CN103333110A - 一种药用月桂氮卓酮的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明方案涉及到一种药用月桂氮卓酮的生产方法，具体为：将溴代正十二烷、己内酰胺、固体超强碱催化剂以及助催化剂按一定比例，投入反应釜，加入适合的溶剂，加热保温回流反应，过滤回收催化剂，有机溶液用饱和食盐水，加热蒸馏除水后再减压精馏，收集到月桂氮卓酮成品。

Description

一种药用月桂氮卓酮的生产方法
技术领域
 本发明涉及生产工艺领域，具体是一种高纯度月桂氮卓酮的生产方法，尤其适用于药用级的月桂氮卓酮的生产。
背景技术
月桂氮卓酮，又名月桂氮酮，化学名为1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮，化学结构式如下：
Figure 2013102937457100002DEST_PATH_IMAGE001
该物质是无色透明的粘稠液体，几乎无臭，无味，在各类有机溶剂中均有良好的溶解性，具体的，在无水乙醇、醋酸乙酯、乙醚、苯及环己烷中极易溶解，而在水中不溶，是一种非离子型表面活性剂。该物质毒性低，口服LD50>7g/kg，可以改善皮肤角质，促使角质软化，增强其通过性，在药学上可以作为药物的透皮促进剂，对亲水或亲脂药物均有良好的促透效果，应用十分广泛。
月桂氮卓酮的合成方法多种多样，现有技术中多以己内酰胺与溴代十二烷为起始原料，具有代表性的有以下几大类：
（1）无催化剂法，利用氢化钠或者醇钠进行合成；
（2）相转移催化法，包括固-液相转移催化法和液-液相转移催化法；
（3）超声波相转移催化法；
（4）无水KF协同催化法。
现对上述各方案进行优劣分析：
方法（1）中，氢化钠和醇钠均为强碱，其中氢化钠对水非常敏感，整个反应必须在无水和氮气等惰性气体氛围保护下进行，反应条件苛刻，不利于工业化；
方法（2）中，液-液相转移催化一般使用NaOH、KOH等强碱的水溶液，并添加相转移催化剂进行反应，该方法的反应条件较方法（1）温和，具备了规模生产的可能性，但液-液相转移催化时，碱液的浓度大，这需要投入更多的NaOH、KOH等强碱，产生废水也较多，不利于节能减排；固液相转移催化法中，碱以固体的形式投入，同样需要相转移催化剂，并且需要分水装置，及时将反应产生的水分离，促使反应进行，该方案投入的碱量也较大，不利于节能减排；
方案（3）中，超声波的作用有利于缩短反应时间，但无法进行工业化生产；
方案（4）是一种较上述3种方法更优秀的方法，该方案使用Al2O3负载KF制成固体超强碱来催化N-烷基化反应，固体碱的载体Al2O3性质稳定，不溶于有机溶剂，很容易与产物分离，几乎无残留，且催化剂可以重复利用，但反应时间较长，收率偏低。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有的月桂氮卓酮生产技术中碱使用量较大，生产时间长的缺陷，并提出一种工艺三废少，产品纯度高的药用级月桂氮卓酮的生产方法。
本发明是一种高纯度药用级月桂氮卓酮的生产方法，其步骤为：
（1）将己内酰胺、固体超强碱催化剂投入反应釜，加正己烷溶解，加热至45℃搅拌反应0.5h，再投入溴代正十二烷和助催化剂，升温至70~75℃，回流反应0.5-1.5h，优选1小时；
（2）将所得物料过滤，滤渣用正己烷洗涤后回收，合并滤液和洗液，用饱和食盐水洗涤有机溶液直至洗液呈中性；
（3）将洗涤过的有机溶液蒸馏除去溶剂正己烷，再减压精馏，收集0.66kPa下158~160℃的馏分，得到月桂氮卓酮。
进一步，本发明所述的一种高纯度药用级月桂氮卓酮的生产方法，其进一步包含：
（a）固体超强碱催化剂的制备：将KF、KOH、Al2O3细粉按照1：1：2的摩尔比投入6倍KOH物质的量的水或乙醇等极性溶剂中，于回流温度搅拌0.5~1.5h，减压蒸馏除去溶剂，再于115~120℃烘箱中干燥活化3h，制得KF-KOH/Al2O3固体超强碱催化剂。
（b）将己内酰胺和KF-KOH/Al2O3催化剂投入带搅拌和加热的反应釜，加入溶剂环己烷，升温至45℃，搅拌0.5h，再投入1.1倍己内酰胺物质的量的溴代十二烷，和5%溴代十二烷物质的量的KI固体，升温至70~75℃回流反应1-1.5h。
（c）将反应液过滤，滤渣用适量环己烷清洗，合并滤液和清洗液，用饱和食盐水洗涤至接近中性。蒸去溶剂后减压精馏，收集真空度0.66kPa下158~160℃的馏分，得到月桂氮卓酮。
本发明的创新点技术优势在于：
1、本发明所述的一种高纯度药用级月桂氮卓酮的生产方法，在合成时不使用相转移催化剂，而是添加了少量的KI，产生了意想不到的效果，使得整个反应时间大为缩短；
2、通过对反应溶剂的选择及添加了少量的KI，较大提高了月桂氮卓酮的产率和纯度。
总之，相对于现有技术而言，本方法生产操作简单，环境污染更小，反应时间缩短，反应温度适中，适合于大生产；同时通过本方法生产出来的药用海藻酸钠，质量符合2010年版中国药典规定的各项理化指标要求。
具体实施例
以下实施例只是为说明本发明方案，并非对本发明方案的进一步限定
固体超强碱催化剂的制备
称取KOH固体28.1g，KF固体29.1g，Al2O3微粉104.0g，投入反应釜中，加入300mL乙醇，开机械搅拌，升温至75℃，回流反应1h，减压蒸馏除去溶剂，将固体置于烘箱中，115℃烘干活化3h，得到KF-KOH/Al2O3固体超强碱。
实施例1
称取己内酰胺11.3g(0.1mol)，KF-KOH/Al2O3催化剂20.0g投入带搅拌和加热的反应釜，加入环己烷溶剂100mL，升温至45℃，搅拌1h，再投入溴代十二烷27.4g，和KI固体0.90g，升温至70~75℃回流反应1h。将反应液过滤，滤渣用适量环己烷清洗至不呈月桂氮卓酮鉴别反应，合并滤液和清洗液，用饱和食盐水洗涤至洗液接近中性。蒸去溶剂后减压精馏，收集真空度0.66kPa下158~160℃的馏分，得到月桂氮卓酮27.2g，月桂氮卓酮含量>99.5%，产率93.9%。
实施例2
称取己内酰胺56.5g(0.5mol)，KF-KOH/Al2O3催化剂100.0g投入带搅拌和加热的反应釜，加入环己烷溶剂500mL，升温至45℃，搅拌1.5h，再投入溴代十二烷137.1g，和KI固体4.5g，升温至70~75℃回流反应1.5h。将反应液过滤，滤渣用适量环己烷清洗至不呈月桂氮卓酮鉴别反应，合并滤液和清洗液，用饱和食盐水洗涤至洗液接近中性。蒸去溶剂后减压精馏，收集真空度0.66kPa下158~160℃的馏分，得到月桂氮卓酮129.6g，月桂氮卓酮含量>99.5%，产率94.2%。
实施例3
称取己内酰胺56.5g(0.5mol)，KF-KOH/Al2O3催化剂100.0g投入带搅拌和加热的反应釜，加入环己烷溶剂500mL，升温至45℃，搅拌0.5h，再投入溴代十二烷137.1g，和KI固体4.5g，升温至70~75℃回流反应1.5h。将反应液过滤，滤渣用适量环己烷清洗至不呈月桂氮卓酮鉴别反应，合并滤液和清洗液，用饱和食盐水洗涤至洗液接近中性。蒸去溶剂后减压精馏，收集真空度0.66kPa下158~160℃的馏分，得到月桂氮卓酮124.3g，月桂氮卓酮含量>98.5%，产率92.3%。
对比实施例（不添加助催化剂KI）
称取己内酰胺11.4g(0.1mol)，KF-KOH/Al2O3催化剂20.0g投入带搅拌和加热的反应釜，加入环己烷溶剂100mL，升温至45℃，搅拌0.5h，再投入溴代十二烷27.5g，升温至70~75℃回流反应1.5h。将反应液过滤，滤渣用适量环己烷清洗至不呈月桂氮卓酮鉴别反应，合并滤液和清洗液，用饱和食盐水洗涤至洗液接近中性。蒸去溶剂后减压精馏，收集真空度0.66kPa下158~160℃的馏分，得到月桂氮卓酮17.5g，月桂氮卓酮含量>90.0%，产率62.1%。
将上述各实施例获得产品按《中国药典》2010年版二部质量标准检验，主要技术指标对比如下：
  实施例1 实施例2 对比实施例
月桂氮卓酮含量 98.8% 98.1% 97.7
己内酰胺与有关物质 符合规定 符合规定 符合规定
溴化物 符合规定 符合规定 符合规定
可见，以本发明方案生产的产品，各技术指标均达到药典要求，并且生产时间较现有技术大为缩短，具有显而易见的进步性。

