CN1149976C - 一种高分子自粘基质及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明是一种高分子自粘基质及其应用，其特点是在交联剂存在下，聚合物单体基材、溶剂、去离子水、保湿剂、 添加剂和引发剂按一定比例混合后倒在背衬层载体上，在25-80℃聚合得到表面具有自粘性的基质。本发明具有贮库一粘贴层一控释层合一的结构，大大简化了目前的骨架控释结构工艺，基质具有无毒、无致敏、贮药量大、可以导电及自粘等优点，可用于制备透皮吸收剂、经皮离子导入剂型，是一种理想的药物基质。

Description

一种高分子自粘基质及其应用

本发明涉及药物制剂用的基质更具体地说，  是一种经皮给药制剂用的基质及其应用。

所谓经皮给药制剂是指药物以一定速率通过皮肤的真皮层，经毛细管吸收进入人体循环产生药效的一类制剂，包括软膏和硬膏两大类，狭义的主要是指可起到全身治疗作用的硬膏剂。  硬膏剂是将药物溶解或混合于粘性基质中，摊涂在背衬材料上供皮肤贴敷的外用剂型。

传统西药并没有经皮给药的习惯，直到1981年美国Aiza公司出品的东莨菪碱经皮给药制剂问市以来，经皮给药制剂及其基质发展很快，现有的基质品种按结构分主要有下列四种：1.膜--贮库型；2.骨架控释型；3.微贮库控释型；4.胶粘剂控释型(《经皮给药制制》，中国医药科技出版社，P10)。

中药使用硬膏剂治疗疾病已有上千年历史，现仍在广泛使用，主要为黑膏药、橡皮膏等(《药剂辅料大全》，四川科学出版社，P106)。由于黑膏药等传统剂型至今仍使用有毒的铅丹熬制，而且工艺控制困难、使用不方便；目前使用较多的是伤湿止痛膏一类的橡皮硬膏，由于药物只能置于橡胶基的粘合剂中，受粘合剂涂层厚度及保持粘度的限制，含药量小，而且易引起皮肤过敏，因此它的适用范围受到很大限制。

本发明的目的是克服已有基质的缺点，提供一种具有无毒、无致敏性、贮药量大、制备工艺简单、表面具有一定粘度的高分子自粘性基质。

本发明另一个目的是将高分子自粘性基质用于经皮离子导入剂。

本发明的主要技术方案：是将聚合物基材、溶剂，去离子水、保湿剂.添加剂以及引发剂通过简单的方法按一定比例混合后进行均相聚合且在聚合过程中采用交联剂达到半交联状态的高分子基质。

本发明的基质所用的原料包括：聚合物单体基材、溶剂、去离水、保湿剂、添加剂、交联剂、引发剂，其制备过程包括：

1.将聚合物基材溶于去离子水中，制得基材溶液；

2.在(1)步基材溶液中加入保湿剂、添加剂，溶剂充分搅匀；

3.将交联剂加入到(2)步的混合溶液中，搅匀后得到待聚液；

4.在(3)步待聚液中加入引发剂，经混匀后倒入在背衬层载体上摊平，在25-80℃下聚合0.5-30min即得到表面具有自粘性的基质，最后盖上防粘层，切割成型，基质厚度达50μm-3.0mm。

所述的(1)步用的聚合物单体基材为聚乙烯醇时，先加去离子水使其充分膨胀，然后在80-95℃下使其全部溶解；所述的丙烯酸钠和丙烯酰胺是聚合物单体，在引发剂存在下聚合成聚丙烯酸钠和聚丙烯酰胺，如使用丙烯酸钠盐，先可用去离子水制得的氢氧化钠溶液加入到丙烯酸里，控制中和度50-70％，制得丙烯酸钠。

所述的基质表面粘度是由交联剂的加入量来控制，本发明的基质表面粘度为0.3-4.5N/cm(按YY0148医用橡皮膏方法测得)。

所述的聚合物基材选自丙烯酸酰胺、丙烯酸钠、聚乙烯醇中的任一种、两种或三种混合物，组成聚合物固相骨架结构，其加入量为基质重量的4-40％。

所述的溶剂包括酯类、低分子醇类，其加入量为基质重量的4-40％，它可以贮存于骨架结构之中。

所述的保湿剂包括丙二醇、丙三醇，其加入量为基质重量的12-35％。

所述的去离子水为基质重量的12-40％。

所述的添加剂包括聚乙二醇、明胶、藻酸盐、羟丙基纤维素，其加入量为基质重量的0-15％，主要作用是增稠助悬。

所述的交联剂为双丙烯酰胺类，包括N-N亚甲基双丙烯酰胺，甲叉双丙烯胺；烯丙酯类包括苯二甲酸二烯丙酯、对苯二甲酸、二烯丙酯、乙二酸二烯丙酯、马来酸单烯丙酯；卤化环氧烷羟类包括环氧氯丙烷以及多环氧化合物包括乙二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、甘油二缩水甘油醚，其加入量为基材单体重量的0.02-0.5％。

