CN114981656A - 血液凝固测定装置、血液凝固时间的测定方法、血液凝固反应的完成判定方法以及血液自动离心分离装置 - Google Patents

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Abstract

本发明发现：利用近红外光光源(4)对放入了血液检测物的采血管(1)照射1050纳米到1350纳米的特定波长的近红外光，通过测定由红外线用摄像机(6)检测到的通过血液检测物内部的光强度的时间变化，能观测血液凝固反应的过程。由此，除了能测定血液凝固时间以外，还能根据光强度的增加或减少倾向来判定血液凝固反应的完成或未完成，能将离心分离处理的前处理工序自动化。

Description

血液凝固测定装置、血液凝固时间的测定方法、血液凝固反应 的完成判定方法以及血液自动离心分离装置
技术领域
本发明涉及临床检查中的血液凝固测定装置、血液凝固时间的测定方法、血液凝固反应的完成判定方法以及血液自动离心分离装置。特别涉及探测采血管内、测量管内的血液凝固反应的技术，此外，涉及针对提取到采血管等中的血液检测物的离心分离处理的自动化处理技术。
背景技术
在医院等的临床检查领域中，血液凝固检查是独立的重要的检查项目，到目前为止，市售有机械式装置、光学式装置等各种各样的血液凝固检查装置。例如有装置名称CG02N(株式会社A&T公司制)等。
此外，在检查室中，提取到采血管中的血液检测物对应于分析目的被分离成血球、血凝块(本发明中不区分血凝块和血块，以下总称为血凝块)、血清、血浆等成分。在该目的下，除了提供对检测物自动进行离心分离处理的装置(例如，株式会社A&T公司制、装置名称iCM)以外，还提供将给定量的全血、血清在二次容器进行分注、稀释并自动运送到分析装置的系统(例如，株式会社A&T公司制、检测物检查自动化系统)等。
在此，按照医院的检查室中的血液检测物的离心分离处理来进行说明。在采血管内预先加入二氧化硅微粒子、凝血酶等血液凝固促进剂、与血凝块的分离剂。为了将提取到的血液检测物与血液凝固促进剂均匀地进行混合，由临床检查技师平缓地进行5次以上的颠倒混和，以使得不会起泡。在经过给定时间后，在目视判定凝固反应完成后，投入到离心分离机，分离成血清和血球成分。
但凭借该目视判定，无法保证凝固反应完成，在最初的颠倒混和不完全时，或者在血液凝固反应完成前进行了离心分离时，并且在内部具有血液凝固阻碍因子的血液等中，有时会在离心分离后的血清中残存纤维蛋白原。已知在该情况下，由于凝血酶的作用，纤维蛋白原成为难溶性的纤维蛋白单体，进而变性成稳定的纤维蛋白聚合物，成为丝状的不溶物、凝胶状物(以下将其称作“纤维蛋白块”)。
之后在将血清分注到子检测物的前处理操作时，所述纤维蛋白块会将分注喷嘴堵塞，从而引起不能提取规定量的血清等不良状况，结果会成为给出异常的检查值的原因。因而，为此，谋求在确认了凝固反应的完成后进行离心分离处理，以使得在血清中不会残存纤维蛋白原、纤维蛋白。
另一方面，关于血液凝固测定装置，提出通过光学的方法来测定血液凝固反应的方法。例如，公开了如下方法：对光源使用卤素灯，通过光学滤波器从波长340纳米～800纳米之中将多个光照射到作为血液成分的血浆，测定透过光量的衰减时间，由此来测定凝固时间(例如，参考下述专利文献1)。
此外，公开了如下方法：将进入采血管的全血(本说明书中所谓的“全血”，指的是不在采集到的血液检测物中有意添加并非源自采血管的物质，不实施离心分离等物理的处理，因此，在血液检测物中含有源自采血时所使用的采血管的抗凝剂、血液凝固促进剂、活化剂、分离剂等物质的情况也作为包含在“全血”的范围内来处置)作为对象，以光学地探测个别的采血管内的血液凝固为目的，对采血管照射波段500纳米～1100纳米的光源，基于波长750～1050纳米的特定的波段的透过光，根据将吸光度用波长进行二次微分而得的信息来探测凝固反应(例如，参考下述专利文献2)。进而，公开了如下示例：以血浆中的纤维蛋白检测为目的，为了通过对应于每个测定样品的散射光的强度而选择合适的检测角度，从而兼顾血液凝固分析中的动态范围确保和高灵敏度化，而配置多个检测器、光源(参考专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：JP特开2014-173904号公报
专利文献2：JP特开2016-061585号公报
专利文献3：JP特开2015-111123号公报
发明内容
发明要解决的课题
在现有的血液凝固检查中，主要将不含血球成分的血浆作为测定对象，利用660纳米的可见光、800纳米程度的红外光、1000纳米以下的近红外光。在这些波长区域中，采血管表面处的反射、血球成分所引起的吸收或血球等的凝集所引起的吸收、散射较强地发挥作用，特别在如采血管那样管径大且光路长度长时，为了将全血作为测定对象，存在到达受光元件的光强度变得极小而难以进行检测这样的问题。出于这些理由，为了检测血液凝固反应，进行了如下尝试：主要以血浆为测定对象在多个波长下同时进行测定，或者利用连续波长的光源，从而利用波长所引起的微小的透过光强度变化。
