CN114890866A - β-榄香烯卤代物及其制备方法 - Google Patents

β-榄香烯卤代物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种β‑榄香烯卤代物及其制备方法。具体地，本发明提供如下式(II)所示结构的化合物(各基团定义如说明书中所述)、含有式(II)化合物的药物组合物及所述化合物，以及这些化合物的同位素衍生物，手性异构体，变构体，不同的盐，前药，制剂等。上述化合物可作为中间体，用于制备榄香烯的衍生物，以及治疗各种榄香烯可以治疗的疾病，包括肺癌、乳腺癌、肝癌等。

Description

β-榄香烯卤代物及其制备方法
原申请日：2019-09-29，原申请号：201910934274.0
原发明名称：β-榄香烯卤代物及其制备方法
技术领域
本发明属于β-榄香烯衍生物中间体的制备领域，具体涉及一种β-榄香烯卤代物及其制备方法。
背景技术
榄香稀是从温郁金中提取分离得到的倍半萜化合物，和紫杉醇、羟基喜树碱、长春碱其它植物抗癌药相比，具有分子量最小，毒性最小、抗肿瘤作用广谱等优点，1994年国家药监局批准其为我国具有自主知识产权的的抗肿瘤植物药。以榄香烯为主要成分的乳剂已于2008年被卫生部批准为国家二类抗癌新药进入二期临床研究，这种新的抗肿瘤天然产物在各种肿瘤中逐步表现出很强的临床治疗作用。目前，在临床上主要用于恶性浆膜腔积液、肺癌、消化道肿瘤、脑瘤以及其它浅表性肿瘤的化疗，对食管癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌等亦有一定疗效。研究表明，榄香烯几乎不产生副作用，对肾、肝的功能都不产生药物诱导毒性，特别是对脊髓没有抑制作用(张殊佳，周鹏段，华鑫，袁韩，化学通报，2010，6：499)。此外，榄香烯和其它的靶向小分子药物联合用药，还表现出增敏增效的功效，同时还可以逆转或延缓小分子靶向药物的耐药性。近年来，科学家在榄香烯领域取得了丰硕成果，先后获得多个国家级奖项。在榄香烯的基础上开发出新一代的活性更好的抗癌新药，具有非常广阔的前景。
榄香烯中含有多种异构体，包括α-、β-、γ-、δ-等。研究表明β-榄香烯是其中的主要成分，也是抗肿瘤效果最好的异构体，β-榄香烯的结构如下所示：
Figure BDA0003541925350000011
研究还表明，β-榄香烯上的三个独立的双键可能是抗肿瘤药效的主要贡献者(但没有具体的证据)。针对β-榄香烯水溶性低(属挥发油)及生物利用度低等问题，多个研究组对β-榄香烯进行了化学结构的修饰，并取得了一定的进展(参考文献：(1)Liu,G.；Kong,Z.；Shen,Y.Synthesis,characterization,and in vitro antiproliferative activity ofnovel β-elemene monosubstituted derivatives[J].Med.Chem.Res.2013,22,3536-3540.(2)Sun,Y.；Liu,G.；Zhang,Y.；Zhu,H.；Ren,Y.；Shen,Y.-M.Synthesis and in vitroanti-proliferative activity of β-elemene monosubstituted derivatives in HeLacells mediated through arrest of cell cycle at the G1 phase[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry 2009,17,1118–1124.(3)Ren,Y.；Sun,Y.；Cheng,K.；Liu,G.；Shen,Y.Synthesis and radiolabelling of Re(CO)3-β-elemene derivatives as potentialtherapeutic radiopharmaceuticals[J].J.Label Compd.Radiopharm 2009,52,139–145.(4)Chen,J.；Wang,R.；Wang,T.et al.Antioxidant Properties of Novel DimersDerived from Natural β-Elemene through Inhibiting H2O2-Induced Apoptosis[J].ACS Medicinal Chemistry 2017,8(4),443-448.(5)Xu,L.；Tao,S.；Wang,X.et al.Thesynthesis and anti-proliferative effects of β-elemene derivatives with mTORinhibition activity.Bioorganic&Medicinal Chemistry 2006,14,5351–5356)。上述文献均有一个共同的特点，就是先在13-位和或14-位上进行氯代反应，然后再衍生出其它的衍生物，包括溴代物，现有文献中已报道的几种β-榄香烯卤代物结构如下式所示：
