CN115109109B - 一种乙酰氨基阿维菌素的合成工艺及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种乙酰氨基阿维菌素的合成工艺，工艺路线包括：5位羟基保护、4”羟基氧化、胺化还原、脱保护与乙酰化和精制五步。本发明对乙酰氨基阿维菌素合成工艺中的保护反应、氧化反应和脱保护反应进行了改进和优化，具体来说，步骤1中采用叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)进行保护反应；步骤2采用二甲基硫醚和N‑氯代丁二酰亚胺(NCS)为活化剂；步骤4中使用乙酸/乙酸异丙酯体系进行脱保护，并将脱保护工段和乙酰化工段进行了整合。相较于传统工艺，本发明所公开的新工艺路线选取了更为安全、环保的原料，简化了合成步骤，提高了反应收率，降低了生产成本，在大规模工业化生产中更具应用前景。

Description

一种乙酰氨基阿维菌素的合成工艺及其应用

技术领域

本发明属于有机物合成方法，尤其是针对工业上现有的乙酰氨基阿维菌素合成工艺进行了优化和改进。

背景技术

乙酰氨基阿维菌素是一种阿维菌素原药的衍生物，早在上世纪70年代科研人员就发现其对昆虫杀灭作用十分明显。相比于其他结构的衍生物，乙酰氨基阿维菌素表现出对哺乳动物和水生生物更低的毒性和在哺乳期动物奶制品中具有更低的残留量的特性。除此之外，乙酰氨基阿维菌素对哺乳动物和水生生物还有更加广泛的安全治疗区域，靶向性更高。通过阿维菌素衍生物之间的对比发现，乙酰氨基阿维菌素的药物活性是阿维菌素原药的50～100倍，同时它的药物活性也远远超过伊维菌素，成为了阿维菌素系列药物活性最强的广谱类抗寄生虫药物。

我国是阿维菌素及其衍生物的生产大国，但随着经济全球化的发展，大量外国新型杀虫产品涌入国内市场，带来了巨大的冲击，并且近几年来逐渐占据较大份额。而且国外这些新型产品大多受专利保护，我国很难进行借鉴。虽然国内外学者对其合成路线倾注了大量心血，但由于步骤繁琐，条件苛刻，使得成本颇高，工业化也较为困难。因此寻求开发一种步骤简单，高效便捷以及反应条件温和的乙酰氨基阿维菌素合成路线可谓是十分迫切。

发明内容

针对现有技术中传统的乙酰氨基阿维菌素生产工艺，通过改进和优化，本发明提出了更具经济性和便捷性的一种乙酰氨基阿维菌素的合成方法，其中选取了更为安全、环保的原料，提高了工艺安全性，同时简化了合成步骤，提高了反应收率，降低了生产成本，在大规模工业化生产中更具应用前景。

为了解决上述技术问题，本发明提出的一种乙酰氨基阿维菌素的合成工艺，该乙酰氨基阿维菌素结构式如下：

记为：合成路线如图1所示。主要包括保护反应、氧化反应、胺化还原、脱保护和乙酰化、精制；所述的保护反应为5位羟基保护，其中，采用叔丁基二甲基氯硅烷进行保护反应；所述的氧化反应为4”羟基氧化，其中，采用二甲基硫醚和N-氯代丁二酰亚胺为活化剂；将脱保护工段和乙酰化工段整合为一个步骤，其中，使用乙酸/乙酸异丙酯体系进行脱保护。具体操作如下：

步骤1、5位羟基保护：以乙酸异丙酯为溶剂配制阿维菌素B1料液，料液温度维持在-20℃～-10℃，依次向溶液中添加保护剂叔丁基二甲基氯硅烷和脱酸剂四甲基乙二胺以生成在4”羟基氧化中所用原料中间体1，保温反应6小时，保温结束后，得到溶有中间体1的母液；

步骤2、4”羟基氧化：向溶有中间体1的母液中依次加入二甲基硫醚、四甲基乙二胺，降温至-20℃，滴加N-氯代丁二酰亚胺，保持在-20℃下继续反应，待反应终止，使用乙酸异丙酯萃取，用饱和碳酸钠溶液调节萃取相pH值为中性，真空脱溶，得到中间体2；

