CN114934083A - 一种高纯度(s)-1-(吡啶-2-基)乙醇衍生物的制备方法 - Google Patents

一种高纯度(s)-1-(吡啶-2-基)乙醇衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种由式(Ⅰ)所示化合物1‑(吡啶‑2‑基)乙酮衍生物经还原后制备式(Ⅱ)所示化合物(S)‑1‑(吡啶‑2‑基)乙醇衍生物的方法，其中，R1为氢或连在吡啶环上任一位置的氟，氯，溴，碘，硝基，烷基，烷氧基，环烷氧基等中的一种或几种；R2为C1～C6的烷基，所述还原反应为酶促反应，所述酶选自羰基还原酶K1、羰基还原酶K2、羰基还原酶K3、羰基还原酶K4、羰基还原酶K5、羰基还原酶K6、羰基还原酶K7、羰基还原酶K8、羰基还原酶K9。本发明可以有效的将目标化合物制备出来，具有操作简单、绿色环保、产率高、选择性高、成本低等优点。

Description

一种高纯度(S)-1-(吡啶-2-基)乙醇衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种高纯度(S)-1-(吡啶-2-基)乙醇衍生物的制备方法。
背景技术
吡啶类衍生物是一类重要的药物中间体，在农药，染料，香料等几方面也有着广泛的应用，其中式(Ⅱ)所示化合物具体结构式如下：
Figure BDA0003672580150000011
目前，目前该化合物的合成方法主要是通过金属催化还原1-(吡啶-2-基)乙酮衍生物得到最终产品，但这种方法存在反应条件苛刻，收率低，纯度差，后处理复杂等问题。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种由式(Ⅰ)所示1-(吡啶-2-基)乙酮衍生物制备式(Ⅱ)(S)-1-(吡啶-2-基)乙醇衍生物的方法：
Figure BDA0003672580150000012
其中，R1为氢或连在吡啶环上任一位置的氟，氯，溴，碘，硝基，烷基，烷氧基，环烷氧基等中的一种或几种，优选的，R1选自氯，溴，甲基，乙基，甲氧基中的一种或几种，最优选的，R1选自溴或甲氧基；R2选自C1～C6的烷基；优选的，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基；
所述还原反应为酶催化反应，所述酶选自羰基还原酶K1、羰基还原酶K2、羰基还原酶K3、羰基还原酶K4、羰基还原酶K5、羰基还原酶K6、羰基还原酶K7、羰基还原酶K8、羰基还原酶K9。
进一步地，所述酶催化拆分反应的温度为20℃～60℃，优选35℃～50℃；
酶催化反应的时间为1～96小时，优选8～36小时，最优选12～20小时。
进一步地，所述酶催化拆分反应是在含水溶剂体系中进行的。
进一步地，所述含水溶剂选自磷酸盐与有机溶剂组成的混合溶剂。
进一步地，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲亚砜、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、甲苯、丙酮中的一种或几种；优选的，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮、异丙醇中的一种或几种；最优选的，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚。
进一步地，所述式(Ⅰ)化合物与酶的质量比为100:1～1:1，优选25:1～5:1，最优选10:1。
进一步地，所述磷酸盐溶液为pH＝7.8的磷酸盐缓冲液，所述混合溶剂中，磷酸盐与有机溶剂的体积比为50:1～1:1，优选15:1～8:1。
进一步地，所述式(Ⅱ)化合物与溶剂的质量体积比为1:5～1:100，优选1:10～1:15。
试验结果证明，本发明可以有效的将目标化合物制备出来，具有操作简单、绿色环保、产率高、选择性高、成本低等优点。有效解决了现有技术上存在的问题，可实现大规模工业生产。
利用前述的方法，本发明进一步提供了一种制备高纯度式(Ⅲ)所示化合物：
Figure BDA0003672580150000021
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0003672580150000031
在磷酸盐缓冲液中(50mL)，加入1-(3-溴吡啶-2-基)乙酮(10g)，羰基还原酶K1(2g)，甲基叔丁基醚(4mL)，35℃反应，12小时后，终止反应，加入甲基叔丁基醚(80mL)萃取3次，合并有机相，水洗，干燥，旋干，得(S)-1-(3-溴吡啶-2-基)乙醇(8.4g)，ee＝98.5％,yield＝83.2％。
实施例2
在磷酸盐缓冲液中(50mL)，加入1-(3-溴吡啶-2-基)乙酮(10g)，羰基还原酶K3(2g)，甲基叔丁基醚(6mL)，35℃反应，，16小时后，终止反应，加入甲基叔丁基醚(80mL)萃取3次，合并有机相，干燥，旋干，得(S)-1-(3-溴吡啶-2-基)乙醇(9.2g)，ee＝99.2％,yield＝91.1％。
实施例3
Figure BDA0003672580150000032
在磷酸盐缓冲液中(50mL)，加入1-(3-氯吡啶-2-基)乙酮(10g)，羰基还原酶K6(1g)，丙酮(4mL)，45℃反应，，20小时后，终止反应，加入甲基叔丁基醚(80mL)萃取3次，合并有机相，干燥，旋干，得(S)-1-(3-氯吡啶-2-基)乙醇(8g)，ee＝98.8％,yield＝78.9％。
实施例4
Figure BDA0003672580150000033
在磷酸盐缓冲液中(100mL)，加入1-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酮(10g)，羰基还原酶K9(0.5g)，甲基叔丁基醚(8mL)，50℃反应，，12小时后，终止反应，加入甲基叔丁基醚(80mL)萃取3次，合并有机相，干燥，旋干，得(S)-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙醇(9g)，ee＝96.5％,yield＝88.8％。
实施例5
Figure BDA0003672580150000041
在磷酸盐缓冲液中(150mL)，加入1-(4-溴吡啶-2-基)乙酮(10g)，羰基还原酶K2(1g)，四氢呋喃(10mL)，40℃反应，，36小时后，终止反应，加入甲基叔丁基醚(80mL)萃取3次，合并有机相，干燥，旋干，得(S)-1-(4-溴吡啶-2-基)乙醇(9.4g)，ee＝97.9％,yield＝93.1％。
实施例6
Figure BDA0003672580150000042
在磷酸盐缓冲液中(80mL)，加入1-(3-溴吡啶-2-基)乙酮(10g)，羰基还原酶K5(1g)，甲基叔丁基醚(8mL)，40℃反应，，30小时后，终止反应，加入甲基叔丁基醚(80mL)萃取3次，合并有机相，干燥，旋干，得(R)-1-(3-溴吡啶-2-基)乙醇(8.7g)，ee＝-98.5％,yield＝86.2％。