Figure BDA0003541925350000021
1991年贾卫民等(贾卫民,杨利民，李朝晖等,有机化学,1991,11(6):608-610)利用CO2与次氯酸钙在β-榄香烯的CH2Cl2-H2O混合溶液中首次合成了β-榄香烯的双取代氯代物4(收率36％)及单取代氯代物2、3的混合物(两者总收率28％)。化合物2和3未能分离，其比例根据1H NMR中δH＝3.90：δH＝3.98的峰面积比得到，为8:3。此外，有多篇文献报道以榄香烯为原料，先用次氯酸钠和冰醋酸在烯丙位引入氯，得到13-位单氯代物2、14-位单氯代物3和13，14-二氯代物4这3种氯代产物的混合物。硅胶柱层析只能将13，14-二氯代物4从13-位单氯代物2和14-位单氯代物3分离开，13-位单氯代物2和14-位单氯代物3无法分开。
Figure BDA0003541925350000031
褚长虎等(专利申请CN 1462745A，CN 1462746)用FeCl3等催化剂和NBS联合使用，制备了榄香烯溴代物，但是其说明书中并没有报道具体的核磁数据。徐进宜等(ACSMed.Chem.Lett.2017，8(4):443-448)报道一种合成化合物5的方法，反应步骤很多。具体的过程如下：先对榄香烯进行氯代反应，然后氯代物和醋酸钠取代反应，得到的取代的乙酸酯经水解得13-位羟基取代的榄香烯和14-位羟基取代榄香烯混合物，该混合物可以用色谱柱分离得到纯的13-纯的羟基取代榄香烯，再将13-位羟基榄香烯用三苯基膦和NBS转化成13-位溴代榄香烯，具体的合成路线如下：
Figure BDA0003541925350000032
综上所述，现有文献中报道的β-榄香烯卤代物的合成方法复杂，且制得的诸多化合物均以混合物形式存在，混合物分离提纯困难，部分混合物甚至根本无法分离。
发明内容
本发明的目的在于提供一种榄香烯烯丙位卤代物的制备方法，大大简化了合成步骤，提高了产物产率，在榄香烯衍生化中具有广泛的应用前景。
本发明第一方面，提供了一种如下式(I)所示结构的β-榄香烯卤代物的制备方法：
Figure BDA0003541925350000041
式(I)中，R1和R2独立地选自氢、Cl、Br、I，且R1和R2不同时为氢；
所述方法包括：将β-榄香烯原料溶于溶剂中，在添加过渡金属盐或不添加过渡金属盐的条件下，与卤代源试剂进行烯丙位卤代反应得到；所述过渡金属盐为CeCl3或Yb(OTf)3；所述溶剂为水、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃和乙酸中的一种或多种的混合物；所述卤代源试剂为NaClO、NCS、NaOBr、NBS、N-溴酞亚胺或NIS。
本发明采用榄香烯的单氯代物(如13-位氯代榄香烯，14-位氯代榄香烯)与NaI在一定的溶剂中(如丙酮)中进行反应，来制备相应的榄香烯碘代物。或者，采用13，14-双氯代榄香烯与NaI在一定的溶剂中(如丙酮)中进行反应，来制备相应的13，14-位双碘代榄香烯。
进一步地，所述β-榄香烯卤代物的结构为下式中的至少一种：
Figure BDA0003541925350000042
所述β-榄香烯卤代物为式2化合物和式3化合物的混合物、为式5化合物和式11化合物的混合物或为式12化合物和式13化合物的混合物，所述方法包括：将β-榄香烯原料溶于溶剂中，加入CeCl3体系，再与卤代源试剂进行烯丙位卤代反应得到。
所述混合物的分离方法包括：将混合物溶于乙腈后，加入循环制备液相色谱仪，流动相为纯乙腈，流速为3.5mL/min，在1h时点击循环按钮，原料经过四个循环，在第五个循环时开始收集主峰得到。
优选地，所述β-榄香烯卤代物为式2化合物和式3化合物的混合物，所述方法包括：将β-榄香烯与NaClO在CeCl3体系中进行烯丙位卤代反应得到。其中，化合物2的分离方法为：将混合物溶于乙腈后，加入循环制备液相色谱仪，流动相为纯乙腈，流速为3.5mL/min，在1h时点击循环按钮，原料经过四个循环，在第五个循环时开始收集主峰，得到化合物2。
所述β-榄香烯卤代物为式4化合物，所述方法包括：将β-榄香烯原料溶于含乙酸的溶剂中，再与NaClO进行烯丙位卤代反应得到。
所述β-榄香烯卤代物为式5化合物，所述方法为：将β-榄香烯原料溶于含乙酸的溶剂中，再与NBS进行烯丙位卤代反应得到。
本发明第二方面，提供了一种如下式(II)所示结构的β-榄香烯卤代物，或其光学异构体(包括消旋体、单一的对映异构体、可能的非对映异构体)，氘代衍生物，水合物，溶剂合物：
Figure BDA0003541925350000051
式(II)中，R4选自氢、Cl、Br、I，R3和R5各自独立地选自Cl或Br；其中，“*”标记的碳可以为(R)构型，也可以为(S)构型。