步骤3、胺化还原：将所述的中间体2溶解于乙酸异丙酯中，加入三氟乙酸锌催化剂、六甲基硅氮烷，升温至80～105℃，反应4.5～6.5小时；反应完毕后，将体系降温至-15℃，继续加入乙醇和还原剂NaBH₄进行反应，得到中间体3；

步骤4、脱保护和乙酰化：待步骤3达反应终点，于室温下，继续加入冰醋酸以进行脱保护反应；待所述的中间体3的5位保护基脱除完成后，然后用10wt％氢氧化钠溶液调节体系pH值为7～8，陈化4～6小时；处理完成后，冷却并保持体系温度为-5～0℃，滴加20wt％醋酸酐乙酸异丙酯溶液，反应结束后，得到溶有乙酰氨基阿维菌素的母液；

步骤5、精制：将步骤4所得溶有乙酰氨基阿维菌素的母液冷却至-5℃，加入饱和碳酸氢钠溶液至水相pH＝8并在0.075～0.08MPa、50℃的条件下，脱除溶剂至固体产品全部析出，加入乙腈将所得固体热溶解，向所得产品的乙腈溶液中加入2％活性炭，搅拌、过滤，将滤液加入结晶容器，在30rpm的转速条件下逐渐降温至35℃,处理时间为6-8小时，之后用冷盐水冷却液降温至0～5℃，真空抽滤得到产品滤饼，分别用0～5℃预冷的乙腈、正己烷、石油醚依次洗涤滤饼，抽干并于30℃下真空烘干，得到产品。

进一步讲，所述的合成工艺中：

步骤1中，阿维菌素B1与乙酸异丙酯的重量比为1:10～20，所述阿维菌素B1。叔丁基二甲基氯硅烷:四甲基乙二胺的摩尔比为1:1～3:1～3。

步骤2中，所述中间体1:二甲基硫醚:四甲基乙二胺:N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～3:2～3:0.5～1。所述弱碱性物质为饱和碳酸钠溶液；

步骤3中，所述中间体2与乙酸异丙酯的重量比为1:3～5；所述中间体2:三氟乙酸锌催化剂:六甲基硅氮烷:硼氢化钠的摩尔比为1:1～2:2～3:1～2；所述中间体2与乙醇的重量比为1:2～3；三氟乙酸锌催化剂的含水量≤0.6wt％。

步骤4中，所述中间体3:冰醋酸:醋酸酐乙酸异丙酯的摩尔比为1:1～2:2～3。

步骤5中，活性炭的加入量为乙酰氨基阿维菌素的2％；乙酰氨基阿维菌素与乙腈的重量比为1:10；洗涤所用的乙腈、正己烷、石油醚与乙酰氨基阿维菌素的重量比均为1:1。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

(1)目前的乙酰氨基阿维菌素生产工艺路线中，大多采用氯甲酸烯丙酯作为保护基，由于其稳定性较好，往往需要使用金属钯类催化剂与硼氢化钠在0℃下进行氢解反应，成本较高，且存在各种安全隐患。本项目采用叔丁基二甲基氯硅烷作为保护基，采用乙酸/乙酸异丙酯体系进行脱保护。不仅减少了反应难度，提高了转化效率，同时有效降低了生产成本。此外，现有工艺中的胺化工段所需温度较高(80℃～110℃)，而硅醚类保护基在温度大于70℃时即可脱去，可有效增加脱保护物的含量。现有文献报道脱保护物的含量大约在82％，新工艺的采用会使脱保护物的含量提高5％左右。因此，本工艺有利于降低物料成本，提高脱保护物含量，进而提高收率。

(2)目前的乙酰氨基阿维菌素生产工艺路线中，保护反应生成中间体1和氧化反应生成中间体2的溶媒为二氯甲烷，而之后所有工段使用的溶媒则是乙酸异丙酯，涉及到溶媒更换的问题。本项目选择乙酸异丙酯代替二氯甲烷作为保护反应和氧化反应的溶媒，反应结束后，无需减压蒸馏回收二氯甲烷，简化了操作步骤，减少了浓缩器、储液罐等设备的购置和维护费用，降低了生产成本。

