CN115028607A - 一种具有杀螨活性的化合物、制作方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有杀螨活性的化合物、制作方法及应用，属于化学技术领域，旨在解决动物疥螨治疗效果欠佳的问题；本发明的化合物，具有良好的杀螨活性；且其合成效率高，溶解性强，合成工艺简便；制作方法简单，可以大规模生产；结构式为
Description
技术领域
本发明涉及化学技术领域，具体为一种具有杀螨活性的化合物、制作方法及应用。
背景技术
疥螨病是由疥螨科疥螨属的疥螨引起一种的体外寄生虫病，具有高度接触传染性。动物螨病的发生非常普遍且顽固，兔、猪、羊、牛、狗、牛等均会感染疥螨。疥螨病流行季节差异明显，在春冬季节发病率远远高于夏秋季节。轻微感染时通常无明显的症状，慢性或严重感染时整个感染期均伴有剧痒或瘙痒，使病畜终日啃咬、烦躁不安，影响采食和休息，并使消化吸收功能降低而日渐消瘦，形成糖麸样痂皮，当继发感染严重时最终可导致死亡。
目前，治疗螨虫病主要是依靠化学药物，如伊维菌素、多拉菌素、敌百虫、二嗪农、米尔贝肟、双甲脒等。其中伊维菌素是其中具有代表性的药物，但伊维菌素的使用存在一下几点问题：首先：伊维菌素并不能直接杀灭虫卵，而是使虫卵孵化成幼虫，因此在使用伊维菌素治疗疥螨时，必须要间隔多次用药，防止虫卵孵化造成疥螨再次复发。因此研究安全、环保的新型药物具有积极意义。其次，伊维菌素同其他化学药物一样，随着药物残留、人畜毒性、环境污染以及耐药性等缺点的暴露，使新型杀螨药物的研制迫在眉睫。
发明内容
针对上述存在的技术不足，本发明的目的是提供一种具有杀螨活性的化合物、制作方法及应用，本发明的化合物，具有良好的杀螨活性；且其合成效率高，溶解性强，合成工艺简便；制作方法简单，可以大规模生产。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种具有杀螨活性的化合物，其特征在于，结构式如式(Ⅰ)
一种具有杀螨活性的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将0.1g，1.1mmol反应物D-核糖加入5mL丙酮，滴入1d浓硫酸，按顺序加入反应瓶中，开启搅拌，在室温下反应6h；使用磷钼酸盐显色剂可使目标产物显色；反应完成后，加入饱和的碳酸氢钠溶液，直到溶液的pH值为7；加5-10mL水，加入氯化钠饱和，过滤，25mL乙酸乙酯萃取3次，合并收集有机相，将有机相加入无水硫酸钠干燥；过滤后，用柱层析法纯化得到化合物1；
S2、将0.1g，0.526mmol化合物1溶10ml水加入反应瓶中，0℃冰浴下加入0.024g,0.634mmol硼氢化钠开启搅拌；反应2h后，逐滴滴加乙酸溶液至PH值为6，在反应液中加入0.136g,0.634mmol高碘酸钠，去冰浴，室温反应1.5h；使用磷钼酸显色剂可使目标产物显色；反应结束后，加入氯化钠饱和，过滤，用25mL乙酸乙酯萃取物3次，合并收集有机相，将有机相加入无水硫酸钠干燥；过滤后，用柱层析法纯化得到化合物2；
S3、在氮气保护下，将0.1g,0.62mmol化合物2溶于提前与氢化钙干燥过的1mL二甲基甲酰胺溶液，添加到反应瓶中，接着将0.108g，0.69mmol溴化苯溶于1毫升DMF，再加入0.03g，0.75mmol氢化钠于0℃冰浴下开启搅拌；除冰浴，室温反应3h；反应后，用5.3mL的1：17甲醇水溶液淬灭反应，用2～20mL乙醚萃取3次；合并收集有机相，将有机相加入无水硫酸钠干燥；过滤后，用柱层析法纯化得到化合物3；
S4、将0.2g，0.50mmol化合物3加入反应瓶中，加入pH值为3的10：1的甲醇水溶液10ml，开启搅拌，在40℃下反应30h；反应结束后，用碳酸氢钠将pH调整到7，萃取，合并收集有机相，将有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后进行柱层析纯化得到化合物4；