本发明第三方面，还提供了式(II)所示化合物的制备方法，包括：将β-榄香烯原料溶于溶剂中，在添加过渡金属盐或不添加过渡金属盐的条件下，与卤代源试剂进行烯丙位加成反应得到；所述过渡金属盐为CeCl3或Yb(OTf)3；所述溶剂为水、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃和乙酸中的一种或多种的混合物；所述卤代源试剂为NCS、NaOCl、NBS、NaOBr、Br2或NIS。
优选地，所述β-榄香烯卤代物的结构为下式中的至少一种：
Figure BDA0003541925350000052
所述β-榄香烯卤代物的结构为式16化合物，所述方法包括：将β-榄香烯原料溶于含乙酸的溶剂中，再与NaOBr进行烯丙位加成反应得到。
所述β-榄香烯卤代物的结构为式17化合物，所述方法包括：将β-榄香烯原料溶于溶剂中，加入CeCl3体系，再与NBS进行烯丙位加成反应得到。
所述β-榄香烯卤代物的结构为式18化合物或式19化合物，所述方法包括：将式17化合物溶于乙腈后加入循环制备液相色谱仪，流动相为纯乙腈，流速为3.5ml/min，在1h时点击循环按钮，原料经过四个循环，在第五个循环时开始收集主峰，得到混合物，再将不同比例的样品分别旋蒸后在重复循环制备操作，分别收集保留时间为15.167min和15.338min的流出物，分别得到式18化合物和式19化合物。
上述各式中，各基团的定义如上文中所述。各步骤的试剂和条件可以选用本领域进行该类制备方法常规的试剂或条件，在本发明的化合物结构公开后，上述选择可以由本领域技术人员根据本领域知识进行。
更具体地，本发明通式I所示化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
本发明的制备方法中，各反应通常在惰性溶剂中，反应温度通常为-10～55℃，优选为0～室温下进行。各步反应时间通常为0.5～48h，较佳地为2～12h。将β-榄香烯溶解在溶剂中，依次加入卤代源试剂，加入或不加入过渡金属催化剂的条件下，在0～55℃下搅拌30min～72h后，加入饱和硫代硫酸钠或饱和亚硫酸氢钠淬灭反应，萃取，柱层析得式(I)或式(II)所示结构化合物(各个基团的定义如上所述)。
其中，β-榄香烯的溶液的摩尔浓度为0.1-0.5mol/L；所述中间体β-榄香烯和卤代源试剂以及过渡金属催化剂的摩尔比为1:(0-10):(0-4)；优选为1:(1-10):(0.5-1)。
本发明第四方面，还提供了式(II)所示化合物作为榄香烯衍生化反应中间体的应用。该类化合物是由β-榄香烯的中的一个碳-碳双键和卤素进行加成反应得到。这些化合物是榄香烯衍生化反应中的关键中间体，它们可以用来制备各种榄香烯衍生物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明方法利用烯丙位的卤代反应和加成反应制备β-榄香烯卤代物的方法，并采用循环制备液相色谱的方法，分离出纯的卤代榄香烯，该方法具有简便、易于操作、产率高等特点，在今后的榄香烯衍生化中会得到广泛的应用，本发明方法制得的榄香烯卤化物除了作为榄香烯衍生化的关键中间体外，也具有一定的抗肿瘤活性。
(2)本发明还涉及到β-榄香烯中的三个碳-碳双键中的一个双键选择性地和卤素的加成产物属于新的化合物，这些化合物是进行榄香烯的衍生化的重要中间体，这类化合物具有和β-榄香烯同等的、或略强的体外抑制各种肿瘤细胞株增殖的活性。
具体实施方式
发明人经长期的研究得出了本发明的成果，就是用特定的研究方法对β-榄香烯进行烯丙位卤代反应。该特定的研究方法就是在CeCl3的催化条件下，使用卤代源试剂(如NaClO、NCS、NBS、NIS等)对β-榄香烯的烯丙位进行卤代反应。除了得到少量的13，14-位双卤代物外，大部份的产物为单卤代物。这些β-榄香烯的单卤代物包括了单氯代物(化合物2和3)、单溴代物(化合物5和11)，单碘代物(化合物12和13)。它们用常规的硅胶柱层析或常规的液相色谱没有办法实现分离。这些化合物将做为有用的中间体，制备其它榄香烯衍生物。本发明对进一步β-榄香烯衍生化及抗肿瘤活性的研究，乃至研究β-榄香烯的作用机制和细胞通路，都具有非常重大的意义。另一方面，本发明还包括了这些榄香烯烯丙为卤代化合物在抑制肿瘤细胞株的增殖实验中，显示出与β-榄香烯相似的、或比β-榄香烯更好的抑制作用。这些β-榄香烯烯丙位卤代化合物将有望在抗肿瘤的药物研发中得到应用。其中化合物2、3、4、5为文献已经报道过化合物。
术语
除非特别说明，术语“药学上可接受的盐”指适合与对象(例如，人)的组织接触，而不会产生不适度的副作用的盐。在一些实施例中，本发明的某一化合物的药学上可接受的盐包括具有酸性基团的本发明的化合物的盐(例如，钾盐，钠盐，镁盐，钙盐)或具有碱性基团的本发明的化合物的盐(例如，硫酸盐，盐酸盐，磷酸盐，硝酸盐，碳酸盐)。
用途
本发明提供了一类式(I)化合物的新的制备方法。具体地说，就是使用CeCl3和卤代源(如NaClO、NCS、NaOBr、NBS、NIS)一起，对β-榄香烯的烯丙位进行卤代反应。
