CN114874184A - 一种硫辛酸的合成方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
Abstract
本发明公开了一种硫辛酸的合成方法，包括下述合成步骤：步骤1)环己二酸酐(化合物(I))为起始原料与乙烯基格氏试剂亲核加成制得化合物(II)；步骤2)化合物(II)与硫化物和硫单质作用，进行迈克尔加成制备得到化合物(III)；步骤3)化合物(III)在还原剂作用下，还原羰基得到化合物(IV)；步骤4)化合物(IV)经过巯基化反应得到化合物(V)；步骤5)化合物(V)在铁试剂催化下，与氧气发生氧化环合反应制备得到产品硫辛酸化合物(VI)。本发明的潜在药物硫辛酸的合成方法具备成本较低而且操作简单，适合工业化生产等特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药及中间体合成技术领域，涉及一种硫辛酸的合成方法。
背景技术
硫辛酸具有双硫五元环结构，电荷密度高，易发生自由基氧化，因而具有显著的抗氧化能力，可通过清除自由基或再生其他抗氧化剂等多种机制发挥抗氧化作用。在医药领域，硫辛酸广泛用于预防和治疗糖尿病及其相关并发症；在保健品领域，硫辛酸主要用于清除体内自由基、防止脂质过氧化，保护细胞免受氧化损伤，达到预防和辅助治疗疾病的目的。除以上主要用途外，硫辛酸在抗肿瘤、治疗炎症、缺血再灌注损伤、辐射损伤和急慢性肝病等方面也有多种潜在应用。
硫辛酸，其合成方案较多，文献综述如下：
1957年，Donald S.Acker等人采用己二酸单酯为原料，经过酰氯化、加成、还原、氯化、环合、水解和酸化等7步反应制备硫辛酸，该条路线收率仅为20.88％，在该法的环合反应中，使用了二硫化钠，反应容易生成聚合物，使得产品的质量下降，影响反应收率。
1953年，M.W.Bullock等人以6-羰基-8-氯辛酸酯为原料，进行消除、加成、还原、水解、巯基取代和环合反应等6步反应制备得到硫辛酸，该路线从己二酸单乙酯酰氯开始计算，其收率为17％。
1954年，Lester J.Reed等以6-羰基-8-氯辛酸酯为原料，经过还原、氯化、环合、水解及酸化等4步反应制备得到硫辛酸。该工艺收率不超过30％，且需要在液氨环境下与金属钠反应，该反应较为危险且需要深冷反应，不适合大规模生产。
1957年，Augusto Segre等人以环己酮为原料，经过缩合、偶联、羰基保护、还原、乙酰化、脱保护、Baeyer-Villiger氧化、巯基化及氧化等九步反应制得硫辛酸，产品收率为20％。整个合成路线较长，步骤较多，操作繁琐，不适宜工业化大生产。
1999年，沈阳药科大学的王钝等人，报道了以环己酮为原料，通过缩合、偶联、Baeyer-Villiger氧化、巯基化及氧化等五步反应，收率达到25％。
Subhash P.Chavan等人采用了环己酮与氯代乙酸乙酯为原料，经过烷基化、消除、还原、Cbz保护、氧化、还原、甲基化、脱保护、Ms保护、环合及水解等多步反应制备得到硫辛酸。该合成路线长，且收率仅为15％。该工艺使用重氮甲烷等易爆原料，另外DIBAL-H还需要在-78℃的低温下进行反应，这一系列因素均使得此法不易进行工业化生产。
Maitreyee Bezbarua等人以2-硝基环己酮为原料，通过烷基化、开环、甲基化、发酵还原、脱甲基等5步反应制备得到6,8-二羟基辛酸甲酯，收率仅为18％，无法真正开展工业化生产。
1989年，Aravamudan等以乙酰乙酸酯和4-碘丁腈为原料，通过烷基化、酶催化不对称氢化、还原、醇解、Ms保护、环合和水解等7步反应制备。工艺步骤长，原料4-碘丁腈较为昂贵，且使用正丁基锂，钠氢等原料，极易燃爆，较为危险，不适合工业化生产。
1995年，Adger等以乙基2-环己酮乙酸酯为原料，采用单加氧酶(MO2)催化(R)-对映体发生选择性Baeyer-Villiger氧化反应，在最佳条件下，该步反应的收率为34％。再通过开环、Mitsunobu、水解、Ms保护、环合和水解等反应制备得到(R)-α-硫辛酸。该路线中原料昂贵，收率低，成本高，不适宜工业化生产。