S5、在500mL单口烧瓶中依次加入50mL干燥的二氯甲烷，0.13g，1.09mmol化合物4，0.264g，1.09mmol过氧化苯甲酰，0.067g，0.55mmol的4-二甲氨基吡啶和0.113g，0.55mmol的二环己基碳二亚胺，整个反应系统冷凝器设备在18h；反应结束后，加入碱水淬灭；将其转移到分液漏斗中，用稀冰盐酸洗涤1～2次，再用饱和碳酸氢钠洗涤3次后用饱和氯化钠洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥；干燥后即可进行柱层析纯化得到苄氧基-2-苯甲酸-3，4-四氢呋喃二酯。
一种具有杀螨活性的化合物的应用，其特征在于，所述化合物在杀动物疥螨中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明的化合物，具有良好的杀螨活性；且其合成效率高，溶解性强，合成工艺简便；制作方法简单，可以大规模生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例提供的一种具有杀螨活性的化合物的合成路线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种具有杀螨活性的化合物，为苯甲酸-2-苄氧基-3，4-四氢呋喃二酯，结构式如式(Ⅰ)
一种具有杀螨活性的化合物的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
S1、将0.1g，1.1mmol反应物D-核糖加入5mL丙酮，滴入1d浓硫酸，按顺序加入反应瓶中，开启搅拌，在室温下反应6h；使用磷钼酸盐显色剂可使目标产物显色；反应完成后，加入饱和的碳酸氢钠溶液，直到溶液的pH值为7；加5-10mL水，加入氯化钠饱和，过滤，25mL乙酸乙酯萃取3次，合并收集有机相，将有机相加入无水硫酸钠干燥；过滤后，用柱层析法纯化得到化合物1；产率89％；
S2、将0.1g，0.526mmol化合物1溶10ml水加入反应瓶中，0℃冰浴下加入0.024g,0.634mmol硼氢化钠开启搅拌；反应2h后，逐滴滴加乙酸溶液至PH值为6，在反应液中加入0.136g,0.634mmol高碘酸钠，去冰浴，室温反应1.5h；使用磷钼酸显色剂可使目标产物显色；反应结束后，加入氯化钠饱和，过滤，用25mL乙酸乙酯萃取物3次，合并收集有机相，将有机相加入无水硫酸钠干燥；过滤后，用柱层析法纯化得到化合物2；收率为93％；
S3、在氮气保护下，将0.1g,0.62mmol化合物2溶于提前与氢化钙干燥过的1mL二甲基甲酰胺溶液，添加到反应瓶中，接着将0.108g，0.69mmol溴化苯溶于1毫升DMF，再加入0.03g，0.75mmol氢化钠于0℃冰浴下开启搅拌；除冰浴，室温反应3h；反应后，用5.3mL的1：17甲醇水溶液淬灭反应，用2～20mL乙醚萃取3次；合并收集有机相，将有机相加入无水硫酸钠干燥；过滤后，用柱层析法纯化得到化合物3；产率81％；
S4、将0.2g，0.50mmol化合物3加入反应瓶中，加入pH值为3的10：1的甲醇水溶液10ml，开启搅拌，在40℃下反应30h；反应结束后，用碳酸氢钠将pH调整到7，萃取，合并收集有机相，将有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后进行柱层析纯化得到化合物4；产率31％；
S5、在500mL单口烧瓶中依次加入50mL干燥的二氯甲烷，0.13g，1.09mmol化合物4，0.264g，1.09mmol过氧化苯甲酰，0.067g，0.55mmol的4-二甲氨基吡啶和0.113g，0.55mmol的二环己基碳二亚胺，整个反应系统冷凝器设备在18h；反应结束后，加入碱水淬灭；将其转移到分液漏斗中，用稀冰盐酸洗涤1～2次，再用饱和碳酸氢钠洗涤3次后用饱和氯化钠洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥；干燥后即可进行柱层析纯化得到苄氧基-2-苯甲酸-3，4-四氢呋喃二酯。收率为65％。
操作如下：
