CN116375775B - 一种阿兹夫定中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成技术领域，更为具体的说是涉及一种阿兹夫定中间体的合成方法，在碱和有机溶剂存在下，采用一步法将化合物II与氟化试剂反应制备形成目标产物化合物Ⅰ。本发明中反应条件温和，所用试剂成本低，安全性高，且制备工艺简单，目标化合物收率高，纯度高，适合于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成技术领域，更为具体的说是涉及一种阿兹夫定中间体的合成方法。
背景技术
阿兹夫定(Azvudine)，又称阿滋福啶，由常俊标教授发明，河南真实生物科技有限公司、郑州大学、河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发。它是一种艾滋病毒逆转录酶(RT)抑制剂，属世界先进、国内首创的新一代治疗艾滋病药物。
2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖是合成阿兹夫定化合物的关键中间体，其化学结构式如下：
CN 101531695中公开了一种该化合物的制备方法：
该方法用咪唑磺酰基对化合物2位羟基进行活化后，再用HF或四丁基氟化铵作为氟代试剂进行亲核氟代，从而得到目标化合物。该方法的收率低，副产物多，且产物不易纯化，造成最终产品纯度过低，不适宜工业化生产。另外该反应中会用到HF，HF常压下为气体，有剧毒，而且具有强腐蚀性，同时四丁基氟化铵则价格昂贵，不仅生产成本高，而且参与氟代反应的收率低。
CN 101555267中公开了另一种该中间体化合物的制备方法：
在该方法中，通过氟代试剂DAST(二乙胺基三氟化硫)可以一步得到目标化合物。但是该氟代试剂为液态，极不稳定，遇水分解后放出大量剧毒的二氧化硫和HF气体，环境污染严重，在生产、储存、运输过程中如遇碰撞或高温，极易发生爆炸。同时该氟代试剂的腐蚀性强、对设备要求高，实现工业化生产的难度大，而且由于生产难度大，所以购买价格昂贵，生产成本高。
综上所述，对于本领域的技术人员而言，针对2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖的合成中2位羟基的氟代，提供一种低成本、高收率，并且安全环保的制备方法，就成为研究的热点和难点问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种阿兹夫定中间体2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖的合成方法，从而能够满足低成本、高收率、安全、环保的工业化生产需要。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种阿兹夫定中间体的合成方法，包括以下步骤：
先将化合物Ⅱ、碱和有机溶剂混合，再加入氟化试剂进行氟化反应得到化合物I；其合成路线如下：
进一步优选地，所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯。
进一步优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的一种。
进一步优选地，所述氟化试剂为甲烷磺酰氟、乙烷磺酰氟、苯磺酰氟或对甲苯磺酰氟中的一种。
进一步优选地，所述化合物Ⅱ和氟化试剂的摩尔比为1:0.5～1.5。
进一步优选地，所述碱和氟化试剂的摩尔比为1～2.5:1。
进一步优选地，所述反应温度为80～160℃，包括但不局限于80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃或160℃，在一个优选的技术方案中，反应温度为120℃。
进一步优选地，所述反应时间为6～16h，包括但不局限于6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h或16h，在一个优选的技术方案中，反应时间为9h。
本发明采用一步法将化合物II与氟化试剂反应制备形成目标产物化合物Ⅰ。本发明中反应条件温和，所用试剂成本低，安全性高，且制备工艺简单，目标化合物收率高，纯度高，适合于工业化大规模生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
除非有特殊说明，在本发明实施例中所用试剂均为普通市售产品。
实施例1
氮气保护下，向带有搅拌器、滴液漏斗、温度计以及收集用接收器的玻璃制反应容器中加入化合物II(25g，54mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(10.4g，68mmol)和100ml二氯甲烷，将混合物搅拌至完全溶解。将反应器加热至120℃，然后采用滴液漏斗滴加甲烷磺酰氟(4.8g，48.6mmol)，滴加完毕后在120℃下搅拌9h。在此期间内，将馏出的有机成分收集在浸于干冰乙醇浴的接收器中，然后通过蒸馏干燥得到22g化合物I，收率97.5％，纯度99.8％。
实施例2
氮气保护下，向带有搅拌器、滴液漏斗、温度计以及收集用接收器的玻璃制反应容器中加入化合物II(25g，54mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(10.3g，67.5mmol)和100ml四氢呋喃，将混合物搅拌至完全溶解。将反应器加热至80℃，然后采用滴液漏斗滴加乙烷磺酰氟(5.2g，27mmol)，滴完后在80℃下搅拌16h。在此期间内，将馏出的有机成分收集在浸于干冰乙醇浴的接收器中，然后通过蒸馏干燥得到11.7g化合物I，收率93.2％，纯度99.4％。
实施例3