目前现有的合成路线均存在不足之处，如步骤较长、需使用价格昂贵的试剂、涉及易燃易爆等危险试剂或者生产工艺、需要特殊生产设备、环境污染较为严重等问题，不利于大规模工业化生产。因此，存在对反应简单，成本低廉，易于工业化生产的制备硫辛酸的方法的需求。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：研制开发一种原料易得，收率较高，品质较好，操作简便，适合工业化生产的硫辛酸的合成方法。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
具体合成过程如下：
环己二酸酐(化合物(I))为起始原料与乙烯基格氏试剂亲核加成制得化合物(II)，接着与硫化物进行迈克尔加成制备得到化合物(III)，然后还原羰基得到化合物(IV)，再经过巯基化得到化合物(V)，最后通过氧化环合反应制备得到产品硫辛酸化合物(VI)。
一种硫辛酸的合成方法，包括下述合成步骤：
步骤1)环己二酸酐(化合物(I))为起始原料与乙烯基格氏试剂亲核加成制得化合物(II)；步骤2)化合物(II)与硫化物和硫单质作用，进行迈克尔加成制备得到化合物(III)；步骤3)化合物(III)在还原剂作用下，还原羰基得到化合物(IV)；步骤4)化合物(IV)经过巯基化反应得到化合物(V)；步骤5)化合物(V)在铁试剂催化下，与氧气发生氧化环合反应制备得到产品硫辛酸化合物(VI)；
作为本方案的进一步改进，步骤1)中，化合物(I)环己二酸酐为起始原料，在亚铜试剂催化下，与乙烯基格氏试剂亲核加成制得化合物(II)，化合物(I)和乙烯基格氏试剂在溶剂中反应，反应温度为-80～20℃，经过后处理得到化合物(II)或其溶液；步骤1)中，所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环中的任意一种或多种。
作为本方案的进一步改进，步骤1)中，所述环己二酸酐和乙烯基格氏试剂摩尔比为1:0.9～3.0，所述乙烯基格氏试剂为乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁、乙烯基碘化镁中的任意一种或多种；所述的亚铜试剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、醋酸亚铜中的任意一种或多种。
作为本方案的进一步改进，步骤2)中，化合物(II)于内温在60～200℃下，与硫化物和硫单质在高压釜内反应，后处理制备得到化合物(III)或其溶液，所述化合物(II)、硫化物和硫单质摩尔比为1：1.0～10.0：0.01～1.0。
作为本方案的进一步改进，步骤2)中，所述硫化物为硫化钠、硫化钾、硫化氢钠和硫化氢钾中的任意一种或多种。
作为本方案的进一步改进，步骤3)化合物(III)溶液在还原剂作用下，在-20～30℃下，后处理制备得到化合物(IV)或其溶液，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼烷中的任意一种或多种，所述化合物(III)与还原剂的摩尔比为1：0.7～5.0。
作为本方案的进一步改进，步骤4)化合物(IV)在氢卤酸作用下，与硫脲反应后，再在碱作用下水解，并后处理制备得到化合物(V)，所述的氢卤酸为盐酸、氢溴酸和氢碘酸中的任意一种或多种，所述化合物(IV)和硫脲摩尔量比为1：0.9～10；
步骤5)化合物(V)在碱性条件下，经铁试剂催化，被氧气氧化后环合，再后处理制备得到化合物(VI)，所述的铁试剂为硫酸铁、氯化铁、溴化铁、碘化铁中的任意一种或多种。
作为本方案的进一步改进，步骤1)中所述的乙烯基格氏试剂为乙烯基溴化镁，所述环己二酸酐和乙烯基格氏试剂摩尔比为1:1.0～1.2；步骤1)中所述的亚铜试剂为碘化亚铜，所述环己二酸酐和亚铜试剂摩尔比为1:0.05～0.2。
作为本方案的进一步改进，步骤2)中所述反应温度为100～150℃，所述化合物(II)、硫化物和硫单质摩尔比为1：1.0～2.0：0.1～0.3。
作为本方案的进一步改进，步骤3)中所述还原剂为硼氢化钠，所述化合物(III)与还原剂的摩尔比为1：1.0～1.5；步骤4)中所述的氢卤酸为氢碘酸，所述化合物(IV)和硫脲摩尔量比为1：1.0～2.0。
本发明提供的硫辛酸的合成方法具备下述优点：
