沉淀，剩余的三乙胺蒸馏回收外卖。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1、全氟丁基磺酰氟作为氟化剂，常温下性能稳定，便于存储，氟化氢三乙胺溶液协同对氟化反应起到促进作用，氟化物的摩尔收率在95％以上，收率高。
2、氟化反应条件温和，整体反应温度控制在70℃以下，且均在常压下进行，安全系数高。
3、反应得到的氟化钙和三乙胺都可以外卖，反应得到的氟化物作为氟化反应后的中间体可以用来制备氟苯尼考，而最后结晶得到的全氟丁基磺酸钾可以用于合成表面活性剂以及制备阻燃剂。
4、反应副产物都得到充分的回收利用，不会产生危废，对环境友好。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明。
图1是本发明实施例1中氟化物的液相谱图；
图2是本发明实施例2中氟化物的液相谱图；
图3是本发明实施例3中氟化物的液相谱图；
图4是本发明实施例4中氟化物的液相谱图；
图5是本发明实施例5中氟化物的液相谱图；
图6是本发明实施例6中氟化物的液相谱图；
图7是本发明实施例7中氟化物的液相谱图；
图8是本发明实施例8中氟化物的液相谱图；
图9是本发明实施例9中氟化物的液相谱图；
图10是本发明实施例10中氟化物的液相谱图。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
向四口瓶中加入二氯甲烷120g，再加入液体全氟丁基磺酰氟23.28g，搅拌30min，直接加氟化氢三乙胺0.10g，25℃条件下保温1h。
将氟苯尼考中间体21.72g加入到四口瓶中，升温到55℃，反应3.5h，降温到室温，加入氢氧化钾固体4.68g，再加入水115.73g，搅拌2.5h，使用分液漏斗分层，下层为氟化物的二氯甲烷溶液，常压蒸馏回收二氯甲烷，得到氟化物固体，氟化物的摩尔收率为97.55％(纯度为98.59％)，上层水相加入氧化钙，将氟化钙沉淀，剩余的料液常压蒸发结晶回收出全氟丁基磺酸钾，全氟丁基磺酸钾摩尔收率为88.60％，其中氟化物的液相谱图如图1所示。
实施例2
向四口瓶中加入二氯甲烷120g，再加入液体全氟丁基磺酰氟19.63g，搅拌50min，加入氟化氢三乙胺0.09g，20℃保温1.2h。
将氟苯尼考中间体19.11g加入到四口瓶中，升温到62℃，反应2.5h，降温到室温，加入氢氧化钾固体4.12g，再加入水112.03g，搅拌1h，使用分液漏斗分层，下层为氟化物的二氯甲烷溶液，常压蒸馏回收二氯甲烷，得到氟化物固体，氟化物的摩尔收率为95.91％(纯度为98.15％)，上层水相加入氧化钙，将氟化钙沉淀，剩余的料液常压蒸发结晶回收出全氟丁基磺酸钾，全氟丁基磺酸钾摩尔收率为87.23％，其中氟化物的液相谱图如图2所示。
实施例3
向四口瓶中加入二氯甲烷120g，再加入液体全氟丁基磺酰氟18.40g，搅拌30min，加入氟化氢三乙胺0.24g，36℃保温1h。
将氟苯尼考中间体16.48g加入到四口瓶中，升温到70℃，反应2.6h，降温到室温，加入氢氧化钾固体3.53g，再加入水109.75g，搅拌1.5h，使用分液漏斗分层，下层为氟化物的二氯甲烷溶液，常压蒸馏回收二氯甲烷，得到氟化物固体，氟化物的摩尔收率为96.56％(纯度为98.60％)，上层水相加入氧化钙，将氟化钙沉淀，剩余的料液常压蒸发结晶回收出全氟丁基磺酸钾，全氟丁基磺酸钾摩尔收率为89.36％，其中氟化物的液相谱图如图3所示。
实施例4
向四口瓶中加入二氯甲烷120g，再加入液体全氟丁基磺酰氟26.04g，搅拌60min，加入氟化氢三乙胺0.23g，28℃保温2h。
将氟苯尼考中间体23.89g加入到四口瓶中，升温到52℃，反应3h，降温到室温，加入氢氧化钾固体5.15g，再加入水152.77g，搅拌2.8h，使用分液漏斗分层，下层为氟化物的二氯甲烷溶液，常压蒸馏回收二氯甲烷，得到氟化物固体，氟化物的摩尔收率为97.21％(纯度为98.31％)，上层水相加入氢氧化钙，将氟化钙沉淀，剩余的料液常压蒸发结晶回收出全氟丁基磺酸钾，全氟丁基磺酸钾摩尔收率为87.60％，其中氟化物的液相谱图如图4所示。