(3)目前的乙酰氨基阿维菌素生产工艺路线中，氧化反应大多采用二甲基亚砜作为氧化剂，二氯磷酸苯酯作为脱水剂。二氯磷酸苯酯是一种腐蚀性化学品，在长期的实际生产过程中可能会对生产人员的生命健康造成损害。同时根据《处理对水有害物质的设施条例》的分类，二氯磷酸苯酯属于三级水污染物，对水源具有严重污染。本项目选择二甲基硫醚/NCS氧化体系进行中间体2的合成，增强了生产过程的安全性和环保性。

(4)目前的乙酰氨基阿维菌素生产工艺路线中，脱保护和乙酰化分属于两个工段，具体来说需要脱保护反应工段，脱保护处理工段，乙酰化反应工段，乙酰化后处理工段四个工段。本发明将脱保护工段与乙酰化工段合并，脱保护工段后不经后处理直接进行乙酰化工段，最后进行乙酰化后处理工段，优化了工艺路线，降低了生产成本。

综上，本发明提出的合成工艺是一种乙酰氨基阿维菌素生产新工艺，简化了生产步骤，反应条件温和，同时可有效地降低生产成本，本发明合成得到的乙酰氨基阿维菌素可以用做广谱抗寄生虫兽药，适合大规模的工业化生产。

附图说明

图1是本发明乙酰氨基阿维菌素的合成工艺路线图。

具体实施方式

本发明旨在针对乙酰氨基阿维菌素传统生产工艺中存在合成条件苛刻、原料毒性高、环境污染大、收率低等一系列问题，开发一种反应条件温和、原料工艺简单、环境友好、收率高、适合工业化生产的乙酰氨基阿维菌素的新工艺路线，提高乙酰氨基阿维菌素的产能。下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，但下述实施例绝非对本发明有任何限制。

实施例1：合成乙酰氨基阿维菌素，步骤如下：

步骤1、5位羟基保护：将8.875g(20mmol)阿维菌素B1溶解于88.730g(100ml)乙酸异丙酯中以配制阿维菌素B1料液，料液温度维持在-20℃反应，按照参照于阿维菌素B1的1:1:1的摩尔比添加保护剂3.010g(20mmol)叔丁基二甲基氯硅烷和脱酸剂2.324g(20mmol)四甲基乙二胺以生成中间体1，使用薄层色谱监测反应终点。反应结束后，得到溶有中间体1的母液。

步骤2、4”羟基氧化：参照于中间体1，按照1:1:2的摩尔比向步骤1的母液中加入1.245g(20mmol)二甲基硫醚和4.648g(40mmol)四甲基乙二胺，降温至-20℃，同样参照于中间体1，按照1:0.5的比例滴加1.336g(10mmol)N-氯代丁二酰亚胺，继续保持在-20℃下反应，待反应终止，使用乙酸异丙酯萃取，用饱和碳酸钠溶液调节萃取相pH值为中性，真空脱除溶剂，得到18.006g中间体2。

步骤3、胺化还原：按1:3的重量比将中间体2溶解于23ml乙酸异丙酯中，参照于中间体2，按照1:1:2的摩尔比加入5.828g(20mmol)三氟乙酸锌催化剂(含水量≤0.6wt％)和6.456g(40mmol)六甲基二硅胺烷，升温至90℃，反应5小时。反应完毕后，将体系降温至-15℃，继续加入51ml乙醇和0.756g(20mmol)还原剂NaBH₄进行反应(中间体2与硼氢化钠的摩尔比为1:1；中间体2与乙醇的重量比为1:2)，得到中间体3。

步骤4、脱保护和乙酰化：待步骤3达反应终点，继续加入1.210g(20mmol)冰醋酸(中间体3与冰醋酸的摩尔比为1:1)以进行脱保护反应。待中间体3的5位保护基脱除完成后，然后用10wt％氢氧化钠溶液调节体系pH值为7，陈化5小时。处理完成后，冷却并保持体系温度在-5℃，滴加20wt％醋酸酐乙酸异丙酯溶液23.5ml(中间体3和醋酸酐乙酸异丙酯的摩尔比为1:2)，反应结束后，得到溶有乙酰氨基阿维菌素的母液。