本发明路线相对比较简单，所用的原料均为市售的商业化物料，且原材料相对较为便宜，无复杂的特殊操作，适合于工业化生产；为硫辛酸的合成制备提供一条新的合成方案。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合实施例对本发明作进一步说明：
实施例1：
在反应瓶中加入128.1g环己二酸酐(1mol，1eq)，600mL四氢呋喃和19.0g碘化亚铜(0.1mol，0.1eq)，降温到-20℃，将600mL的2M乙烯基溴化镁(1.2mol，1.2eq)滴加到反应液中，保温反应1小时。反应完毕，反应液采用盐酸淬灭，过滤，分层。有机相层继续用氯化钠水溶液洗涤一次，控制内温在50℃以下，减压蒸馏至无馏分，得到化合物(II)粗品，直接投入下一步反应。
取上步整批化合物(II)粗品，投入高压釜内，并加入288.2g九水合硫化钠固体(1.2mol，1.2eq)，0.64g硫单质(0.02mol，0.02eq)和水1000mL，升温至110～120℃，反应5个小时。反应完毕，降温至室温，采用盐酸酸化至pH为3～4，采用四氢呋喃萃取3次，合并有机相，蒸馏至基本无馏分，加入500g甲醇，得到化合物(III)甲醇溶液，直接投入下一步反应。
将上一步化合物(III)甲醇溶液，降温至-5～5℃，分批加入37.8g硼氢化钠(1.0mol，1.0eq)，加完后，搅拌1h。反应完毕后，加入氯化铵水溶液淬灭反应。蒸馏出去甲醇，加入四氢呋喃和氯化钠水溶液，搅拌30min，分层。水层采用四氢呋喃萃取3次，合并有机相，减压蒸馏至一定体积，得到化合物(IV)，直接投入下一步反应。
往反应瓶中加入76.12g硫脲(1.0mol,1.0eq)和438.0g 20％盐酸(2.4mol，2.4eq)，升温至60℃，将上步得到的化合物(IV)溶液，缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，升温至80℃反应至少10小时。反应完毕后，加入586.7g 30％液碱(4.4mol，4.4eq)，保温50℃进行水解反应，至少反应2小时。反应完毕后，采用盐酸调节pH至3～4，采用氯仿萃取3次，合并有机相，采用半饱和食盐水洗涤1次。蒸馏至无馏分后，采用分子蒸馏纯化残留液，制备得到125.2g化合物(V)，四步反应收率60.1％，核磁数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.93(m,1H),2.71(m,2H),2.38(t,2H),1.95-1.42(m,8H),1.35(t,1H),1.30(d,1H)。
反应瓶中加入104.2g化合物(V)(0.5mol,1.0eq)，并加入1000g 2％氢氧化钠水溶液，调节pH至8.8～9.2，加入0.08g硫酸铁，控制反应温度为20～30℃，缓慢往反应体系中通入氧气，反应3小时以上。反应完毕，过滤，滤液降温至0～10℃，采用盐酸调节pH至1～2，并搅拌2小时。过滤，滤饼干燥至干后，采用乙酸乙酯和正庚烷重结晶，过滤，干燥，得到77.4g产品化合物(VI)，收率75.0％。核磁数据如下：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝11.3ppm(s,1H)；3.58(m,1H)；3.18(t,2H)；2.48(m,2H)；1.3-2.30(m,8H)。
实施例2：
在反应瓶中加入128.1g环己二酸酐(1mol，1eq)，600mL四氢呋喃和19.0g碘化亚铜(0.1mol，0.1eq)，降温到-10℃，将525mL的2M乙烯基溴化镁(1.05mol，1.05eq)滴加到反应液中，保温反应1小时。反应完毕，反应液采用盐酸淬灭，过滤，分层。有机相层继续用氯化钠水溶液洗涤一次，控制内温在50℃以下，减压蒸馏至无馏分，得到化合物(II)粗品，直接投入下一步反应。
取上步整批化合物(II)粗品，投入高压釜内，并加入360.3g九水合硫化钠固体(1.5mol，1.5eq)，0.64g硫单质(0.02mol，0.02eq)和水1000mL，升温至110～120℃，反应5个小时。反应完毕，降温至室温，采用盐酸酸化至pH为3～4，采用四氢呋喃萃取3次，合并有机相，蒸馏至基本无馏分，加入500g甲醇，得到化合物(III)甲醇溶液，直接投入下一步反应。