Claims (7)

1.一种药用月桂氮卓酮的生产方法，包含下列步骤：
（1）将己内酰胺、固体超强碱催化剂投入反应釜，加正己烷溶解，加热至45℃搅拌反应0.5h，再投入溴代正十二烷和助催化剂，升温至70~75℃，回流反应0.5-1.5h；
（2）将所得物料过滤，滤渣用正己烷洗涤后回收，合并滤液和洗液，用饱和食盐水洗涤有机溶液直至洗液呈中性；
（3）将洗涤过的有机溶液蒸馏除去溶剂正己烷，再减压精馏，收集0.66kPa下158~160℃的馏分，得到月桂氮卓酮。
2.根据权利要求1中步骤（1），所述固体超强碱为KF-KOH/Al2O3。
3.根据权利要求1中步骤（1），所述固体超强碱的投料量，其特征为，每0.1mol己内酰胺投固体超强碱15~25g。
4.根据权利要求1中步骤（1），所述助催化剂为含碘离子的碱金属或碱土金属盐，优选为碘化钾，添加量为溴代十二烷投料物质的量的0.5%~5%。
5.根据权利要求1中步骤（1），所述己内酰胺与溴代十二烷的投料物质的量之比为1：0.8~1：1.2，优选为1：1.1。
6.根据权利要求1中步骤（1），所述回流反应优选为1小时。
7.根据权利要求1中步骤（1），所述固体超强碱，其特征在于由以下方法制备：由KF：KOH：Al2O3以物质的量比1：1：2在水、乙醇或其他极性溶剂中加热回流混合0.5~1.5h，减压蒸馏除去溶剂后，在115℃烘干活化2~3h制得。
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