步骤5、精制：将步骤4所得母液冷却至-5℃，加入饱和碳酸氢钠溶液至水相pH＝8并在0.08Mpa、50℃的条件下，脱除溶剂至固体产品全部析出，加入232ml乙腈(乙酰氨基阿维菌素与乙腈的重量比为1:10)将所得固体热溶解，参照于乙酰氨基阿维菌素的重量，向所得产品的乙腈溶液中加入2％活性炭，搅拌、过滤，将滤液加入结晶容器，在30rpm的转速条件下逐渐降温至35℃,处理时间为7小时，之后用冷盐水冷却液降温至0-5℃，真空抽滤得到产品滤饼，分别用预冷(0～5℃)的24ml乙腈、28ml正己烷、28ml石油醚依次洗涤滤饼(洗涤所用乙腈、正己烷及石油醚与乙酰氨基阿维菌素的重量比均为1:1)，抽干并于30℃下真空烘干，得到产品。

实施例1最终产品收率为64％，经过液相色谱检测可知产品的纯度为97％。

实施例2：合成乙酰氨基阿维菌素，合成路线与实施例1基本相同，不同仅为：

步骤1中，阿维菌素B1与乙酸异丙酯的重量比由1:10改为1:15，即加入150ml乙酸异丙酯；阿维菌素B1:叔丁基二甲基氯硅烷:四甲基乙二胺的摩尔比由1:1:1改为1:2:2；即加入阿维菌素B1 8.875g,叔丁基二甲基氯硅烷6.020g和四甲基乙二胺4.648g。

步骤2中，中间体1:二甲基硫醚:四甲基乙二胺:N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为由1:1:2:0.5改为1:2:2.5:0.75；即加入2.490g二甲基硫醚，5.812g四甲基乙二胺,2.015g N-氯代丁二酰亚胺。

步骤3中，中间体2与乙酸异丙酯的重量比由1:3改为1:4；即加入乙酸异丙酯30ml。中间体2:三氟乙酸锌催化剂:六甲基二硅胺烷:硼氢化钠的摩尔比由1:1:2:1改为1:1.5:2.5:1.5；即加入8.742g三氟乙酸锌,8.075g六甲基二硅胺烷,1.134g硼氢化钠。中间体2:乙醇的重量比由1:2改为1:2.5，即加入64ml乙醇。

步骤4中，中间体3:冰醋酸:醋酸酐乙酸异丙酯的摩尔比由1:1:2改为1:1.5:2.5；加入1.812g冰醋酸,30ml醋酸酐乙酸异丙酯。

实施例2最终产品收率为65％，经过液相色谱检测可知产品纯度97％。

实施例3:合成乙酰氨基阿维菌素，合成路线与实施例1基本相同，不同仅为：

步骤1中，阿维菌素B1与乙酸异丙酯的重量比有1:10改为1:20；即加入200ml乙酸异丙酯。阿维菌素B1:叔丁基二甲基氯硅烷:四甲基乙二胺的摩尔比由1:1:1改为1:3:3。即加入阿维菌素B1 8.875g,叔丁基二甲基氯硅烷9.030g和四甲基乙二胺6.972g。

步骤2中，中间体1:二甲基硫醚:四甲基乙二胺:N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为由1:1:2:0.5改为1:3:3:1。即加入3.735g二甲基硫醚，6,975g四甲基乙二胺,2.687g N-氯代丁二酰亚胺。

步骤3中，中间体2与乙酸异丙酯的重量比由1:3改为1:5；即加入乙酸异丙酯38ml。中间体2:三氟乙酸锌催化剂:六甲基二硅胺烷:硼氢化钠的摩尔比由1:1:2:1改为1:2:3:2；即加入11.661g三氟乙酸锌,12.112g六甲基二硅胺烷,1.512g硼氢化钠。中间体2:乙醇的重量比由1:2改为1:3，即加入64ml乙醇。

步骤4中，中间体3:冰醋酸:醋酸酐乙酸异丙酯的摩尔比由1:1:2改为1:2:3。加入2.423g冰醋酸,36ml醋酸酐乙酸异丙酯

实施例3最终产品收率为67％，经过液相色谱检测可知产品纯度98％。

由以上实施例可以得出，本发明的合成工艺中，随着中间体1和二甲基硫醚以及N-氯代丁二酰亚胺之间的投料比增加，产品的收率和产品的纯度均有一定的提升。

尽管上面对本发明进行了描述，但是本发明并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨的情况下所做出的改变，均属于本发明的保护之内。

Claims (9)

