CN114956966A - 2-氯乙基乙基醚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑氯乙基乙基醚的制备方法，涉及药物中间体合成技术领域，解决现有的2‑氯乙基乙基醚制备温度高、反应条件苛刻、产物纯度和收率较低的技术问题；步骤包括：向乙二醇乙醚中滴加三乙胺，再滴加二氯亚砜，滴毕，升温至内温70±5℃下反应4±0.5h，反应结束后降温，再滴加饱和碳酸氢钠溶液，滴毕搅拌，静置分层，收集上层有机层，向有机层加入无水氯化钙搅拌干燥，抽滤，收集滤液，即得2‑氯乙基乙基醚；本发明的制备方法反应温度低，易于进行，制备时间大大缩短，纯度和收率都得到了有效提高。

Description

2-氯乙基乙基醚的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，更具体的是涉及药物中间体合成技术领域。
背景技术
2-氯乙基乙基醚是一种有机合成中间体，可用于医药合成等，如用于制备富马酸依美斯汀(Emedastine Difumarate)、比拉斯汀(bilastine)等药物。
现有技术中关于2-氯乙基乙基醚的研究报道较少，Ames D E等人在1950年报道了采用乙二醇乙醚在碱性催化剂条件下与二氯亚砜反应(100℃，2h)经韦氏分馏柱蒸馏后得2-氯乙基乙基醚，引入催化剂吡啶、二甲基苯胺、喹啉，该类方法要求在0℃加入二氯亚砜，条件较为苛刻、收率不高(53～84％不等)(Ames D E,Bowman R E.The preparation of 2-ethoxyethyl chloride and bromide[J].Journal of the Chemical Society,1950:406-407)。
Trevoy L W等人在1949年报道了以四氢呋喃为溶剂，1,2-二氯乙基乙基醚被四氢化铝锂(LiAlH4)还原(65℃，0.5h)得2-氯乙基乙基醚，收率仅53％、成本较高(Trevoy L W,Brown W G.Mechanism of lithium aluminum hydride reactions[J].Journal of theAmerican Chemical Society,1949,71(5):1675-1678)。
以上报道均没有报道产品纯度情况，且存在收率较低，反应条件苛刻，成本高的缺陷，基于此，现提供一种新的2-氯乙基乙基醚合成方法来解决前述问题。
发明内容
本发明的目的在于：为了解决现有技术中2-氯乙基乙基醚制备温度高、反应条件苛刻、产物纯度和收率较低的技术问题，本发明提供一种2-氯乙基乙基醚的制备方法。
本发明为了实现上述目的具体采用以下技术方案：
2-氯乙基乙基醚的制备方法，包括以下步骤：
S1反应：向乙二醇乙醚中滴加三乙胺，再滴加二氯亚砜，滴毕，升温至内温70±5℃下反应4±0.5h，反应结束后降温；
S2饱和碳酸氢钠溶液水洗、萃取：滴加饱和碳酸氢钠溶液，滴毕搅拌，静置分层，收集上层有机层备用；
S3干燥、过滤：有机层加入无水氯化钙搅拌干燥，抽滤，收集滤液，得2-氯乙基乙基醚。
本发明以乙二醇乙醚为原料，在过量二氯亚砜存在下，第一步生成氯代亚硫酸酯(即中间态)，生成的二氧化硫及氯化氢气体离开反应体系，促进反应生成氯代物，而三乙胺与中间态氯代亚硫酸酯及氯化氢成盐而推动反应进行，降低了反应温度，使本发明的反应温度降低至70℃左右，反应温和，易于进行，且操作简单，安全风险小；同时三乙胺也中和反应产生的氯化氢，从而加速反应向正反应进行，反应时间缩短到4小时，总时间缩短到1天，收率提高到85～95％，纯度均达到99％以上。
作为优选，步骤S1中，乙二醇乙醚、二氯亚砜和三乙胺的摩尔比为(1.00:1.10:0.20)～(1.00:1.50:0.40)。
作为优选，步骤S1中，滴加二氯亚砜过程中控制内温不高于20℃。
作为优选，步骤S1中，反应结束后降温至内温10±5℃。
作为优选，步骤S2中，滴加饱和碳酸氢钠溶液的量为乙二醇乙醚投料体积的8～10倍。
作为优选，步骤S3中，无水氯化钙加入量为乙二醇乙醚投料质量1～3倍。
本发明的有益效果如下：
1.本发明的合成反应中，通过引入三乙胺一方面可以作为催化剂，降低了反应温度，另一方面三乙胺也中和反应产生的氯化氢，从而加速反应向正反应进行，使本发明反应温度降低至70℃左右、反应时间缩短到4小时，总时间缩短到1天，收率提高到85～95％，纯度均达到99％以上，优势非常明显。
2.本发明的2-氯乙基乙基醚制备方法反应条件温和，只需要普通三口瓶或普通反应釜即可，不需要用到特殊设备，成本较低，有利于批量生产。
附图说明
图1是实施例2制得的2-氯乙基乙基醚1H-NMR图谱；
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
S1反应：3L三口瓶加入乙二醇乙醚180.2g(1.9996mol)，机械搅拌下滴加三乙胺40.5g(0.4002mol)，再滴加二氯亚砜261.7g(2.1997mol)(三种物质的摩尔比为1.00:0.20:1.10)，滴加二氯亚砜过程中控制内温15～18℃，滴毕，升温至内温71℃下反应4h。反应结束，降温至内温8℃。滴加及反应阶段均接上尾气吸收装置(吸收液为质量浓度10％的氢氧化钠溶液1.5L)。
S2饱和碳酸氢钠溶液水洗、萃取：滴加饱和碳酸氢钠溶液1800ml，产生少量气泡，滴毕，搅拌5min后转移至分液漏斗中，静置10min分层，分去下层水层(弃去)，收集有机层(上层)备用。
S3干燥、过滤：有机层加入无水氯化钙200g搅拌干燥过夜，抽滤，收集滤液，收得2-氯乙基乙基醚201.3g。收率92.73％，纯度(GC法，面积归一化法)99.4739％，费休氏水分0.15％。
实施例2
S1反应：3L三口瓶加入乙二醇乙醚200.0g(2.2193mol)，机械搅拌下滴加三乙胺67.3g(0.6651mol)，再滴加二氯亚砜343.3g(2.8856mol)(三种物质的摩尔比为1.00:0.30:1.30)，滴加二氯亚砜过程中控制内温14～19℃，滴毕，升温至内温70℃下反应4.5h，反应结束，降温至内温9℃。滴加及反应阶段均接上尾气吸收装置(吸收液为质量浓度10％的氢氧化钠溶液1.5L)。
S2饱和碳酸氢钠溶液水洗、萃取：滴加饱和碳酸氢钠溶液2000ml，产生少量气泡，滴毕，搅拌5min后转移至分液漏斗中，静置10min分层，分去下层水层(弃去)，收集有机层(上层)备用。
S3干燥、过滤：有机层加入无水氯化钙400g搅拌干燥过夜，抽滤，收集滤液，收得2-氯乙基乙基醚215.2g。收率89.31％，纯度(GC法，面积归一化法)99.3132％，费休氏水分0.08％。
实施例3
S1反应：3L三口瓶加入乙二醇乙醚200.3g(2.2226mol)，机械搅拌下滴加三乙胺90.0g(0.894mol)，再滴加二氯亚砜396.7g(3.3345mol)(三种物质的摩尔比为1.00:0.40:1.50)，滴加二氯亚砜过程中控制内温16～20℃，滴毕，升温至内温71℃下反应4h，反应结束，降温至内温7℃。滴加及反应阶段均接上尾气吸收装置(吸收液为质量浓度10％的氢氧化钠溶液1.5L)。
S2饱和碳酸氢钠溶液水洗、萃取：滴加饱和碳酸氢钠溶液2000ml，产生少量气泡。滴毕，搅拌5min后转移至分液漏斗中，静置10min分层，分去下层水层(弃去)，收集有机层(上层)备用。
S3干燥、过滤：有机层加入无水氯化钙500g搅拌干燥过夜，抽滤，收集滤液，收得2-氯乙基乙基醚211.8g。收率87.77％，纯度(GC法，面积归一化法)99.4538％，费休氏水分0.12％。