将上一步化合物(III)甲醇溶液，降温至-5～5℃，分批加入41.6g硼氢化钠(1.1mol，1.1eq)，加完后，搅拌1h。反应完毕后，加入氯化铵水溶液淬灭反应。蒸馏出去甲醇，加入四氢呋喃和氯化钠水溶液，搅拌30min，分层。水层采用四氢呋喃萃取3次，合并有机相，减压蒸馏至一定体积，得到化合物(IV)，直接投入下一步反应。
往反应瓶中加入76.12g硫脲(1.0mol,1.0eq)和1534.8g 20％氢碘酸(2.4mol，2.4eq)，升温至60℃，将上步得到的化合物(IV)溶液，缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，升温至80℃反应至少10小时。反应完毕后，加入586.7g 30％液碱(4.4mol，4.4eq)，保温50℃进行水解反应，至少反应2小时。反应完毕后，采用盐酸调节pH至3～4，采用氯仿萃取3次，合并有机相，采用半饱和食盐水洗涤1次。蒸馏至无馏分后，采用分子蒸馏纯化残留液，制备得到131.7g化合物(V)，四步反应收率63.2％，核磁数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.93(m,1H),2.71(m,2H),2.38(t,2H),1.95-1.42(m,8H),1.35(t,1H),1.30(d,1H)。
反应瓶中加入104.2g化合物(V)(0.5mol,1.0eq)，并加入1000g 2％氢氧化钠水溶液，调节pH至8.8～9.2，加入0.08g氯化铁，控制反应温度为20～30℃，缓慢往反应体系中通入氧气，反应3小时以上。反应完毕，过滤，滤液降温至0～10℃，采用盐酸调节pH至1～2，并搅拌2小时。过滤，滤饼干燥至干后，采用乙酸乙酯和正庚烷重结晶，过滤，干燥，得到78.9g产品化合物(VI)，收率76.5％。核磁数据如下：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝11.3ppm(s,1H)；3.58(m,1H)；3.18(t,2H)；2.48(m,2H)；1.3-2.30(m,8H)。
实施例3：
在反应瓶中加入128.1g环己二酸酐(1mol，1eq)，600mL四氢呋喃和19.0g碘化亚铜(0.1mol，0.1eq)，降温到-20℃，将600mL的2M乙烯基氯化镁(1.2mol，1.2eq)滴加到反应液中，保温反应1小时。反应完毕，反应液采用盐酸淬灭，过滤，分层。有机相层继续用氯化钠水溶液洗涤一次，控制内温在50℃以下，减压蒸馏至无馏分，得到化合物(II)粗品，直接投入下一步反应。
取上步整批化合物(II)粗品，投入高压釜内，并加入288.2g九水合硫化钠固体(1.2mol，1.2eq)，1.6g硫单质(0.05mol，0.05eq)和水1000mL，升温至130～140℃，反应4个小时。反应完毕，降温至室温，采用盐酸酸化至pH为3～4，采用四氢呋喃萃取3次，合并有机相，蒸馏至基本无馏分，加入500g乙醇，得到化合物(III)乙醇溶液，直接投入下一步反应。
将上一步化合物(III)乙醇溶液，降温至-5～5℃，分批加入21.8g硼氢化锂(1.0mol，1.0eq)，加完后，搅拌1h。反应完毕后，加入氯化铵水溶液淬灭反应。蒸馏出去乙，加入四氢呋喃和氯化钠水溶液，搅拌30min，分层。水层采用四氢呋喃萃取3次，合并有机相，减压蒸馏至一定体积，得到化合物(IV)，直接投入下一步反应。
往反应瓶中加入76.12g硫脲(1.0mol,1.0eq)和1534.8g 20％氢碘酸(2.4mol，2.4eq)，升温至60℃，将上步得到的化合物(IV)溶液，缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，升温至80℃反应至少10小时。反应完毕后，加入822.8g 30％氢氧化钾水溶液(4.4mol，4.4eq)，保温50℃进行水解反应，至少反应2小时。反应完毕后，采用盐酸调节pH至3～4，采用氯仿萃取3次，合并有机相，采用半饱和食盐水洗涤1次。蒸馏至无馏分后，采用分子蒸馏纯化残留液，制备得到122.5g化合物(V)，四步反应收率58.8％，核磁数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.93(m,1H),2.71(m,2H),2.38(t,2H),1.95-1.42(m,8H),1.35(t,1H),1.30(d,1H)。