1.一种乙酰氨基阿维菌素的合成工艺，该乙酰氨基阿维菌素结构式如下：

记为：/>其特征在于，该乙酰氨基阿维菌素的合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，包括保护反应、氧化反应、胺化还原、脱保护和乙酰化、精制；所述的保护反应为5位羟基保护，其中，采用叔丁基二甲基氯硅烷进行保护反应；所述的氧化反应为4”羟基氧化，其中，采用二甲基硫醚和N-氯代丁二酰亚胺为活化剂；将脱保护工段和乙酰化工段整合为一个步骤，其中，使用乙酸/乙酸异丙酯体系进行脱保护。

3.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，具体操作如下：

步骤1、5位羟基保护：

以乙酸异丙酯为溶剂配制阿维菌素B1料液，料液温度维持在-20℃～-10℃，依次向溶液中添加保护剂叔丁基二甲基氯硅烷和脱酸剂四甲基乙二胺以生成中间体1，保温反应6小时，保温结束后，得到溶有中间体1的母液；

步骤2、4”羟基氧化：

向溶有中间体1的母液中依次加入二甲基硫醚、四甲基乙二胺，降温至-20℃，滴加N-氯代丁二酰亚胺，保持在-20℃下继续反应，待反应终止，使用乙酸异丙酯萃取，用饱和碳酸钠溶液调节萃取相pH值为中性，真空脱溶，得到中间体2；

步骤3、胺化还原：

将所述的中间体2溶解于乙酸异丙酯中，加入三氟乙酸锌催化剂、六甲基硅氮烷，升温至80℃，反应4.5～6.5小时；反应完毕后，将体系降温至-15℃，继续加入乙醇和还原剂NaBH₄进行反应，得到中间体3；

步骤4、脱保护和乙酰化：

待步骤3达反应终点，于室温下，继续加入冰醋酸以进行脱保护反应；待所述的中间体3的5位保护基脱除完成后，然后用10wt％氢氧化钠溶液调节体系pH值为7～8，陈化4～6小时；处理完成后，冷却并保持体系温度为-5℃，滴加20wt％醋酸酐乙酸异丙酯溶液，反应结束后，得到溶有乙酰氨基阿维菌素的母液；

步骤5、精制：

将步骤4所得的母液冷却至-5℃，加入饱和碳酸氢钠溶液至水相pH＝8并在0.075～0.08MPa、50℃的条件下，脱除溶剂至固体产品全部析出，加入乙腈将所得固体热溶解，向所得产品的乙腈溶液中加入2％活性炭，搅拌、过滤，将滤液加入结晶容器，在30rpm的转速条件下逐渐降温至35℃，处理时间为6-8小时，之后用冷盐水冷却液降温至0～5℃，真空抽滤得到产品滤饼，分别用0～5℃预冷的乙腈、正己烷、石油醚依次洗涤滤饼，抽干并于30℃下真空烘干，得到产品。

4.根据权利要求3所述的合成工艺，其特征在于，步骤1中，阿维菌素B1与乙酸异丙酯的重量比为1:10～20，所述阿维菌素B1:叔丁基二甲基氯硅烷:四甲基乙二胺的摩尔比为1:1～3:1～3。

5.根据权利要求3所述的合成工艺，其特征在于，步骤1中，叔丁基二甲基氯硅烷:四甲基乙二胺的摩尔比为1:1～3:1～3。

6.根据权利要求3所述的合成工艺，其特征在于，步骤2中，所述中间体1：二甲基硫醚:四甲基乙二胺:N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～3:2～3:0.5～1。

7.根据权利要求3所述的合成工艺，其特征在于，步骤3中，所述中间体2与乙酸异丙酯的重量比为1:3～5；所述中间体2:三氟乙酸锌催化剂:六甲基硅氮烷:硼氢化钠的摩尔比为1:1～2:2～3:1～2；所述中间体2与乙醇的重量比为1:2～3；三氟乙酸锌催化剂的含水量≤0.6wt％。

8.根据权利要求3所述的合成工艺，其特征在于，步骤4中，所述中间体3:冰醋酸:醋酸酐乙酸异丙酯的摩尔比为1:1～2:2～3。

9.根据权利要求3所述的合成工艺，其特征在于，步骤5中，活性炭的加入量为乙酰氨基阿维菌素的2％；乙酰氨基阿维菌素与乙腈的重量比为1:10；洗涤所用的乙腈、正己烷、石油醚与乙酰氨基阿维菌素的重量比均为1:1。