本发明提供了一种循环制备液相色谱的技术，对以常规的硅胶柱层析和常规的高压液相色谱技术没有办法分离的如下混合物，进行分离，得到纯的单一的单卤代化合物。
Figure BDA0003541925350000081
本发明提供了一类式(I)化合物，或其氘代衍生物、它的盐、异构体(对映异构体或非对映异构体，如果存在的情况下)、水合物、可药用载体或赋形剂用于抑制体外肿瘤细胞株的增殖的用途。这类化合物属榄香烯的衍生物，在某种程度上，这类化合物在体外抑制各种肿瘤细胞株的增殖活性与β-榄香烯相似，或比β-榄香烯强。
由于本发明所述的这类化合物具有和榄香烯同等的、或更强的体外抑制各种肿瘤细胞株的活性，而榄香烯是已经获国家药品管理局批准的抗肿瘤药物，本发明所述的化合物，有望在各种癌症病人身上取得抗肿瘤的疗效，得到预防、缓解或治愈疾病。所指疾病包括肝癌、直肠癌、膀胱癌、咽喉癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食管癌、肾癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、淋巴瘤、胃癌、多发性骨髓癌和实体瘤等等。
本发明化合物可与生物制剂如PD-1抑制剂
Figure BDA0003541925350000082
和
Figure BDA0003541925350000083
作为组合药物治疗各种癌症及相关疾病。
可将本发明化合物及其氘代衍生物，以及药学上可接受的盐或其异构体(如果存在的情况下)或其水合物和/或组合物与药学上可接受的赋形剂或载体配制在一起，得到的组合物可在体内给予哺乳动物，例如男人、妇女和动物，用于治疗病症、症状和疾病。组合物可以是：片剂、丸剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、胶囊、气雾剂、无菌注射液。无菌粉末等。一些实施例中，药学上可接受的赋形剂包括微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘露醇、羟丙基-β-环糊精、β-环糊精(增加)、甘氨酸、崩解剂(如淀粉、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和高分子聚乙二醇)，造粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)和润滑剂(如硬脂酸镁、甘油和滑石粉)。在优选的实施方式中，所述药物组合物是适于口服的剂型，包括但不限于片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂。向患者施用本发明化合物或药物组合物的量不固定，通常按药用有效量给药。同时，实际给予的化合物的量可由医师根据实际情况决定，包括治疗的病症、选择的给药途径、给予的实际化合物、患者的个体情况等。本发明化合物的剂量取决于治疗的具体用途、给药方式、患者状态、医师判断。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度取决于多种因素，包括剂量、理化性质、给药途径等。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有与榄香烯同等的或更强的抑制各种肿瘤细胞株的增殖活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解各种榄香烯可以治疗的疾病，包括各种癌症。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0003541925350000091
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～5000mg，优选5～2000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
实施例1：13-氯代β-榄香烯(2)和14-氯代β-榄香烯(3)的混合物的制备(次氯酸钠和氯化铈体系)
Figure BDA0003541925350000111
冰浴下，向β-榄香烯原料(218mg,1.069mmol)的二氯甲烷(5mL)和水(5mL)的溶液中，加入四丁基碘化铵(197mg，0.53mmol)及七水合三氯化铈(1.153g，3.09mmol)。然后向上述的混合物里缓慢滴加次氯酸钠(1.2mL,含量8-13％,3.207mmol)。反应液保持冰浴冷却，搅拌0.5小时后室温反应过夜。薄板层析检测原料完全反应，混合物用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取。合并的有机相依次用水(2x 5mL)和饱和食盐水(2x 5mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析(纯石油醚洗脱)纯化，得到化合物2和3的混合物(188.5mg,收率74.1％，无色液体)。