在以血清的分离为目的的全血(在该情况下，一般将血液检测物提取到加入了血液凝固促进剂的采血管中)的离心分离处理时，谋求处于血液凝固反应完成的状态。这是因为，若在血液凝固反应未完的状态下进行离心分离处理，就会在所得到的血清中残存纤维蛋白原、纤维蛋白，事后会产生纤维蛋白块，从而给分析业务带来障碍。过去，血液凝固反应的完成一般通过临床检查技师的目视确认来判定，但出于判定的准确性、再现性、花费的工夫等观点，期望机械化、自动化。但过去并不存在能在进入了采血管的全血的状态下判定血液凝固反应的完成的有效技术。
此外，关于专利文献1的技术，在主要利用可见光区域的光的现有技术中，测定对象设为将血球成分分离后的血浆，并非将全血设为对象。进而，利用了如下这一情况：若血液成分的凝固反应推进，则纤维蛋白的凝集所引起的散射就会增加，从而测定样品的浊度会上升，而且，由于特别是光的散射特性会受到波长的影响，因此谋求以2个波长进行测定、比较，来求取真正的凝固时间。因此，存在测定方法、测定装置变得累赘的问题。此外，在专利文献2的技术中，也是利用了在大范围的波长区域中由于血液成分的凝固而在透过光量的特性中产生差异这一情况。在该方法中，由于需要光源能出射连续波长，并且受光部需要分光器，此外需要用于对吸光度进行二次微分的运算电路，因此存在测量装置结构变得累赘的问题。进一步地，需要扫描大范围的波段并进行光照射和测量，存在每1个测定样品的测定时间也会变长的缺点。进而，专利文献3记载的方法的目的在于，以最佳的状况来测定血浆中的纤维蛋白散射光，因此，原本就不是将全血作为测定对象的技术。如上述那样，在以全血为测定对象的血液凝固分析中，并不存在测定透过光或散射光的有用的光学技术。
本发明为了解决上述课题，目的在于，能以全血为测定对象，在采血管的状态下容易地对血液凝固反应过程进行探测。此外，目的在于，将临床检查技师通过目视进行的血液凝固反应的完成判定自动化，使临床检查高效化。
用于解决课题的手段
为了解决上述的课题，本发明的主要的手段在于，使用波段1050纳米～1350纳米的近红外光。该波段的近红外光过去以来也被称作“第2生物体的窗口”，由于已知对生物体组织的透过特性良好，因此，能期待透过性对于全血也良好。
技术方案1记载的血液凝固测定装置的特征在于，具备：测量管，保持将全血和血液凝固促进剂混合而成的样品；恒温装置，能以固定温度保持所述测量管；测定用光源，能对所述测量管照射属于1050纳米到1350纳米的特定波段的近红外光；受光电路部，持续地测定通过所述测量管内的检测物内部的所述特定波段的光量；和运算处理装置，以混合了所述血液凝固促进剂时为起点，测定直至所述光量从开始增加变化为减少时为止的时间。由此，能通过简便的装置正确地测定血液凝固时间。另外，在本发明中，所谓“通过检测物内部的光”，是指入射的光穿过检测物内部后向外部出射的光，定义为不考虑出射后的方向的光。此外，出射后的方向不仅可以是一个方向的光，也可以是不同方向的光相混合。进而，在本发明中，“透过光”定义为除了包含沿着测定用光源的光轴在检测物内部直线前进并向前方出射的“正透过光”以外，还包含虽然受到检测物中的物质的影响而光的方向发生了变化但其变化量微小且输入到与正透过光相同的受光电路部的光(扩散透过光)。
技术方案2记载的血液凝固测定装置的特征在于，作为特别优选的波段，所述特定波段的波长存在于1250纳米到1300纳米的范围内。
技术方案3记载的血液凝固测定装置的特征在于，所述测定用光源是峰值波长处于1050纳米到1350纳米的单波长的LED光源。LED光源不仅能将装置小型化，还由于半值宽度短因而不发出多余的光，因此具有散射光、杂散光等噪声少的优点。
技术方案4记载的血液凝固反应的完成判定方法的特征在于，包含：从测定用光源对将提取到容器内的全血和血液凝固促进剂混合而成的检测物照射近红外光的工序；测定通过所述检测物内部的光强度的工序；和判定工序，基于任意的测定时的光量增加或减少的信息来判定血液凝固反应的完成或未完成，所述光强度是属于波长1050纳米到1350纳米的特定波段的光量。由此，通过测定采血后的任意时的检测物的光量的增减信息，能判定血液凝固反应的完成/未完成。
技术方案5记载的血液凝固反应的完成判定方法的特征在于，所述特定波段的波长存在于1250纳米到1300纳米的范围内。
技术方案6记载的血液凝固反应的完成判定方法的特征在于，所述测定用光源是峰值波长处于1050纳米到1350纳米的单波长的LED光源。
技术方案7记载的血液凝固反应的完成判定方法的特征在于，在所述判定工序中，在所述光增加时，判定为凝固反应进展中，在所述光量减少时，判定为凝固反应完成。
技术方案8记载的血液凝固反应的完成判定方法的特征在于，关于所述判定工序，是同时测定透过光以及散射光强度的工序。
技术方案9记载的血液凝固反应的完成判定方法的特征在于，包含：从测定用光源对将提取到圆筒形的容器内的全血和血液凝固促进剂混合而成的检测物照射近红外光的工序；和测定透过所述检测物内部的透过光强度的工序，所述透过光强度是属于波长1050纳米到1350纳米的特定波段的透过光量，对于所述透过光量使用具有h×w的像素区域的区域传感器来测定每个像素的透过光量，根据给定的相关系数r的值来判定血液凝固反应是完成还是未完成。由此，能以新的观点判定血液凝固反应的完成。这是利用了透过光量的特性与光路长度成正比这一点，将作为受光元件的区域传感器的特定的像素中的透过光强度与容器内的光路长度的相关系数作为判定的依据。能将产生从比例关系偏离的状况的时间点作为血液凝固反应的完成。