Claims (6)

1.2-氯乙基乙基醚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1反应：向乙二醇乙醚中滴加三乙胺，再滴加二氯亚砜，滴毕，升温至内温70±5℃下反应4±0.5h，反应结束后降温；
S2饱和碳酸氢钠溶液水洗、萃取：滴加饱和碳酸氢钠溶液，滴毕搅拌，静置分层，收集上层有机层备用；
S3干燥、过滤：有机层加入无水氯化钙搅拌干燥，抽滤，收集滤液，得2-氯乙基乙基醚。
2.根据权利要求1所述的2-氯乙基乙基醚的制备方法，其特征在于，步骤S1中，乙二醇乙醚、二氯亚砜和三乙胺的摩尔比为(1.00:1.10:0.20)～
(1.00:1.50:0.40)。
3.根据权利要求1所述的2-氯乙基乙基醚的制备方法，其特征在于，步骤S1中，滴加二氯亚砜过程中控制内温不高于20℃。
4.根据权利要求1所述的2-氯乙基乙基醚的制备方法，其特征在于，步骤S1中，反应结束后降温至内温10±5℃。
5.根据权利要求1所述的2-氯乙基乙基醚的制备方法，其特征在于，步骤S2中，滴加饱和碳酸氢钠溶液的量为乙二醇乙醚投料体积的8～10倍。
6.根据权利要求1所述的2-氯乙基乙基醚的制备方法，其特征在于，步骤S3中，无水氯化钙加入量为乙二醇乙醚投料质量1～3倍。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN104910012A (zh) * 2015-05-19 2015-09-16 中节能万润股份有限公司 一种制备1-乙基环己基丙烯酸酯的方法
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