GC-MS条件：MS:Agilent Technologies 5977A MSD；GC systems：AgilentTechnologies7890B；安捷伦气相色谱仪和气相工作站，FID检测器，毛细管色谱(Agilent19091S-433UI，HP-5ms Ultra Inert，60℃--325℃(350℃)，30m×250μm×0.25μm)；进样口温度：250℃，检测器温度：230℃，升温程序为：起始温度为50℃，维持2min，以每分钟20℃的速率升至80℃，维持2min，再以每分钟30℃的速率升至150℃，维持5min；载气：氦气，氦气流速：24.2mL/min，色谱柱流量：1.2mL/min，压力：9.8psi，尾吹气流量：3mL/min，进样量：1μL，分流比：100∶1。GC-MS确认化合物2和3保留时间分别为11.606min和11.339min；峰面积比为5:2。
实施例2：13-氯代β-榄香烯(2)和14-氯代β-榄香烯(3)的混合物的制备(次氯酸钠和氯化铈体系)
Figure BDA0003541925350000112
冰浴下，向β-榄香烯原料(218mg,1.069mmol)的二氯甲烷(5mL)和水(5mL)的溶液中，加入四丁基碘化铵(197mg，0.53mmol)及七水合三氯化铈(1.153g，3.09mmol)。然后向上述的混合物里缓慢滴加次氯酸钠(1.2mL,含量8-13％,3.207mmol)。反应液保持冰浴冷却，搅拌0.5小时后室温反应过夜。薄板层析检测原料完全反应，混合物用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取。合并的有机相依次用水(2x 5mL)和饱和食盐水(2x 5mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析(纯石油醚洗脱)纯化，得到化合物2和3的混合物(188.5mg,收率74.1％，无色液体)。GC-MS确认化合物2和3保留时间分别为11.606min和11.339min；峰面积比为5:2。
实施例3：13-氯代β-榄香烯(2)和14-氯代β-榄香烯(3)的混合物的制备(NCS和氯化铈体系)
Figure BDA0003541925350000121
冰浴下(10-15℃)，向β-榄香烯原料(201.1mg,1.03mmol)的乙酸(3mL)溶液中，加入NCS(136.7mg，1.00mmol)。反应液保持冰浴冷却(10-15℃)，搅拌8小时，薄板层析检测原料未完全反应，室温反应过夜(25-28℃。反应通过缓慢滴加饱和亚硫酸氢钠(7.5mL)及水(8mL)淬灭，混合物用石油醚(3x 5mL)萃取。合并的有机相依次用饱和亚硫酸氢钠(3x 5mL)和水(3x 5mL)及饱和食盐水洗(3x 5mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析(纯石油醚洗脱)纯化，得到无色液体化合物A007-028-02(71.7mg,收率38.6％)。GC-MS确认化合物2和3保留时间分别为11.610min和11.338min；峰面积比为3:1。
实施例4：13-氯代β-榄香烯(2)的制备(循环制备液相色谱分离法)
将β-榄香烯氯代物(实施例2的产物，化合物2和3的比例为5：2，480mg,2.02mmol)溶于乙腈(10mL)中，随后缓慢打进循环制备液相仪器(Japan Analytical Industry，LC-9130NEXT)里.流动相为纯乙腈，流速设置为3.5mL/min。柱子型号为GEL-ODS-AP-L,SP-120-15(Serial No.051206728)，在1h时点击循环按钮，原料经过四个循环，在第五个循环时开始收集主峰,得到纯的化合物2(212mg,收率44％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ5.83(ddd,J＝17.9,10.5,2.4Hz,1H),5.16(d,J＝2.2Hz,1H),5.04(d,J＝2.2Hz,1H),4.97–4.91(m,1H),4.90(d,J＝2.4Hz,1H),4.87–4.81(m,1H),4.59(s,1H),4.10(d,J＝2.4Hz,2H),2.21(td,J＝11.6,3.3Hz,1H),2.05(dt,J＝12.6,3.0Hz,1H),1.85–1.39(m,9H),1.02(d,J＝2.4Hz,3H)。
实施例5：13，14-双氯代β-榄香烯(4)的制备(次氯酸钠和醋酸体系)
Figure BDA0003541925350000131