将溴化苄溶于N，N-二甲基甲酰胺中，再加入氢化钠于冰浴(0℃)下与化合物四氢呋喃-3，4-缩丙酮-2-醇开启搅拌；再置于室温下反应，去掉冰浴，进行醇与醇的脱水成醚，得到2-苄氧基-四氢呋喃-3，4-缩丙酮，再在1M HCl条件下，以甲醇为溶剂，室温下水解脱保得2-苄氧基-3，4-四氢呋喃二醇；最后，加入过氧化苯甲酰，室温下，以吡啶为催化剂同时为溶剂进行酯化，得到苯甲酸-2-苄氧基-3，4-四氢呋喃二酯。
一种具有杀螨活性的化合物的应用，所述化合物在杀动物疥螨中的应用。
以下为苯甲酸-2-苄氧基-3，4-四氢呋喃二酯结构鉴定：
发明人采用核磁共振技术对所合成的苯甲酸-2-苄氧基-3，4-四氢呋喃二酯进行了结构鉴定。以下是苯甲酸-2-苄氧基-3，4-四氢呋喃二酯的具体鉴定结果：
1H NMR(400MHz，CDCl3)major:δ8.01(dd，J＝9.3，0.9Hz，2H)，7.91(dd，J＝8，0.8Hz，2H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.39(m，5H)，7.37-7.30(m，5H)，5.85(dd，J＝10.6Hz)，5.69(dd，J＝5.6Hz，0.8Hz)，5.41(s，1H)，4.83(d，J＝5.8Hz，1H)，4.63(d，J＝12Hz，1H)，4.52(dd，J＝10，6Hz)，4.19(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)；HRMS:m/z calcd forC25H22O6[M+H]+418.1416，found 418.0781。
发明人采用体外杀螨活性试验，对苯甲酸-2-苄氧基-3，4-四氢呋喃二酯进行了药理活性研究。在杀螨活性试验中，以药物的螨虫致死率为指标，分析了苯甲酸-2-苄氧基-3，4-四氢呋喃二酯的杀螨活性，证明本发明所涉及的苯甲酸-2-苄氧基-3，4-四氢呋喃二酯是一种可用于治疗动物螨病的有效药物。
采用体外杀螨活性试验，对上述化合物进行了药理活性研究。在体外杀螨活性试验中，采用药浸法测定各供试化合物在相同浓度下的杀螨活性，并与临床上常用的杀螨药物——伊维菌素和空白对照组液体石蜡进行比较，以苯甲酸-2-苄氧基-3，4-四氢呋喃二酯对应的螨虫死亡率表示其杀螨活性的高低，进一步测定了其半数致死浓度(LC 50)和半数致死时间(LT 50)。通过与阳性杀螨药物——伊维菌素进行比较，证明这些化合物具有良好的杀螨活性，其有作为制备动物杀螨药物的巨大潜力。
表1表示苯甲酸-2-苄氧基-3，4-四氢呋喃二酯对兔疥螨幼虫体外杀螨活性的测定结果。
表1表2表示苯甲酸-2-苄氧基-3，4-四氢呋喃二酯毒力方程及LC 50值(1h)。
表2
表3表示苯甲酸-2-苄氧基-3，4-四氢呋喃二酯不同浓度处理兔疥螨的LT50值。
表3
苯甲酸-2-苄氧基-3，4-四氢呋喃二酯的杀螨活性测定：
以对兔螨的杀螨活性为例，具体操作如下：
1.供试化合物的溶液配制
精确称取药品20mg，用1mL液体石蜡完全溶解，然后采用倍比稀释的方法依此得到20mg/mL、10mg/mL、5mg/mL、2.5mg/mL、1.25mg/mL、0.625mg/mL、0.3125mg/mL的药液。
将配制的不同浓度化合物用于对所有供试化合物杀螨活性的测定，并测定化合物不同浓度的杀螨活性并计算其浓度效应的毒力方程和半数致死浓度(LC50)。
按照与上相同的方法配制浓度为设定浓度的样品溶液，用于测定化合物对螨虫不同处理时间的杀螨活性并计算其时间效应的毒力方程和半数致死时间(LT 50)。
以伊维菌素为阳性对照组，以液体石蜡为空白对照组。
实验方法：
将感染疥螨病的家兔处死，取其四肢患部，先用剪刀剪掉大部分兔毛，而后将其置于酒精灯上烧去兔毛，用毛刷刷净表面的残渣，尽可能地将患部的痂皮除去并暴露出皮肤组织；之后再将分离到的痂皮患部表面残渣刷净，分别放入不同的培养皿(直径20cm)中并置于37℃恒温培养箱中0.5h～1h，待大部分疥螨从痂皮中爬出而散落在培养皿中，接着用挑虫针将培养皿表面的疥螨刷到备用的小培养皿中，在光学显微镜下进行鉴定，确认为幼螨后，然后，向上述培养板的每孔加入供试药液10μL。每个试验设3个重复，同时，设空白对照组(仅加液体石蜡)和阳性药物对照组(伊维菌素)。