氮气保护下，向带有搅拌器、滴液漏斗、温度计以及收集用接收器的玻璃制反应容器中加入化合物II(25g，54mmol)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(10g，81mmol)和100ml甲苯，将混合物搅拌至完全溶解。将反应器加热至160℃，然后采用滴液漏斗滴加苯磺酰氟(13g，81mmol)，滴完后在160℃下搅拌6h。在此期间内，将馏出的有机成分收集在浸于干冰乙醇浴的接收器中，然后通过蒸馏干燥得到22.6g化合物I，收率90.3％，纯度99.3％。
对比例1
氮气保护下，向带有搅拌器、滴液漏斗、温度计以及收集用接收器的玻璃制反应容器中加入化合物II(25g，54mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(10.4g，68mmol)和100ml二氯甲烷，将混合物搅拌至完全溶解。将反应器加热至120℃，然后采用滴液漏斗滴加甲烷磺酰氟(1.1g，11.2mmol)，滴完后在120℃下搅拌9h。在此期间内，将馏出的有机成分收集在浸于干冰乙醇浴的接收器中，然后通过蒸馏干燥得到3.6g化合物I，收率69.1％，纯度92.6％。
对比例2
氮气保护下，向带有搅拌器、滴液漏斗、温度计以及收集用接收器的玻璃制反应容器中加入化合物II(25g，54mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(5.9g，38.88mmol)和100ml二氯甲烷，将混合物搅拌至完全溶解。将反应器加热至120℃，然后采用滴液漏斗滴加甲烷磺酰氟(4.8g，48.6mmol)，滴完后在120℃下搅拌9h。在此期间内，将馏出的有机成分收集在浸于干冰乙醇浴的接收器中，然后通过蒸馏干燥得到16.3g化合物I，收率72.3％，纯度94.3％。
对比例3
氮气保护下，向带有搅拌器、滴液漏斗、温度计以及收集用接收器的玻璃制反应容器中加入化合物II(25g，54mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(10.4g，68mmol)和100ml二氯甲烷，将混合物搅拌至完全溶解。将反应器加热至60℃，然后采用滴液漏斗滴加甲烷磺酰氟(4.8g，48.6mmol)，滴完后在60℃下搅拌9h。在此期间内，将馏出的有机成分收集在浸于干冰乙醇浴的接收器中，然后通过蒸馏干燥得到14.6g化合物I，收率64.7％，纯度91.8％。
对比例4
氮气保护下，向带有搅拌器、滴液漏斗、温度计以及收集用接收器的玻璃制反应容器中加入化合物II(25g，54mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(10.4g，68mmol)和100ml二氯甲烷，将混合物搅拌至完全溶解。将反应器加热至120℃，然后采用滴液漏斗滴加甲烷磺酰氟(4.8g，48.6mmol)，滴完后在120℃下搅拌4h。在此期间内，将馏出的有机成分收集在浸于干冰乙醇浴的接收器中，然后通过蒸馏干燥得到13.9g化合物I，收率61.6％，纯度92.7％。
对比例5
氮气保护下，向带有搅拌器、滴液漏斗、温度计以及收集用接收器的玻璃制反应容器中加入化合物II(25g，54mmol)、碳酸钾(9.4g，68mmol)和100ml二氯甲烷，将混合物搅拌至完全溶解。将反应器加热至120℃，然后采用滴液漏斗滴加甲烷磺酰氟(4.8g，48.6mmol)，滴加完毕后在120℃下搅拌9h。在此期间内，将馏出的有机成分收集在浸于干冰乙醇浴的接收器中，然后通过蒸馏干燥得到15.4g化合物I，收率68.4％，纯度92.6％。
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种阿兹夫定中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
先将化合物Ⅱ、碱和有机溶剂混合，再加入氟化试剂进行氟化反应得到化合物I；其合成路线如下：
；
所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯；
所述氟化试剂为甲烷磺酰氟、乙烷磺酰氟、苯磺酰氟和对甲苯磺酰氟中的一种；
所述化合物Ⅱ和氟化试剂的摩尔比为1:0.5~1.5；
所述碱和氟化试剂的摩尔比为1~2.5:1；
所述反应温度为80~160℃；
所述反应时间为6~16h。
2.根据权利要求1所述的阿兹夫定中间体的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的一种。
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| CB02 | Change of applicant information | ||
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Country or region after: China Address after: 223809 No. 8, Zhongxing Road, Suqian ecological Chemical Technology Industrial Park, Suqian City, Jiangsu Province Applicant after: Jiangsu Alpha Group Furui Pharmaceutical (Suqian) Co.,Ltd. Address before: No. 8, Zhongxing Road, Suqian Ecological Chemical Technology Industrial Park, Suqian City, Jiangsu Province, 223800 Applicant before: Jiangsu Furui Kangtai Pharmaceutical Co.,Ltd. Country or region before: China |
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| GR01 | Patent grant | ||
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