Claims (9)

1.一种高纯度(S)-1-(吡啶-2-基)乙醇衍生物的制备方法，其特征在于：
将式(Ⅰ)所示化合物1-(吡啶-2-基)乙酮衍生物制备成式(Ⅱ)所示化合物(S)-1-(吡啶-2-基)乙醇衍生物的方法：
Figure FDA0003672580140000011
其中，R1为氢或连在吡啶环上任一位置的氯，溴，甲基，乙基，甲氧基中的一种或几种；
R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基；
所述还原反应为酶催化反应，所述酶选自羰基还原酶K1、羰基还原酶K2、羰基还原酶K3、羰基还原酶K4、羰基还原酶K5、羰基还原酶K6、羰基还原酶K7、羰基还原酶K8、羰基还原酶K9。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酶催化反应的温度为35℃～50℃；酶催化反应的时间为8～36小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酶催化反应是在含水溶剂体系中进行的，所述含水溶剂选自磷酸盐与有机溶剂组成的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮、异丙醇中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式(Ⅰ)化合物与酶的质量比为25:1～5:1。
7.根据权利要求3任一项所述的方法，其特征在于：所述磷酸盐溶液为pH＝7.8的磷酸盐缓冲液，所述混合溶剂中，磷酸盐与有机溶剂的体积比为15:1～8:1。
8.根据权利要求4或5任一项所述的方法，其特征在于：所述式(Ⅰ)化合物与溶剂的质量体积比为1:10～1:15。
9.一种制备高纯度式(Ⅲ)所示化合物的方法，其特征在于：按照权利要求1-8任一项所述的方法制备得到式(Ⅲ)所示化合物：
Figure FDA0003672580140000021
。
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