将培养皿放入25℃、75％相对湿度的培养箱培养24小时。从加入药液开始计时，按一定时间间隔(前0.5h每5min观察一次，以后每15min观察一次至全部死亡)在镜下观察并记录螨虫的开始死亡时间和全部死亡时间。
实验结果列于上表，表1是苯甲酸-2-苄氧基-3，4-四氢呋喃二酯针对浓度效应的毒力方程及其相应的半数致死浓度(LC50)值。表2是苯甲酸-2-苄氧基-3，4-四氢呋喃二酯在不同试验浓度时半数致死时间(LT50)。
结果表明，在测试浓度下，苯甲酸-2-苄氧基-3，4-四氢呋喃二酯对兔疥螨都表现出了一定的杀灭活性。苯甲酸-2-苄氧基-3，4-四氢呋喃二酯的活性显著强于临床一线杀螨药物——伊维菌素。
由此可见，本发明涉及的苯甲酸-2-苄氧基-3，4-四氢呋喃二酯具有较强的杀螨活性，具有用于制备动物杀螨药物的潜在用途。
本发明的化合物，具有良好的杀螨活性；且其合成效率高，溶解性强，合成工艺简便；制作方法简单，可以大规模生产。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (3)
1.一种具有杀螨活性的化合物，其特征在于，结构式如式(Ⅰ)
2.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将0.1g，1.1mmol反应物D-核糖加入5mL丙酮，滴入1d浓硫酸，按顺序加入反应瓶中，开启搅拌，在室温下反应6h；使用磷钼酸盐显色剂可使目标产物显色；反应完成后，加入饱和的碳酸氢钠溶液，直到溶液的pH值为7；加5-10mL水，加入氯化钠饱和，过滤，25mL乙酸乙酯萃取3次，合并收集有机相，将有机相加入无水硫酸钠干燥；过滤后，用柱层析法纯化得到化合物1；
S2、将0.1g，0.526mmol化合物1溶10ml水加入反应瓶中，0℃冰浴下加入0.024g，0.634mmol硼氢化钠开启搅拌；反应2h后，逐滴滴加乙酸溶液至PH值为6，在反应液中加入0.136g,0.634mmol高碘酸钠，去冰浴，室温反应1.5h；使用磷钼酸显色剂可使目标产物显色；反应结束后，加入氯化钠饱和，过滤，用25mL乙酸乙酯萃取物3次，合并收集有机相，将有机相加入无水硫酸钠干燥；过滤后，用柱层析法纯化得到化合物2；
S3、在氮气保护下，将0.1g,0.62mmol化合物2溶于提前与氢化钙干燥过的1mL二甲基甲酰胺溶液，添加到反应瓶中，接着将0.108g，0.69mmol溴化苯溶于1毫升DMF，再加入0.03g，0.75mmol氢化钠于0℃冰浴下开启搅拌；除冰浴，室温反应3h；反应后，用5.3mL的1：17甲醇水溶液淬灭反应，用2～20mL乙醚萃取3次；合并收集有机相，将有机相加入无水硫酸钠干燥；过滤后，用柱层析法纯化得到化合物3；
S4、将0.2g，0.50mmol化合物3加入反应瓶中，加入pH值为3的10：1的甲醇水溶液10ml，开启搅拌，在40℃下反应30h；反应结束后，用碳酸氢钠将pH调整到7，萃取，合并收集有机相，将有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后进行柱层析纯化得到化合物4；
S5、在500mL单口烧瓶中依次加入50mL干燥的二氯甲烷，0.13g，1.09mmol化合物4，0.264g，1.09mmol过氧化苯甲酰，0.067g，0.55mmol的4-二甲氨基吡啶和0.113g，0.55mmol的二环己基碳二亚胺，整个反应系统冷凝器设备在18h；反应结束后，加入碱水淬灭；将其转移到分液漏斗中，用稀冰盐酸洗涤1～2次，再用饱和碳酸氢钠洗涤3次后用饱和氯化钠洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥；干燥后即可进行柱层析纯化得到苄氧基-2-苯甲酸-3，4-四氢呋喃二酯。
3.如权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于，所述化合物在杀动物疥螨中的应用。
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