反应瓶中加入104.2g化合物(V)(0.5mol,1.0eq)，并加入1402.5g 2％氢氧化钾水溶液，调节pH至8.8～9.2，加入0.2g溴化铁，控制反应温度为20～30℃，缓慢往反应体系中通入氧气，反应3小时以上。反应完毕，过滤，滤液降温至0～10℃，采用盐酸调节pH至1～2，并搅拌2小时。过滤，滤饼干燥至干后，采用乙酸乙酯和正庚烷重结晶，过滤，干燥，得到75.5g产品化合物(VI)，收率73.2％。核磁数据如下：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝11.3ppm(s,1H)；3.58(m,1H)；3.18(t,2H)；2.48(m,2H)；1.3-2.30(m,8H)。
实施例4：
在反应瓶中加入128.1g环己二酸酐(1mol，1eq)，600mL 2-甲基四氢呋喃和14.3g溴化亚铜(0.1mol，0.1eq)，降温到-20℃，将550mL的2M乙烯基氯化镁(1.1mol，1.1eq)滴加到反应液中，保温反应1小时。反应完毕，反应液采用盐酸淬灭，过滤，分层。有机相层继续用氯化钠水溶液洗涤一次，控制内温在50℃以下，减压蒸馏至无馏分，得到化合物(II)粗品，直接投入下一步反应。
取上步整批化合物(II)粗品，投入高压釜内，并加入336.2g九水合硫化钠固体(1.4mol，1.4eq)，0.64g硫单质(0.02mol，0.02eq)和水1000mL，升温至110～120℃，反应5个小时。反应完毕，降温至室温，采用盐酸酸化至pH为3～4，采用2-甲基四氢呋喃萃取3次，合并有机相，蒸馏至基本无馏分，加入500g甲醇，得到化合物(III)甲醇溶液，直接投入下一步反应。
将上一步化合物(III)甲醇溶液，降温至-5～5℃，分批加入53.9g硼氢化钾(1.0mol，1.0eq)，加完后，搅拌1h。反应完毕后，加入氯化铵水溶液淬灭反应。蒸馏出去甲醇，加入2-甲基四氢呋喃和氯化钠水溶液，搅拌30min，分层。水层采用2-甲基四氢呋喃萃取3次，合并有机相，减压蒸馏至一定体积，得到化合物(IV)，直接投入下一步反应。
往反应瓶中加入114.2g硫脲(1.5mol,1.5eq)和809.0g 20％氢溴酸(2.0mol，2.0eq)，升温至60℃，将上步得到的化合物(IV)溶液，缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，升温至80℃反应至少10小时。反应完毕后，加入822.8g 30％氢氧化钾水溶液(4.4mol，4.4eq)，保温50℃进行水解反应，至少反应2小时。反应完毕后，采用盐酸调节pH至3～4，采用氯仿萃取3次，合并有机相，采用半饱和食盐水洗涤1次。蒸馏至无馏分后，采用分子蒸馏纯化残留液，制备得到117.3g化合物(V)，四步反应收率56.3％，核磁数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.93(m,1H),2.71(m,2H),2.38(t,2H),1.95-1.42(m,8H),1.35(t,1H),1.30(d,1H)。
反应瓶中加入104.2g化合物(V)(0.5mol,1.0eq)，并加入1000g 2％氢氧化钠水溶液，调节pH至8.8～9.2，加入0.20g氯化铁，控制反应温度为20～30℃，缓慢往反应体系中通入氧气，反应3小时以上。反应完毕，过滤，滤液降温至0～10℃，采用盐酸调节pH至1～2，并搅拌2小时。过滤，滤饼干燥至干后，采用乙酸乙酯和正庚烷重结晶，过滤，干燥，得到80.5g产品化合物(VI)，收率78.0％。核磁数据如下：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝11.3ppm(s,1H)；3.58(m,1H)；3.18(t,2H)；2.48(m,2H)；1.3-2.30(m,8H)。