在冰浴冷却下，向β-榄香烯(3.8g,18.6mmoL)的二氯甲烷(25mL)与冰乙酸(22mL)的溶液里，加入TBAF(0.06mL，1.0M的THF溶液，0.06mmoL)，然后缓慢滴入NaClO(28mL,84mmoL)水溶液(恒压滴液漏斗，5小时内加完)。滴完继续保持0℃搅拌1小时。依次用10％亚硫酸钠水溶液(30mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。干燥剂经过滤除去，滤液在减压条件下浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(100％石油醚)纯化，得到无色液体化合物4(1.84g,收率37％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.80(dd,J＝17.1,11.1Hz,1H),5.29(d,J＝1.0Hz,1H),5.18(d,J＝1.0Hz,1H),5.05(s,1H),4.98–4.90(m,3H),4.14–4.08(dd,J＝11.6,0.8Hz,1H),4.11(s,2H),3.98(dd,J＝11.6,0.8Hz,1H),2.37–2.22(m,2H),1.79–1.63(m,2H),1.59–1.43(m,4H),0.99(s,3H)。
实施例6：13-溴代β-榄香烯(5)的制备(NBS和醋酸体系)
Figure BDA0003541925350000132
冰浴下(10-15℃)，向β-榄香烯(210mg,1.03mmol)的乙酸(3mL)溶液中，加入NBS(183mg,1.03mmol),反应液保持冰浴冷却(10-15℃)，搅拌6小时，薄板层析检测原料未完全反应。反应升至室温搅拌过夜(25-28℃)。反应通过缓慢滴加饱和亚硫酸氢钠(5mL)及水(5mL)淬灭，混合物用乙酸乙酯萃取(3x 5mL)。合并的有机相依次用水(3x 5mL)及饱和食盐水洗(3x 5mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析(纯石油醚洗脱)纯化，得到无色液体化合物5(72mg,收率25.4％)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.89–5.76(m,1H),5.21(s,1H),5.04(t,J＝1.1Hz,1H),4.97–4.81(m,3H),4.59(dt,J＝1.9,0.9Hz,1H),4.04(d,J＝0.7Hz,2H),2.33–2.17(m,1H),2.06(dd,J＝12.6,3.5Hz,1H),1.74–1.70(m,3H),1.69–1.39(m,6H),1.01(s,3H)。GC-MS的条件同上。质谱峰283.0[M]。
实施例7：13-溴代β-榄香烯(5)的制备(N-溴酞亚胺和醋酸体系)
Figure BDA0003541925350000141
冰浴下(10-15℃)，向β-榄香烯(117mg,0.57mmol)的乙酸(1mL)溶液中，加入七水合三氯化铈(107mg,0.285mmol),反应液保持冰浴冷却(10–15℃)，加入N-溴酞亚胺(126mg，0.57mmol)搅拌8小时，薄板层析检测原料未完全反应。反应通过缓慢滴加饱和碳酸氢钠(5mL)及水(5mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取。合并的有机相依次用水(3x 5mL)及饱和食盐水(3x 5mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析(纯石油醚洗脱)纯化，得到无色液体化合物5(59mg,收率36.6％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.83(dd,J＝17.8,10.5Hz,1H),5.21(s,1H),5.04(d,J＝1.1Hz,1H),4.97–4.80(m,3H),4.59(dt,J＝1.9,0.9Hz,1H),4.06–4.00(m,2H),2.25(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),2.06(dd,J＝12.6,3.5Hz,1H),1.72(t,J＝1.2Hz,3H),1.57(s,4H),1.56–1.41(m,2H),1.01(s,3H)。
实施例8：13-溴代β-榄香烯(14)的制备(NBS和Yb(OTf)3)
Figure BDA0003541925350000142
冰浴下，向β-榄香烯原料(194.7mg,0.95mmol)的二氯甲烷(1.6mL)和四氢呋喃(0.4mL)的溶液中，加入NBS(169.9mg,0.95mmol),反应液保持冰浴冷却，搅拌5min后依次加入Yb(OTf)3(60.3mg,0.095mmol)，TMSCl(12μL,0.095mmol)。反应液保持冰浴冷却，搅拌3小时后补加NBS(0.5eq)，冰浴反应5h后,薄板层析检测原料未完全反应。通过缓慢滴加饱和亚硫酸氢钠及冰水淬灭反应。混合物用石油醚萃取(3x 5mL)。合并的有机相依次用饱和亚硫酸氢钠溶液(3x 5mL)，水(3x 5mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析(纯石油醚洗脱)纯化，得到无色液体化合物14(32.1mg,收率18.6％)。此外还得到化合物5和11的混合物(51.2mg,收率29.7％)。