所述的引发剂包括过氧化苯甲酸在内的过氧化物引发剂以及包括过硫酸盐-亚硫酸氢钠、过氧化氢-L抗坏血酸在内的氧还原引发剂，其加入量为基材单体重量的0.01-0.1％。

本发明的基质可制备经皮给药制剂包括用西药制得透皮吸收剂，用中药制得硬膏剂、用中药或西药制得药物电极，具体制备方法：将药物溶解或混合在基质原料中经聚合得到，或者将药物溶液或悬浮液均匀地涂抹在基质表面，盖上防粘层，静置48小时制得。

当将药物溶解或混合基质中时，按常用的方法将药物用溶剂溶解成药物溶液和透皮助渗剂、表面活性剂一起在制备基质过程中的聚合步骤之前与基质的原料混合，最后经聚合即得到所需的产品。所述的透皮助渗剂是药物常用的物质，包括油酸、油醇，氮酮、氯化钾(或氯化钠)、桉叶素、薄荷脑，其加入量通常是药物用量0.5-20％，所述的药物包括水剂、酊剂、浸膏、酯类制剂和中药萃取物在内的西药和中药，所述的表面活性剂是药剂中常用的离子型、非离子型、中性的表面活性剂，其加入量是药物用量的0-20％，表面活性剂根据药物的要求选用或不用。

本发明的基质导电性能接近人体皮肤，因而可制成具有导电特性的接近人体皮肤的药物电极，即将药物和氯化钠或氯化钾混入基质中，具体方法：是在制备基质过程中加入药物和氯化钾或氯化钠并与基质原料一起在导电背衬上聚合，聚合后盖上防粘层、切割成型即可。所述的药物应是可以用常规方法进行离子导入的药物，包括中药或西药。所述的氯化钾或氯化钠的量是基质中的去离子水的1-5％。所述的导电背衬包括常用的铝-塑料、导电塑料-无纺布等导电-绝缘复合材料。

本发明的优点和效果：本发明由于在待聚液中加入适量的交联剂，使固相聚合物形成半交联状态，使液相溶剂包在固相成份中，然后经过均相本体聚合，形成可保持固定形状且表面具有一定粘度的高分子聚合物凝胶型药物基质；本发明具有贮库-粘贴层-控释层合一的结构，大大简化目前骨架控释结构工艺，而且基质具有无毒、无致敏性、贮药量大等优点；本发明基质适用范围很广包括用于经皮吸收的各种液态或半液态的西药制剂，还可用于中药，以替代铅膏剂及橡皮硬膏等剂型，而且水剂、酊剂、浸膏、酯类制剂以及中药萃取物均能够使用；此外，本发明的基质本身就是离子导入型电极，其电阻抗2HZ时，≤15KΩ；100HZ时≤5KΩ；500KHZ时≤1KΩ，可制成药物电极，因此本发明的基质是一种理想的药物基质。

下面通过具体实例进一步阐述本发明的特点。

实例1

本实例是制备基质。先将30g丙烯酰胺溶于15ml去离子水得到基材溶液；在10ml去离子水中放入8g明胶，泡软后与21ml丙三醇混合，在70±5℃下溶解；将基材溶液和明胶-丙三醇溶液混匀，再加入0.1gN-N亚甲基双丙烯酰胺，充分搅匀得到待聚液；在待聚液中加入0.2g过硫酸铵和0.04g亚硫酸氢钠后倒在无纺布与塑料流涎膜复合衬材上摊平，在40℃下聚合5min，制得基质90g盖上防粘层、切割成型。

实例2

本实例是制备基质

取11.5g氢氧化钠溶于35ml去离子水中，然后在冰溶中缓缓地将氢氧化钠溶液倒入丙烯酸中，控制中和度为65％；将30g丙烯酰胺溶于18ml去离子水中；将上述两种溶液混合后再加入45ml丙三醇、乙二醇16ml、0.22ml对苯二甲酸二烯丙酯，充分混合后加入0.5g过硫酸铵和0.1g亚硫酸氢钠，倒入复合衬材上摊平，在75±5℃下聚合5min，制得170g基质，盖上防粘层、切割成型即可。

实例3

本实例是用中药制得硬膏剂。

本实例除了在实例1加入引发剂聚合前加入由15ml红花油(中药)、2ml吐温-80和10ml去离子水组成的混合溶液外，其它过程和条件均同实例1。

实例4

本实例是用西药制取透皮吸附剂。除了在实例2加入引发剂聚合前加入氟脲嘧啶溶液(1g氟脲嘧啶加入12ml去离子水配制而成)和2.6ml氮酮外，其它步骤和条件同实例2。