Claims (10)
1.一种硫辛酸的合成方法，其特征在于，包括下述合成步骤：
步骤1)环己二酸酐(化合物(I))为起始原料与乙烯基格氏试剂亲核加成制得化合物(II)；步骤2)化合物(II)与硫化物和硫单质作用，进行迈克尔加成制备得到化合物(III)；步骤3)化合物(III)在还原剂作用下，还原羰基得到化合物(IV)；步骤4)化合物(IV)经过巯基化反应得到化合物(V)；步骤5)化合物(V)在铁试剂催化下，与氧气发生氧化环合反应制备得到产品硫辛酸化合物(VI)；
2.根据权利要求1所述的硫辛酸的合成方法，其特征在于，步骤1)中，化合物(I)环己二酸酐为起始原料，在亚铜试剂催化下，与乙烯基格氏试剂亲核加成制得化合物(II)，化合物(I)和乙烯基格氏试剂在溶剂中反应，反应温度为-80～20℃，经过后处理得到化合物(II)或其溶液；步骤1)中，所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环中的任意一种或多种。
3.根据权利要求2所述的硫辛酸的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述环己二酸酐和乙烯基格氏试剂摩尔比为1:0.9～3.0，所述乙烯基格氏试剂为乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁、乙烯基碘化镁中的任意一种或多种；所述的亚铜试剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、醋酸亚铜中的任意一种或多种。
4.根据权利要求1所述的硫辛酸的合成方法，其特征在于，步骤2)中，化合物(II)于内温在60～200℃下，与硫化物和硫单质在高压釜内反应，后处理制备得到化合物(III)或其溶液，所述化合物(II)、硫化物和硫单质摩尔比为1：1.0～10.0：0.01～1.0。
5.根据权利要求4所述的硫辛酸的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述硫化物为硫化钠、硫化钾、硫化氢钠和硫化氢钾中的任意一种或多种。
6.根据权利要求1所述的硫辛酸的合成方法，其特征在于，步骤3)化合物(III)溶液在还原剂作用下，在-20～30℃下，后处理制备得到化合物(IV)或其溶液，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼烷中的任意一种或多种，所述化合物(III)与还原剂的摩尔比为1：0.7～5.0。
7.根据权利要求1所述的硫辛酸的合成方法，其特征在于，步骤4)化合物(IV)在氢卤酸作用下，与硫脲反应后，再在碱作用下水解，并后处理制备得到化合物(V)，所述的氢卤酸为盐酸、氢溴酸和氢碘酸中的任意一种或多种，所述化合物(IV)和硫脲摩尔量比为1：0.9～10；
步骤5)化合物(V)在碱性条件下，经铁试剂催化，被氧气氧化后环合，再后处理制备得到化合物(VI)，所述的铁试剂为硫酸铁、氯化铁、溴化铁、碘化铁中的任意一种或多种。
8.根据权利要求2所述的硫辛酸的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述的乙烯基格氏试剂为乙烯基溴化镁，所述环己二酸酐和乙烯基格氏试剂摩尔比为1:1.0～1.2；步骤1)中所述的亚铜试剂为碘化亚铜，所述环己二酸酐和亚铜试剂摩尔比为1:0.05～0.2。
9.根据权利要求4所述的硫辛酸的合成方法，其特征在于，步骤2)中所述反应温度为100～150℃，所述化合物(II)、硫化物和硫单质摩尔比为1：1.0～2.0：0.1～0.3。
10.根据权利要求1所述的硫辛酸的合成方法，其特征在于，步骤3)中所述还原剂为硼氢化钠，所述化合物(III)与还原剂的摩尔比为1：1.0～1.5；步骤4)中所述的氢卤酸为氢碘酸，所述化合物(IV)和硫脲摩尔量比为1：1.0～2.0。
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