技术方案10记载的血液凝固反应的完成判定方法的特征在于，在所述相关系数为0.8以下的情况下，判定为血液凝固反应完成。如此地，通过作为相关系数将0.8设为基准，能提高血液凝固反应的完成判定的精度。
技术方案11记载的血液自动离心分离装置的特征在于，具有：临床检查用的离心分离机构；测定用光源，能对采血管照射属于1050纳米到1350纳米的特定波段的近红外光；光强度测定机构，测定通过所述采血管内的检测物内部的所述特定波段的光量；凝固反应判定机构，在所述光量示出增加倾向时，判定为凝固反应进展中，在所述光量示出减少倾向时，判定为凝固反应完成；和运送机构，将判定为凝固反应完成的采血管运送到所述离心分离机构。由此，能仅将凝固反应完成的采血管投入到离心分离处理。
技术方案12记载的血液自动离心分离装置的特征在于，作为特别优选的波段，特定波段的波长存在于1250纳米到1300纳米的范围内。
技术方案13记载的血液自动离心分离装置的特征在于，进一步优选地，所述测定用光源是峰值波长处于1050纳米到1350纳米的单波长的LED光源。
技术方案14记载的血液自动离心分离装置的特征在于，具有：检测物缓冲机构，暂时保管所述采血管；和移动机构，将所述凝固反应判定机构判定为凝固反应进展中的所述采血管移送到所述检测物缓冲机构，在待机给定时间后，再次返回光强度测定机构来测定光强度。由此，通过使判定为凝固反应进展中的所述采血管在检测物缓冲机构中待机给定时间，能正确地测定通过判定为凝固反应进展中的所述采血管内的检测物内部的光强度。
技术方案15记载的血液自动离心分离装置具备：临床检查用的离心分离机构；对采血管照射峰值波长1050纳米到1350纳米的近红外光的机构；用具有h×w的像素区域的区域传感器测定照射到所述采血管的所述近红外光的透过光强度的时间变化的机构；和凝固反应的判定机构，根据所述透过光强度的每单位时间的变化量来判定血液凝固反应是否完成。所述凝固反应的判定机构根据给定的相关系数r的值来判定血液凝固反应的完成或未完成，具有运送机构，该运送机构将判定为血液凝固反应完成的采血管运送到所述离心分离机构。由此，能以新的观点判定血液凝固反应的完成。这是利用了透过光量的特性与光路长度成正比这一点，将作为受光元件的区域传感器的特定的像素中的透过光强度与容器内的光路长度的相关系数设为判定的依据。能将产生从比例关系偏离的状况的时间点设为血液凝固反应的完成。
技术方案16记载的血液自动离心分离装置的特征在于，在所述相关系数为0.8以下的情况下，判定为血液凝固反应。如此地，通过作为相关系数将0.8设为基准，能提高血液凝固反应的完成判定的精度。
发明效果
根据本发明，能以进入采血管、测量管的状态的全血为对象来对血液凝固反应过程进行探测。因此，血液凝固反应的探测比过去更容易且简便。此外，通过将临床检查技师以目视进行的血液凝固反应的完成判定自动化，能将离心分离装置的前处理作业自动化，能使临床检查高效化。
附图说明
图1是表示实施方式1所涉及的血液凝固测定装置的结构例的图。
图2是表示实施方式1中所用的采血管面和红外线用摄像机的摄像区域的图。
图3是表示实施方式1所涉及的透过光强度和近红外光的波长特性的图表。
图4是表示在实施方式1所涉及的血液凝固测定装置中随时间测定的多个受试者的透过光强度曲线的图表。
图5是表示实施方式2所涉及的针对一个检测物的长时间的透过光强度的测定时的透过光强度曲线的图表。
图6是表示实施方式2所涉及的血液凝固反应的经过过程中的摄像区域的各测定像素的透过光强度与采血管内的光路长度的相关关系的时间变化的图表。
图7是适合实施方式3所涉及的血液凝固测定装置的测量管的概略图。
图8是表示实施方式3所涉及的血液凝固测定装置的概略图。
图9是表示实施方式4所涉及的血液凝固测定装置的结构例的图。
图10是表示实施方式4所涉及的透过光和散射光的同时测定结果的图表。
图11是表示实施方式5所涉及的血液自动离心分离装置的结构例的图。
图12是表示实施方式5所涉及的血液自动离心分离装置的处理例的流程图。
图13是表示实施方式6所涉及的透过光(实线)和散射光(虚线)的经过长时间的同时测定结果的图表。
具体实施方式
以下详述本发明的实施方式，但本发明并不限定于此。
(实施方式1)
(采血管和测定系统的说明)
图1是表示实施方式1所涉及的血液凝固测定装置的结构例的图。首先说明本发明所涉及的用于进行测定的血液检测物和采血管。在医疗机构中的现实的检测物分析中，对应于目的而分开使用各种采血管。采血管中，也存在预先加入抗凝剂、血液凝固促进剂、使血清与血凝块或血浆与血球的分离良好的分离剂等的采血管。例如，若是进行血液凝固的测定的检测物，则将血液检测物提取到加入了柠檬酸盐等抗凝剂的采血管中。此外，若是以血清分离为目的的血液离心分离处理，则一般将血液检测物提取到添加了二氧化硅微粒子、凝血酶这样的血液凝固促进剂的采血管中。