实例5

本实例是在基质中混入药物和氯化钾制备药物电极。

将30g丙烯酰胺溶于25ml去离子水中，加入1.25g氯化钾、0.5gN_N甲叉双丙烯酰胺和21ml丙三醇，混匀后加入15ml大黄提取液，搅拌均匀制成混合液，然后在混合液中加入0.2g过硫酸铵和0.04g亚硫酸氢钠，倒在由铝箔和无纺布复合成的导电背衬上摊平，在40℃下聚合2min，最后在药膜面覆防粘层、切割成型即可。所述的大黄提取液，是将10g大黄碾成粗粉末，用乙醇回流三次，共1.5小时，将三次提取液合并后回收乙醇至提取液比重为1∶12为止。

实例6

本实例是用本发明的基质对家免正常皮肤斑贴试验。

实验是按中华人民共和国卫生部药政局《新药(西药)临床及临床前研究指导原则》的要求进行的。实验的基质是实例5的原料(不包括药物)和用量，制备过程和条件也同实例5。 皮肤过敏实验结果见下表：

分组            动物数(只)       过敏反应                           反应强度

                                 平均值^*      致敏率，^**％

基质组          4                0             0                    弱致敏反应

阳性对照组      4                6.25          100                  极度致敏反应

空白对照组      4                0             0                    弱致敏反应

*反应平均值＝(红斑形成总积分+水肿形成总分/合计动物数)；

**致敏率＝皮肤出现红斑或水肿(不论轻重/受试动物数)。

刺激实验结果如下：

刺激评价分值＜0.5；刺激强度评价：无刺激性。

Claims (5)

1.一种高分子自粘基质，其特征在于所用的原料及其以基质重量为基准的百分含量：

聚合物单体基材4-40％，所述的基材选自丙烯酸酰胺、丙烯酸钠、聚乙烯醇中的任一种、两种或三种混合物，

溶剂4-40％，所述的溶剂包括酯类或乙二醇、乙醇，

去离子水12-40％，

添加剂0-15％，所述的添加剂包括聚乙二醇、明胶、藻酸盐、羟丙基纤维素中的任一种，

保湿剂12-35％，所述的保湿剂为丙二醇或丙三醇，

交联剂0.02-0.5％，所述的交联剂包括双丙烯酰胺类、烯丙酯类、卤化环氧烷烃类和多环氧化合物中的任一种，其中所述的双丙烯酰胺类包括N-N亚甲基双丙烯酰胺、甲叉双丙烯酰胺，所述的烯丙酯类包括苯二甲酸二烯丙酯、对苯二甲酸二烯丙酯、乙二酸二烯丙酯、马来酸单烯丙酯，所述的卤化环氧烷烃类包括环氧氯丙烷，所述的多环氧化合物包括乙二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、甘油二缩水甘油醚，

引发剂0.01-0.1％，所述的引发剂包括过氧化苯甲酰、过硫酸盐-亚硫酸氢钠、过氧化氢-L抗坏血酸在内的过氧物引发剂或氧化还原引发剂，

通过下述方法制得：

(1)将聚合物单体基材溶于去离子水中，制得基材溶液；

(2)在(1)步基材溶液中加入保湿剂、溶剂、添加剂，充分搅匀，得到混合液；

(3)将交联剂加入到(2)步的混合液中，搅匀，得到待聚液；

(4)在(3)步的待聚液中加入引发剂，经混匀后倒在背衬层载体上摊平，在25-80℃下聚合0.5-30min，盖上防粘层、切割成型即可，基质厚度为50μm-3.0mm。

2.按照权利要求1所述的高分子自粘基质，其特征在于所述的聚合物基材为聚乙烯醇时，加入去离子水膨胀后，在80-95℃使其全部溶解；当使用丙烯酸单体时，先用去离子水制得氢氧化钠溶液，再将其加入到丙烯酸中，并控制中和度50-90％，制得丙烯酸钠。

3.按照权利要求1所述的高分子自粘基质的应用，其特征在于基质用于制备包括透皮吸收剂、经皮离子导入剂在内的经皮给药剂型，系将药物溶解或混合在基质中经聚合得到，或者将药物溶液或药物悬浮液均匀地涂抹在基质表面，盖上防粘层，静置两天制得。

4.按照权利要求3所述的高分子自粘基质的应用，其特征在于将药物混合在基质中时，可将药物和透皮助渗剂、  表面活性剂在制备基质过程中与基质的组分一起混合，经聚合后即得到所需的产品，所述的透皮助渗剂包括油酸、油醇、氮酮、氯化钠、氯化钠、桉叶素、薄荷脑，其加入量是药物用量的0.5-20％，所述的表面活性剂包括离子型、非离子型、中性的，其加入量是药物用量的0-20％，所述的药物包括水剂、酊剂、浸膏酯类制剂和中药萃取物在内的西药和中药。

5.按照权利要求1所述的高分子自粘基质的应用，其特征在于可用于制成导电特性的接近人体皮肤的药物电极，具体方法：在制备基质过程中加入药物和氧化钾或氯化钠并与基质原料一起在导电背衬上聚合，聚合后盖上防粘层，切割成型即可，所述的氯化钾或氯化钠的量是基质中去离子水的量的1-5％，所述的导电背衬载体包括铝-塑料、导电塑料-无纺布在内的导电-绝缘复合材料。