化合物14：1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.79(dd,J＝17.3,10.9Hz,1H),5.32(s,1H),5.22(s,1H),5.05(t,J＝1.0Hz,1H),4.98–4.89(m,3H),4.08–3.89(m,4H),2.42–2.28(m,2H),1.80–1.59(m,3H),1.57–1.40(m,3H),0.99(s,3H)。
化合物5和11的混合物：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.83(dd,J＝17.8,10.6Hz,1H),5.21(s,1H),5.05(d,J＝1.0Hz,1H),4.98–4.82(m,3H),4.60(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),4.04(s,2H),2.31–1.74(m,2H),1.73(t,J＝1.1Hz,3H),1.69(s,1H),1.59–1.42(m,3H),1.26(s,2H),1.02(s,3H)。
实施例9：化合物16的制备(液溴和醋酸体系)
Figure BDA0003541925350000151
冰浴下(10–15℃)，向β-榄香烯原料(112mg,0.55mmol)的乙酸(1mL)溶液中，加入液单质溴(28μL,0.55mmol)溶于乙腈(150μL)中,反应液保持冰浴冷却(10-15℃)，搅拌5小时，薄板层析检测原料未完全反应，室温反应过夜(25-28℃)。反应通过缓慢滴加饱和亚硫酸氢钠(5mL)及水(5mL)淬灭，混合物用乙酸乙酯萃取(3x 5mL)。合并的有机相依次用水(3x5mL)及饱和食盐水洗(3x 5mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析(纯石油醚洗脱)纯化，得到无色液体化合物16(15.2mg,收率11.1％)。GC-MS测定化合物16的保留时间为16.723min，分子量为364.02。纯度为98.4％。
实施例10：化合物16的制备(液溴和醋酸体系)
Figure BDA0003541925350000161
冰浴下(5-10℃)，向氢氧化钠(4g)的水(12mL)溶液中，缓慢滴加液溴(4g)，反应液保持冰浴冷却，搅拌0.5小时，得的次溴酸钠的水溶液为黄色液体。
冰浴下(10-15℃)，向β-榄香烯(106mg,0.52mmol)的乙酸(1mL)溶液中，缓慢滴加次溴酸钠(0.38mL,0.52mmol，新鲜配制),反应液保持冰浴冷却(10-15℃)，搅拌1小时，薄板层析检测原料完全反应。反应通过缓慢滴加饱和亚硫酸氢钠(5mL)及水(5mL)淬灭，混合物用乙酸乙酯萃取(3x 5mL)。合并的有机相依次用水(3x 5mL)及饱和食盐水(3x 5mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析(纯石油醚洗脱)纯化，得到无色液体化合物16(6.6mg,收率3％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ5.77(dd,J＝17.7,10.5Hz,1H),5.21–5.14(m,2H),5.04(d,J＝1.1Hz,1H),4.97–4.90(m,2H),4.84(s,1H),4.09(d,J＝0.9Hz,2H),4.09–3.94(m,2H),2.28–2.17(m,1H),2.07(dd,J＝12.3,3.9Hz,1H),1.77–1.69(m,1H),1.69–1.57(m,1H),1.57–1.44(m,4H),1.01(s,3H)。
实施例11：化合物17的制备(NBS和CeCl3体系)
Figure BDA0003541925350000162
冰浴下，向β-榄香烯原料(204mg,1.0mmol)的二氯甲烷(5mL)和水(5mL)的溶液中，加入四丁基碘化铵(185mg，0.5mmol)及七水合三氯化铈(1.117g，3mmol)，最后加入NBS(267mg,1.5mmol)。反应液保持冰浴冷却，搅拌2小时。薄板层析检测原料完全反应，向反应液中缓慢滴加饱和亚硫酸氢钠及冰水淬灭。混合物用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取。合并的有机相依次用水(2x 5mL)和饱和食盐水(2x 5mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析(纯石油醚洗脱)纯化，得到无色液体化合物17(250mg,收率88％)。GC-MS(条件同上)显示有两个峰，它们的保留时间分别为15.167min和15.338min，这两个峰的分子量均为318.07。它们的峰面积比为1.2:1。这两个峰为化合物17的两个非对映异构体。