实施例5
向四口瓶中加入二氯甲烷120g，再加入液体全氟丁基磺酰氟21.53，搅拌30min，加入氟化氢三乙胺0.10g，35℃保温1.3h。
将氟苯尼考中间体20.78g加入到四口瓶中，升温到59℃，反应2.5h，降温到室温，加入氢氧化钾固体4.31g，再加入水117.34，搅拌1.6h，使用分液漏斗分层，下层为氟化物的二氯甲烷溶液，回收二氯甲烷，得到氟化物固体，氟化物的摩尔收率为97.51％(纯度为99.00％)，上层水相加入氢氧化钙，将氟化钙沉淀，剩余的料液常压蒸发结晶回收出全氟丁基磺酸钾，全氟丁基磺酸钾摩尔收率为89.23％，其中氟化物的液相谱图如图5所示。
实施例6
向四口瓶中加入二氯甲烷120g，再加入液体全氟丁基磺酰氟21.52g，搅拌30min，加入氟化氢三乙胺0.19g，31℃保温0.5h。
将氟苯尼考中间体19.91g加入到四口瓶中，升温到63℃，反应2.5h，降温到室温，加入氢氧化钾4.23g，再加入水132.61g，搅拌1h，使用分液漏斗分层，下层为氟化物的二氯甲烷溶液，回收二氯甲烷，得到氟化物固体，氟化物的摩尔收率为95.69％(纯度为98.67％)，上层水相加入氢氧化钙，将氟化钙沉淀，剩余的料液常压蒸发结晶回收出全氟丁基磺酸钾，全氟丁基磺酸钾摩尔收率为87.76％，其中氟化物的液相谱图如图6所示。
实施例7
向四口瓶中加入二氯甲烷120g，再加入液体全氟丁基磺酰氟23.09g，搅拌40min，加入氟化氢三乙胺0.31g，27℃保温1.2h。
将氟苯尼考中间体21.72g加入到四口瓶中，升温到65℃，反应2.5h，降温到室温，加入氢氧化钾固体4.58g，再加入水116.89g，搅拌2.4h，使用分液漏斗分层，下层为氟化物的二氯甲烷溶液，回收二氯甲烷，得到氟化物固体，氟化物的摩尔收率为96.77％(纯度为98.76％)，上层水相加入氢氧化钙，将氟化钙沉淀，剩余的料液常压蒸发结晶回收出全氟丁基磺酸钾，全氟丁基磺酸钾摩尔收率为87.16％，其中氟化物的液相谱图如图7所示。
实施例8
向四口瓶中加入二氯甲烷120g，再加入液体全氟丁基磺酰氟20.19g，搅拌30min，加入氟化氢三乙胺0.18g，40℃保温1h。
将氟苯尼考中间体18.38g加入到四口瓶中，升温到50℃，反应4h，降温到室温，加入氢氧化钾固体3.90g，再加入水119.47g，搅拌3h，使用分液漏斗分层，下层为氟化物的二氯甲烷溶液，回收二氯甲烷，得到氟化物固体，氟化物的摩尔收率为97.63％(纯度为99.77％)，上层水相加入氢氧化钙，将氟化钙沉淀，剩余的料液常压蒸发结晶回收出全氟丁基磺酸钾，全氟丁基磺酸钾摩尔收率为88.61％，其中氟化物的液相谱图如图8所示。
实施例9
向四口瓶中加入二氯甲烷120g，再加入液体全氟丁基磺酰氟20.99g，搅拌45min，加入氟化氢三乙胺0.28g，26℃保温1h。
将氟苯尼考中间体19.91g加入到四口瓶中，升温到57℃，反应2.0h，降温到室温，加入氢氧化钾固体4.13g，再加入水118.82g，搅拌2.2h，使用分液漏斗分层，下层为氟化物的二氯甲烷溶液，回收二氯甲烷，得到氟化物固体，氟化物的摩尔收率为96.87％(纯度为99.22％)，上层水相加入氢氧化钙，将氟化钙沉淀，剩余的料液常压蒸发结晶回收出全氟丁基磺酸钾，全氟丁基磺酸钾摩尔收率为89.64％，其中氟化物的液相谱图如图9所示。
实施例10
向四口瓶中加入二氯甲烷120g，再加入液体全氟丁基磺酰氟17.22g，搅拌30min，加入氟化氢三乙胺0.16g，29℃保温1h。