但若将血液检测物提取到加入了血液凝固促进剂的采血管中，则血液凝固反应就会立即开始，难以从反应的开始点起进行近红外光的观察。因此，在本发明的验证实验中，即使是设想了以血清分离为目的的血液离心分离处理的实验，为了方便，也是将血液检测物首先提取到加入了抗凝剂的采血管中，通过在完成能进行近红外光的观察的准备后添加血液凝固促进剂，能明确地捕捉到反应的开始点。另外，在该验证实验中，作为血液凝固促进剂，使用活性化部分促凝血酶原激酶时间试剂盒血栓检查APTT(SYSMEX株式会社制)。该试剂由包含源自兔子脑的脑磷脂以及鞣花酸的APTT试剂、和0.02M氯化钙溶液的2个种类的溶液构成。将前述的血液凝固反应的开始设为添加了两方的液体后平稳地进行了5次以上颠倒混和的时间点。由于通过颠倒混和，基于纤维蛋白形成的血液凝固反应均匀地进展，因此能更正确地捕捉到反应的开始点。在本发明中，在这以后的记载中，将该状态标注为“检测物”。
接下来说明血液凝固测定装置。作为近红外光光源(测定用光源)4，使用在波长900纳米到1800纳米可变的卤素光源(株式会社Bluevision公司制型式BV-M1021)。将通过转轮进行了波长选择的照射光在光纤5中取出，使出射面接近放入全血3的采血管1，将近红外光照射到采血管1。2是盖。针对采血管1的照射区域是直径约20mm程度的圆形。在作为测量部的红外线用摄像机6中，使用短波长红外摄像机(株式会社Bluevision公司制型式BV-C2900)作为区域传感器，将测定图像的帧频率设为每秒20赫兹或10赫兹。
图2是表示实施方式1中所用的采血管面和红外线用摄像机的摄像区域的图。采血管面1a中的摄像区域E具体在采血管1的长边方向的中央部设为纵(h)50×横(w)50像素的区域(在采血管1的截面中为约7×7毫米的正方形)。
关于透过光强度的算出，将红外线用摄像机6所输出的摄像区域E(50×50像素)的各像素的亮度值输入到计算机，通过计算机运算来求取摄像区域E整体(50×50像素)的平均值。
(透过光的波长特性)
图3是表示实施方式1所涉及的透过光强度和近红外光的波长特性的图表。横轴是波长[纳米：nm]，纵轴是透过光强度(au)。该图3表征使用血液凝固反应进展中的检测物来在近红外区域内调查最大吸收波长的结果。如图3所示那样，近红外光对检测物的透过特性是1050纳米到1350纳米下的透过率特别高，在本发明的血液凝固测定中，可知特别在1270纳米附近，透过光强度最高，是适合的。另外，在1050纳米以下的波长区域，由于血球所引起的吸收、散射的影响，此外，在1350纳米以上的区域，水成分的吸收大，透过光很少。
其结果，在以下的测定中，选择波长1270纳米。进而，即使在采血管1粘贴了标签(限于不含金属、特定的无机物那样遮蔽或吸收近红外光的物质的标签)时，该1270纳米波长的近红外光也能稳定地透过。在本测定中，特别地，粘贴在摄像元件侧时的情况是适合的。由此，判明了：与基于可见光线的目视检查相比，实际业务上极其便利。
(凝固反应的完成判定)
图4是表示在实施方式1所涉及的血液凝固测定装置中随时间测定的多个受试者的透过光强度曲线的图表。横轴是时间[分钟]，纵轴是透过光强度(au)。在该图4中，示出以在受试者4人(A～D)的全血中适量加入血液凝固促进剂时为起点来对波长1270纳米的近红外光随时间地测定透过光强度的结果。示出峰值时间和透过光强度根据受试者A～D的不同而不同的情况。
关于采血管1内的目视下的状况，最初是均匀的鲜血色，但不久变化为更暗的红色，不久回缩进展成凝胶状或琼脂状。在透过光强度的变化中，受试者4人都是共同的，判明了由从颠倒混和后起立即随着时间经过而急剧增加的第1过程I(称作凝固活性过程)、和以峰值为边界急剧减少的第2过程II(称作凝块回缩过程)构成。
在该第1过程I中，从红血球等血球均匀地游离、浮游的最初的状态起，形成伴随纤维蛋白形成的微细血球的凝集构造，出现血凝块与血清的间隙区域，因此能推定为透过光强度增加。此外，在第2过程II中，由于会因血凝块形成而形成致密的构造从而将透过光遮蔽，因此，能推定为透过光强度减少。
利用该结果，通过测定从混合了血液凝固促进剂时起直至透过光强度增加并转向减少为止、即示出最大值的时间，能测定血液凝固时间。此外，还能制造新的血液凝固测定装置。
如此地，发明者们发现：通过利用近红外光光源4对放入了全血3的采血管1照射1050纳米到1350纳米的特定波长的近红外光，并测定由红外线用摄像机6检测到的透过全血3的透过光强度的时间变化，能观测血液凝固反应的过程。
(血液凝固反应的完成判定)
在图4中，若观察全血与血液凝固促进剂的颠倒混和后的任意的时间、例如5分钟后的时间点处的透过光强度的变化，就会读取到根据检测物而分为示出增加倾向的检测物和示出减少倾向的检测物这样的情况。在该情况下，示出增加倾向的检测物(例如受试者A、C)能判定为凝固反应进展中，反之，示出减少倾向的检测物(例如受试者B、D)能判定为凝固反应完成。
因而，通过测定颠倒混和后的给定时间后的透过光强度的变化，能进行如下选择处置：将示出减少倾向的检测物投入离心分离机，并且，将示出增加倾向的检测物送到检测物缓冲机构，在经过下一给定时间后进行同样的测定。通过这些处置，能自动进行过去临床检查技师以目视进行的凝固反应的完成判定。
其结果，能仅对准确地完成了凝固反应的检测物进行离心分离处理，能容易地得到不残存纤维蛋白原、纤维蛋白的血清。
(实施方式2)