实施例12：化合物18和19的制备
将β-榄香烯溴代物17(297mg,1.05mmol)溶于乙腈(10mL)中,随后缓慢注射进循环制备液相仪器(LC-9130NEXT)里。流动相为纯乙腈，流速设置为3.5ml/min。柱子型号为GEL-ODS-AP-L,SP-120-15(Serial No.051206728)，在1h时点击循环按钮，原料经过四个循环，在第五个循环时开始收集主峰，得到的仍为混合物，随后将不同比例的样品分别旋蒸后在重复循环制备操作，收集不同的保留时间段的流出物，得到两个组份，分别为化合物18和19。化合物18和19为一对非对映异构体，它们的绝对立体构型没有确定。它们的核磁谱图非常靠近。
化合物18：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ5.85–5.75(m,1H),4.94–4.91(m,1H),4.90(s,1H),4.85(p,J＝1.6Hz,1H),4.64–4.60(m,1H),3.82(d,J＝10.4Hz,1H),3.64(d,J＝10.4Hz,1H),2.01(dd,J＝12.0,4.3Hz,1H),1.97–1.84(m,1H),1.76–1.70(m,3H),1.68(s,3H),1.67–1.54(m,4H),1.54–1.46(m,2H),0.99(s,3H)。GC-MS测定得到的分子量为318.07。
化合物19：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ5.84–5.76(m,1H),4.95–4.91(m,1H),4.90(s,1H),4.85(p,J＝1.7Hz,1H),4.62(d,J＝1.8Hz,1H),3.82(d,J＝10.2Hz,1H),3.64(d,J＝10.4Hz,1H),2.01(dd,J＝12.8,3.5Hz,1H),1.97–1.83(m,1H),1.74–1.72(m,3H),1.69(s,3H),1.66–1.45(m,6H),1.00(s,3H)。GC-MS测定得到的分子量为318.07。
上述实施例并非是对于本发明的限制，本发明并非仅限于上述实施例，只要符合本发明要求，均属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种如下式(II)所示的β-榄香烯卤代物，或其光学异构体(包括消旋体、单一的对映异构体、可能的非对映异构体)，氘代衍生物，水合物，溶剂合物：
Figure FDA0003541925340000011
式(II)中，R4选自氢、Cl、Br、I，R3和R5各自独立地选自Cl或Br。
2.根据权利要求1所述的β-榄香烯卤代物的制备方法，包括：将β-榄香烯原料溶于溶剂中，在添加过渡金属盐或不添加过渡金属盐的条件下，与卤代源试剂进行烯丙位加成反应得到；
所述过渡金属盐为CeCl3或Yb(OTf)3；
所述溶剂为水、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃和乙酸中的一种或多种的混合物；
所述卤代源试剂为NCS、NaOCl、NBS、NaOBr、Br2或NIS。
3.根据权利要求2所述的β-榄香烯卤代物的制备方法，其特征在于，所述β-榄香烯卤代物的结构为下式中的至少一种：
Figure FDA0003541925340000012
4.根据权利要求3所述的β-榄香烯卤代物的制备方法，其特征在于，所述β-榄香烯卤代物的结构为式16化合物，所述方法包括：将β-榄香烯原料溶于含乙酸的溶剂中，再与NaOBr进行烯丙位加成反应得到。
5.根据权利要求3所述的β-榄香烯卤代物的制备方法，其特征在于，所述β-榄香烯卤代物的结构为式17化合物，所述方法包括：将β-榄香烯原料溶于溶剂中，加入CeCl3体系，再与NBS进行烯丙位加成反应得到。
6.根据权利要求3所述的β-榄香烯卤代物的制备方法，其特征在于，所述β-榄香烯卤代物的结构为式18化合物或式19化合物；
所述方法包括：将式17化合物溶于乙腈后加入循环制备液相色谱仪，流动相为纯乙腈，流速为3.5ml/min，在1h时点击循环按钮，原料经过四个循环，在第五个循环时开始收集主峰，得到混合物，再将不同比例的样品分别旋蒸后在重复循环制备操作，分别收集保留时间为15.167min和15.338min的流出物，分别得到式18化合物和式19化合物。
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