将氟苯尼考中间体16.48g加入到四口瓶中，升温到68℃，反应2.5h，降温到室温，加入氢氧化钾固体3.55g，再加入水95.70g，搅拌2.0h，使用分液漏斗分层，下层为氟化物的二氯甲烷溶液，回收二氯甲烷，得到氟化物固体，氟化物的摩尔收率为95.98％(纯度为98.11％)，上层水相加入氢氧化钙，将氟化钙沉淀，剩余的料液常压蒸发结晶回收出全氟丁基磺酸钾，全氟丁基磺酸钾摩尔收率为87.15％，其中氟化物的液相谱图如图10所示。
对实施例1-10中的数据进行汇总，得下表：(其中由于小试料液中三乙胺较少，没有单独回收三乙胺)
根据上表可以看出，本发明的一种氟苯尼考中间体的氟化方法，氟化物的收率在95％以上，氟化物的纯度在98％以上，副产物全氟丁基磺酸钾的收率也在87％以上，另外副产物氟化钙和全氟丁基磺酸钾都可以外卖，不需要处理危废，资源得以充分利用，大大提高了经济效益。另外本发明的反应条件相对温和，工业化难度低，具有很强的发展空间与竞争能力。
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种氟苯尼考中间体的氟化方法，其特征在于包括以下步骤：
A：向反应装置中加入适量的二氯甲烷作为溶剂，再加入一定量的全氟丁基磺酰氟，搅拌；
B：向反应装置内加入催化剂当量的氟化氢三乙胺，并在20～40℃下进行保温；
C：继续将氟苯尼考中间体加入到反应装置中，升温至50～70℃，反应一段时间后将反应装置内物料降温至室温；
D：向反应装置中加入固体氢氧化钾，并加入水，搅拌一段时间后转入分液漏斗，静置，料液分层明显，将上、下层料液分别转入容器中；
E：将下层的氟化物和二氯甲烷的混合液进行常压蒸馏，通过对溶剂进行回收，最后得到固体的氟化物；
F：将上层的水相中加入适量的钙氧化物，对生成的氟化钙沉淀回收，剩余的料液进行常压蒸发结晶，得全氟丁基磺酸钾。
2.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体的氟化方法，其特征在于：所述钙氧化物为氧化钙或氢氧化钙中的一种。
3.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体的氟化方法，其特征在于：步骤A中的搅拌时间为0.5～1h，步骤D中的搅拌时间为1～3h。
4.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体的氟化方法，其特征在于：步骤C中加入的氟苯尼考中间体与步骤A中加入的二氯甲烷的摩尔比为1:20～30。
5.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体的氟化方法，其特征在于：步骤C中加入的氟苯尼考中间体与步骤A中加入的全氟丁基磺酰氟的摩尔比为1:1.15～1.25。
6.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体的氟化方法，其特征在于：步骤C中加入的氟苯尼考中间体与步骤B中加入的氟化氢三乙胺的摩尔比为1:0.01～0.03。
7.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体的氟化方法，其特征在于：步骤B中的保温时间为0.5～2h。
8.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体的氟化方法，其特征在于：步骤C中的反应时间为2～4h。
9.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体的氟化方法，其特征在于：步骤C中加入的氟苯尼考中间体与步骤D中加入的固体氢氧化钾的摩尔比为1:1.25～1.30。
10.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体的氟化方法，其特征在于：步骤C中加入的氟苯尼考中间体与步骤D中加入水的摩尔比为1:100～125。
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