图5是表示实施方式2所涉及的针对一个检测物的长时间的透过光强度的测定时的透过光强度曲线的图表。在该图5中示出对图4中所用的一个检测物进行更长时间例如30分钟观察的结果。然后，如该图5所示那样，透过光强度在13分钟前后见底而示出增加倾向。在此，在接着图4中说明的第1过程I和第2过程II的第3过程III中，示出透过光强度经过最小点后增加的情况。这能解释成以下状态：在血液凝固反应完成后，伴随血凝块的回缩所引起的高阶的构造变化，血清进入进一步收缩的区域。
该第3过程III由于已经完成了血液凝固反应，因此在仅凭借经过上述的给定时间后(例如，图4中说明的经过5分钟后)的透过光强度的减少倾向来判定凝固反应的完成的方法中，会出现存在判定为凝固反应未完成的风险的情况。以下说明解决该问题的手法。
在血液凝固反应过程中，在所述第1过程I以及第2过程II中，由本发明的发明者确认了：采血管1内血球等所引起的近红外光的吸收行为遵循朗伯-比尔(Lambert-Beer)法则，与透过采血管1内的光路长度成正比。
在此，将红外线用摄像机6(区域传感器)的像素位置i处的透过光强度μi的常用对数表征为ωi(下述式(1))。这时的相关系数r用下述式(2)表征。
[数学式1]
ωi＝log10μi...(1)
[数学式2]
Figure BDA0003749123110000121
在此，li表征测定像素位置i处的采血管1内的光路长度。在本测定的情况下，光路长度与采血管1的中央部的内径相等，在两横端面为零。
图6是表示实施方式2所涉及的血液凝固反应的经过过程中的摄像区域的各测定像素的透过光强度与采血管内的光路长度的相关关系的时间变化的图表。横轴是时间[分钟]，纵轴是相关系数。在图6中，示出初始的相关系数在1附近推移，但不久开始下降。
若试着对比图5和图6，则示出到13分钟前后为止，相关系数都大致接近于1，图5中的第1过程I和第2过程II的透过光强度变化与光路长度的相关性高，另一方面，示出在13分钟前后以后，相关系数显著降低，低于0.8的状况。这能解释为，由于血液凝固反应完成后的血凝块的回缩进一步进展，摄像区域中的血凝块的形状变得更加不均匀，因此，短波长红外线用摄像机6的像素位置i处的透过光强度与光路长度的相关性变小。根据这些结果，即使假设透过光强度示出增加倾向，在相关系数为0.8以下的情况下，也需要判定为血液凝固反应已经完成。
通过如此地使用红外线用摄像机6(区域传感器)作为受光元件，来调查透过光强度与光路长度的相关系数，能判定血液凝固反应完成。此外，通过将该实施方式2中说明的方法与实施方式1中说明的方法同时使用，能更加明确判定结果。
(实施方式3)
(血液凝固测定装置)
本发明是直接测定占据血球成分的大部分的红血球所导致的属于1050纳米到1350纳米的特定波段的近红外光的吸收特性来观察凝固过程的方法。因而，取代上述的采血管1而使用适合少量的全血检测物的测量管，能作为专用的血液凝固测定装置来利用。
图7是适合实施方式3所涉及的血液凝固测定装置的测量管的概略图。以下说明测量管71的一例。例如，测量管71由聚丙烯制的容器构成。测量管71具有用于对测量部73投入检测物的注入口72。
具体地，例如，测量部73是直径8毫米、厚度5毫米、内容积0.25毫升的空腔部，在测量部73中，没有近红外光的吸收。从注入口72预先用移液管注入APTT试剂10微升，其中将实施方式1中说明的0.2毫升的检测物加入到测量部73，并平缓地进行混和处理。
图8是表示实施方式3所涉及的血液凝固测定装置的概略图。图8所示的血液凝固测定装置是在小型的出射近红外光的近红外光光源82与对近红外光有受光灵敏度的受光元件85之间插入测量管71的结构。放入了检测物的测量管71例如在被调整成37℃的恒温装置81的内部横向放置。由此，能减轻血球沉降时的重力的影响。
近红外光光源82以将测定装置小型化为目的而使用市售的LED光源，作为一例，使用滨松光电公司制、型号L12771(峰值波长1300纳米)，并配置在检测物上部。此外，受光元件85优选是InGaAsPIN型光电二极管，将滨松光电公司制、型号G12180-02A等配置在测量管71的下部。
从近红外光光源82出射的光由凸透镜83设为平行光线而照射到测量部73。测量部73的透过光由聚光透镜84聚光到受光元件85的受光区域，能得到透过光强度的信息。受光电路部由放大电路86、A/D变换电路87、存储部88构成，对在受光元件中引发的光电流进行放大和数字变换后进行蓄积。通过将所蓄积的透过光强度的信息在外部的运算处理装置89中进行处理，测量直至示出透过光强度的最大值为止的时间，能求取血液凝固时间。能通过这样的结构得到小型的血液凝固测定装置。
(实施方式4)
在实施方式4中，针对上述的利用透过光的方式，说明利用散射光的方式。本发明中所用的近红外光的波长是属于短波长红外区域的1050纳米到1350纳米，相对于此，占据血球的大部分的红血球的大小为直径7～8微米。因此，过去用在血液凝固测定中的可见光同样会引发瑞利散射。
图9是表示实施方式4所涉及的血液凝固测定装置的结构例的图。对于将全血和血液凝固促进剂颠倒混和的采血管120的中心，使用LED121以及LED122(均是滨松光电公司制型号L12771-1)，与采血管120接近地正交配置。这时，从LED辐射的近红外光以直径约4mm且由整面的透镜聚光而成的光束的形式入射到检测物。在受光元件中，将由InGaAs形成的单像素的受光元件123(滨松光电公司制型号G12180-02A)配置在LED121的直线方向上，且配置成2个LED和受光元件在采血管120的周围成为同一平面。由此，在受光元件123中，从LED121入射透过光，从LED122入射直角方向的散射光。
LED121和LED122分别独立地驱动，可以是仅测定透过光或仅测定散射光的方式。此外，在图9中，将LED122和受光元件123正交配置，但还能选择这以外的角度。进而，由于通过使2个LED121、122的发光时间交替发光，能排除相互干扰，因此能同时测量散射光和透过光。其结果，由于能由1个系统来构成受光电路，因此，与由1个LED和2个系统的受光电路构成的结构相比，能廉价地构成测定装置。
接下来说明测量部。受光元件123中引发的光电流与现有技术同样地，通过由运算放大器等构成的放大部124、将模拟信息变换成数字信息的A/D变换部125被数字化。然后，来到存储被数字化的信息的存储部126，由控制部127测定直至透过及/或散射光量从增加到变化为减少时为止的时间。
图10是表示实施方式4所涉及的透过光和散射光的同时测定结果的图表。在本实施方式中，由于与以实线示出的透过光相比，以虚线示出的散射光的强度更大，因此，在该测定时，对LED121投入比LED122更多的电流来提高发光亮度。据此，关于血液凝固过程的第1过程I以及第2过程II，可知与先前示出的图4同样，在约4分钟左右处观测到从增加变化为减少的变化点，且透过光和散射光的倾向大致相同。
图10的结果是，作为血液凝固测定装置，在本发明的基于近红外光的测定中，由于光的渗透性高，因此，可知，能仅用透过光或仅用散射光进行测量。在现有的基于可见光的血液凝固测定中，由于会在检测物的表面附近散射，因此难以利用透过光进行测定，与此相对，在本发明的近红外光下，优点在于，也能进行透过光下的测定，此外，在散射光的情况下，也能得到在检测物的深的部分引发的构造信息。
(实施方式5)
在实施方式5中，说明利用了上述的方法的血液自动离心分离装置。该血液自动离心分离装置主要实施直至将提取后的血液检测物投入离心分离机构为止的前处理。血液自动离心分离装置可以是具备离心分离机构的结构。
与上述同样地，将7毫升血液检测物提取到加入了3.2％柠檬酸钠溶液(抗凝剂)和分离剂的采血管中。在其中加入前述的活性化部分促凝血酶原激酶时间试剂盒血栓检查APTT(SYSMEX株式会社制)的2种试剂各200微升，来作为血液凝固促进剂，将塞严后颠倒混和而成的物质作为测定用的检测物。
图11是表示实施方式5所涉及的血液自动离心分离装置的结构例的图。血液自动离心分离装置100将加入了包含血液凝固促进剂的全血的检测物不经由人手地自动经由各机构运送至离心分离机构。血液自动离心分离装置100具有光强度测定机构111、凝固反应判定机构112、检测物缓冲机构113、离心分离机构114、检测物的运送机构(未图示)以及控制机构115。
由光强度测定机构111对放置于血液自动离心分离装置100的测定用的检测物测定给定时间(例如上述5秒)的光强度变化。凝固反应判定机构112基于光强度的变化倾向来判定血液凝固反应的完成/未完成。
判定为血液凝固反应未完成的检测物被暂时运送到检测物缓冲机构113，保持给定时间(例如，7分钟)。之后，将检测物再次返回光强度测定机构111以及凝固反应判定机构112，判定血液凝固反应的完成/未完成。
凝固反应判定机构112将判定为血液凝固反应完成的检测物运出到接下来的离心分离机构114，离心分离机构114对检测物进行离心分离处理。另一方面，凝固反应判定机构112将判定为血液凝固反应未完成的检测物再次返回检测物缓冲机构113。检测物缓冲机构113将通过该再处理仍判定为血液凝固反应未完成的检测物作为异常检测物，从血液自动离心分离装置100排出。
控制机构115对作为血液自动离心分离装置100的各机构的光强度测定机构111、凝固反应判定机构112、检测物缓冲机构113、离心分离机构114、检测物的运送机构(未图示)的各控制动作进行总括控制。在此，也可以是血液自动离心分离装置100的各机构分别具有独立的控制机构，还能由一个控制机构115集中执行各机构的控制动作。
在此，控制机构115能实施凝固反应判定机构112中的血液凝固反应的完成判定所涉及的处理。例如，如上述的实施方式1中说明的那样，控制血液凝固测定所涉及的各结构(近红外光光源4、红外线用摄像机6)。
并且，控制机构115将示出减少倾向的检测物运送控制到离心分离机构114。另一方面，进行选择处置，将示出增加倾向的检测物运送控制到检测物缓冲机构113，在经过下一给定时间后，进行同样的测定。通过这些处置，能自动进行过去临床检查技师以目视进行的凝固反应的完成判定。
此外，如上述的实施方式2说明的那样，通过在血液凝固测定中使用红外线用摄像机6(区域传感器)，进一步由控制机构115(凝固反应判定机构112)对利用了相关系数的算法进行处理执行，能进一步提高血液凝固测定的判定精度。
血液自动离心分离装置100的控制机构115能使用与具有CPU、ROM、RAM等的通用的计算机装置同样的硬件结构来构成。
图12是表示实施方式5所涉及的血液自动离心分离装置的处理例的流程图。在图12中主要示出上述的控制机构115所实施的处理内容。若在血液自动离心分离装置100中放置对采集的血液和血液凝固促进剂进行颠倒混和处理而得的检测物，则控制机构115就将检测物通过运送机构运送到光强度测定机构。
这时，在检测物内，处于凝固反应已经是进展中且经过时间尚不确定的状况。在此，控制机构115使光强度测定机构111测定5秒的光强度变化(步骤S121)。该测定时间受到近红外光的光源的强度以及测量侧的噪声影响，但通常若是数秒到10秒程度就足够了。
之后，控制机构115使凝固反应判定机构112检测检测物的光强度的变化，来进行血液的凝固反应判定(步骤S122)。在此，控制机构115在检测物的光强度示出增加倾向的情况下，判定为血液凝固反应未完成(步骤S122“否”)，移转到步骤S124的处理。另一方面，控制机构115在光强度示出减少倾向的情况下，判定为血液凝固反应完成(步骤S122“是”)，移转到步骤S123的处理。
在步骤S123中，控制机构115按照判定将判定为血液凝固反应完成的检测物通过运送机构运送到接下来的离心分离机构114，结束以上的处理。离心分离机构114对检测物进行离心分离处理。
另一方面，在步骤S124中，控制机构115将判定为血液凝固反应未完成的检测物通过运送机构暂时运送到检测物缓冲机构113。控制机构115在将运送到检测物缓冲机构113的检测物保持给定时间(例如，7分钟)后，再次，再投入到步骤S121(光强度测定机构111)的处理(步骤S124：再投入)，实施步骤S121以及步骤S122(凝固反应判定机构112)的处理。另一方面，控制机构115关于对运送到检测物缓冲机构113后的检测物在步骤S122中判定为血液凝固反应未完成(步骤S122“否”)的检测物(步骤S124：异常)，将其作为异常检测物，从血液自动离心分离装置100排出(步骤S125)，结束一系列处理。对排出的异常检测物个别进行处理。
(实施方式6)
在实施方式6中，说明在上述图9所示的血液自动离心分离装置中利用本发明的实施例。图13是表示实施方式6所涉及的透过光(实线)和散射光(虚线)的经过长时间的同时测定结果的图表。在此，所谓“同时”，是指在特定的单位时间内对一个检测物照射来自不同方向的两个以上的光，作为结果，在该单位时间内出射多个种类的光。关于血液凝固过程的第1过程I以及第2过程II，示出与图10所示的示例大致同样的倾向，但在第3过程III中，透过光和散射光的行为有很大不同，与透过光量的增大相反，散射光量示出减少。
关于第3过程III的透过光量的变化，推测是由于血凝块中的纤维蛋白血栓溶解等所引起的纤溶反应，因而产生光泄漏。另一方面，关于第3过程III的散射光量的变化，推测是由于产生血凝块的回缩所引起的凝胶化和在周围产生以水为主成分的血清，因而产生折射率差，特别是反射光增大。
其结果，在第3过程III中，能如以下那样利用在透过光和散射光的光量变化中能看到差异这一情况。特别是在使血液凝固反应未完成的判定依据任意的短时间内的光量增大的信息的情况下，仅凭借透过光的光量信息，难以进行是处于第1过程I还是第3过程III的状态的判定。但如图13所示那样，在即使透过光量增大散射光量也减少的情况下，作为第3过程III，能判定为凝固反应。通过如此地同时测量透过光和散射光的光量信息，能更准确地进行第1过程I和第3过程III的判定。
根据上述处理，能仅将血液凝固反应完成的检测物投入到离心分离机构114。
如以上说明的那样，根据本发明，由于能容易地探测血液凝固反应，因此能在新的血液凝固测定装置中利用。此外，由于能在放入到采血管、测量管中的全血的状态下探测血液凝固反应过程，因此，能仅将血液凝固反应完成的检测物投入到之后的离心分离机构。由此，能在离心分离后得到不含纤维蛋白原、纤维蛋白的血清层，作为结果，能未然地防止在血清的分注时将分注喷嘴堵塞的麻烦。进而，由于能自动进行到目前为止以目视进行的血液凝固反应的完成判定，因此离心分离装置的前处理作业能自动化，能将临床检查省力化、高效化。
此外，即使是在采血管的红外线用摄像机侧粘贴有纸制的标签的情况，也由于近红外光会良好地透过，因此不会成为光学上的障碍，能正确地进行血液凝固测定，这也是本发明的优点。
本发明是通过对通过了检测物内部的短波红外线的光量变化进行运算处理来简便地探测血液凝固反应的过程的技术。该光量的变化如前述那样，是基于如下等情况的变化：从血球均匀地游离、浮游的最初的状态起，形成伴随纤维蛋白形成的微细血球的凝集构造，出现血凝块与血清的间隙区域，或因血凝块形成而形成致密的构造，所产生的血液凝固反应是由凝固级联上的哪个作用机理导致的，几乎没有影响。因此，本发明不管在用加入了抗凝剂的采血管提取血液检测物这样的用途(例如血液凝固测定装置)中，还是在用加入了血液凝固促进剂的采血管提取血液检测物这样的用途(例如血清分离目的的血液离心分离处理之前的凝固完成判定方法)中，都能广泛应用，可以说是非常有用的技术。
产业上的可利用性
本发明能运用在血液凝固检查所涉及的技术中，特别在全血的离心分离处理的前处理作业的自动化中是有用的。
附图标记说明
1 采血管
2 盖
3 全血
4、82 近红外光光源(测定用光源)
5 光纤
6 红外线用摄像机
71 测量管
72 注入口
73 测量部
81 恒温装置
83 凸透镜
84 聚光透镜
85 受光元件
100 血液自动离心分离装置
111 光强度测定机构
112 凝固反应判定机构
113 检测物缓冲机构
114 离心分离机构
115 控制机构

Claims (16)

1.一种血液凝固测定装置，其特征在于，具备：
测量管，保持将全血和血液凝固促进剂混合而成的样品；
恒温装置，能以固定温度保持所述测量管；
测定用光源，能对所述测量管照射属于1050纳米到1350纳米的特定波段的近红外光；
受光电路部，持续地测定通过所述测量管内的检测物内部的所述特定波段的光量；和
运算处理装置，以混合了所述血液凝固促进剂时为起点，测定直至所述光量从增加变化为减少时为止的时间。
2.根据权利要求1所述的血液凝固测定装置，其特征在于，
所述特定波段的波长存在于1250纳米到1300纳米的范围内。
3.根据权利要求1所述的血液凝固测定装置，其特征在于，
所述测定用光源是峰值波长处于1050纳米到1350纳米的单波长的LED光源。
4.一种血液凝固反应的完成判定方法，其特征在于，包含：
从测定用光源对将提取到容器内的全血和血液凝固促进剂混合而成的检测物照射近红外光的工序；
测定通过所述检测物内部的光强度的工序；和
判定工序，基于任意的测定时的光量增加或减少的信息来判定血液凝固反应的完成或未完成，
所述光强度是属于波长1050纳米到1350纳米的特定波段的光量。
5.根据权利要求4所述的血液凝固反应的完成判定方法，其特征在于，
所述特定波段的波长存在于1250纳米到1300纳米的范围内。
6.根据权利要求4所述的血液凝固反应的完成判定方法，其特征在于，
所述测定用光源是峰值波长处于1050纳米到1350纳米的单波长的LED光源。
7.根据权利要求4～6中任一项所述的血液凝固反应的完成判定方法，其特征在于，
在所述判定工序中，在所述光量增加时，判定为凝固反应进展中，在所述光量减少时，判定为凝固反应完成。
8.根据权利要求7所述的血液凝固反应的完成判定方法，其特征在于，
关于所述判定工序，是同时测定透过光以及散射光强度的工序。
9.一种血液凝固反应的完成判定方法，其特征在于，包含：
从测定用光源对将提取到圆筒形的容器内的全血和血液凝固促进剂混合而成的检测物照射近红外光的工序；和
测定透过所述检测物内部的透过光强度的工序，
所述透过光强度是属于波长1050纳米到1350纳米的特定波段的透过光量，
对于所述透过光量使用具有h×w的像素区域的区域传感器来测定每个像素的透过光量，
根据下述式(2)所表征的相关系数r的值来判定血液凝固反应是完成还是未完成，
其中，下述式(1)的ωi是区域传感器的像素位置i处的透过光强度μi的常用对数，下述式(2)的li是像素位置i处的测量管内的测定样品的光路长度，
[数学式1]
ωi＝log10μi...(1)
[数学式2]
Figure FDA0003749123100000021
10.根据权利要求9所述的血液凝固反应的完成判定方法，其特征在于，
在所述相关系数为0.8以下的情况下，判定为血液凝固反应完成。
11.一种血液自动离心分离装置，其特征在于，具有：
临床检查用的离心分离机构，用于对包含将全血和血液凝固促进剂混合而成的测定样品的采血管进行离心分离；
测定用光源，能对所述采血管照射属于1050纳米到1350纳米的特定波段的近红外光；
光强度测定机构，测定通过所述采血管内的检测物内部的所述特定波段的光量；
凝固反应判定机构，在所述光量示出增加倾向时，判定为凝固反应进展中，在所述光量示出减少倾向时，判定为凝固反应完成；和
运送机构，将判定为凝固反应完成的采血管运送到所述离心分离机构。
12.根据权利要求11所述的血液自动离心分离装置，其特征在于，
所述特定波段的波长存在于1250纳米到1300纳米的范围内。
13.根据权利要求11所述的血液自动离心分离装置，其特征在于，
所述测定用光源是峰值波长处于1050纳米到1350纳米的单波长的LED光源。
14.根据权利要求11所述的血液自动离心分离装置，其特征在于，
所述血液自动离心分离装置具有：
检测物缓冲机构，暂时保管所述采血管；和
移动机构，将所述凝固反应判定机构判定为凝固反应进展中的所述采血管移送到所述检测物缓冲机构，在待机给定时间后，再次返回光强度测定机构来测定光强度。
15.一种血液自动离心分离装置，其特征在于，具有：
临床检查用的离心分离机构；
对采血管照射峰值波长1050纳米到1350纳米的近红外光的机构；
用具有h×w的像素区域的区域传感器测定照射到所述采血管的所述近红外光的透过光强度的时间变化的机构；
凝固反应的判定机构，根据所述透过光强度的每单位时间的变化量来判定血液凝固反应是否完成；和
运送机构，将判定为血液凝固反应完成的采血管运送到所述离心分离机构，
所述凝固反应的判定机构根据下述式(2)所表征的相关系数r的值来判定血液凝固反应的完成或未完成，
下述式(1)的ωi是区域传感器的像素位置i处的透过光强度μi的常用对数，下述式(2)的li是像素位置i处的测量管内的测定样品的光路长度，
[数学式1]
ωi＝log10μi...(1)
[数学式2]
Figure FDA0003749123100000041
16.根据权利要求15所述的血液自动离心分离装置，其特征在于，
在所述相关系数为0.8以下的情况下，判定为血液凝固反应完成。
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