CN217578737U

CN217578737U - 一种硫辛酸制备用合成系统

Info

Publication number: CN217578737U
Application number: CN202221360229.2U
Authority: CN
Inventors: 钱伟; 冯宇; 许燕萍; 高莉燕; 王植鹏
Original assignee: CHENGDA PHARMACEUTICALS CO LTD
Current assignee: CHENGDA PHARMACEUTICALS CO LTD
Priority date: 2022-05-31
Filing date: 2022-05-31
Publication date: 2022-10-14
Anticipated expiration: 2032-05-31

Abstract

本实用新型公开了硫辛酸制备用合成系统，包括：反应釜，反应釜上设置有进料口一、进料口二，该进料口一用于乙烯基格氏试剂的加入，该反应釜为亲核加成反应釜；分层蒸馏釜，分层蒸馏釜设置于反应釜的下方；依次设置的高压釜、还原釜、硫化釜，高压釜设置于分层蒸馏釜的下方，且与分层蒸馏釜相连通，高压釜、还原釜、硫化釜相邻釜体相互连通；洗涤釜，洗涤釜与硫化釜相连通；蒸馏釜，蒸馏釜与洗涤釜相连通；还包括氧化釜和重结晶釜，氧化釜通过管路与重结晶釜相连通。本实用新型的硫辛酸的合成系统具备成本较低而且操作简单，适合工业化生产的特点。

Description

一种硫辛酸制备用合成系统

技术领域

本实用新型涉及医药及中间体合成技术领域，涉及一种硫辛酸制备用合成系统。

背景技术

硫辛酸具有双硫五元环结构，电荷密度高，易发生自由基氧化，因而具有显著的抗氧化能力，可通过清除自由基或再生其他抗氧化剂等多种机制发挥抗氧化作用。在医药领域，硫辛酸广泛用于预防和治疗糖尿病及其相关并发症；在保健品领域，硫辛酸主要用于清除体内自由基、防止脂质过氧化，保护细胞免受氧化损伤，达到预防和辅助治疗疾病的目的。除以上主要用途外，硫辛酸在抗肿瘤、治疗炎症、缺血再灌注损伤、辐射损伤和急慢性肝病等方面也有多种潜在应用。

1989年，Aravamudan等以乙酰乙酸酯和4-碘丁腈为原料，通过烷基化、酶催化不对称氢化、还原、醇解、Ms保护、环合和水解等7步反应制备。工艺步骤长，原料4-碘丁腈较为昂贵，且使用正丁基锂，钠氢等原料，极易燃爆，较为危险，不适合工业化生产。

1995年，Adger等以乙基2-环己酮乙酸酯为原料，采用单加氧酶(MO2)催化(R)-对映体发生选择性Baeyer-Villiger氧化反应，在最佳条件下，该步反应的收率为34％。再通过开环、Mitsunobu、水解、Ms保护、环合和水解等反应制备得到(R)-α-硫辛酸。该路线中原料昂贵，收率低，成本高，不适宜工业化生产。

综上所述，现有技术中的合成路线具有下述缺陷：1)合成路线均存在不足之处，如步骤较长、需使用价格昂贵的试剂、涉及易燃易爆等危险试剂或者生产工艺；2)需要特殊生产设备、环境污染较为严重等问题，不利于大规模工业化生产。

为了解决现有技术中存在的技术问题，市场上亟需对反应简单，成本低廉，易于工业化生产的硫辛酸制备用合成系统。

实用新型内容

本实用新型要解决的技术问题是：研制开发一种原料易得，收率较高，品质较好，操作简便，适合工业化生产的硫辛酸制备用合成系统。

为了达到上述目的，本实用新型采用了以下技术方案：

硫辛酸制备用合成系统，包括：

反应釜，反应釜上设置有进料口一、进料口二，该进料口一用于乙烯基格氏试剂的加入，该反应釜为亲核加成反应釜；

分层蒸馏釜，分层蒸馏釜设置于反应釜的下方；

依次设置的高压釜、还原釜、硫化釜，高压釜设置于分层蒸馏釜的下方，且与分层蒸馏釜相连通，高压釜、还原釜、硫化釜相邻釜体相互连通；

洗涤釜，洗涤釜与硫化釜相连通；

蒸馏釜，蒸馏釜与洗涤釜相连通；

还包括氧化釜和重结晶釜，氧化釜通过管路与重结晶釜相连通。

作为进一步的改进，反应釜与分层蒸馏釜之间设有压滤器。

作为进一步的改进，蒸馏釜与氧化釜之间设有短程精馏设备。

作为进一步的改进，氧化釜与重结晶釜之间设有过滤器。

作为进一步的改进，所述重结晶釜与干燥机相连。

本实用新型提供的硫辛酸的合成系统具备下述优点：

与现有技术相比，本实用新型的路线相对比较简单，适合于工业化生产；为硫辛酸的合成制备提供一条新的合成系统；本实用新型结构设计合理，无复杂的特殊操作步骤，适合于工业化生产。

附图说明

图1是本实用新型的结构示意图。

图中，

10-反应釜，11-进料口一，12-进料口二；

20-分层蒸馏釜；

30-高压釜；

40-还原釜；

50-硫化釜；

60-洗涤釜；

70-蒸馏釜；

80-氧化釜，81-短程精馏设备；

90-重结晶釜，91-过滤器，92-干燥机。

具体实施方式

为了使本实用新型的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合实施例对本实用新型作进一步说明：

如图所示

硫辛酸制备用合成系统，包括：

反应釜10，反应釜10上设置有进料口一11、进料口二12，该进料口一11用于乙烯基格氏试剂的加入，该反应釜10为亲核加成反应釜；

分层蒸馏釜20，分层蒸馏釜20设置于反应釜10的下方；

依次设置的高压釜30、还原釜40、硫化釜50，高压釜30设置于分层蒸馏釜20的下方，且与分层蒸馏釜20相连通，高压釜30、还原釜40、硫化釜50相邻釜体相互连通；

洗涤釜60，洗涤釜60与硫化釜50相连通；

蒸馏釜70，蒸馏釜70与洗涤釜60相连通；

还包括氧化釜80和重结晶釜90，氧化釜80通过管路与重结晶釜90相连通。

作为进一步的优选实施例，反应釜10与分层蒸馏釜20之间设有压滤器21。

作为进一步的优选实施例，蒸馏釜70与氧化釜80之间设有短程精馏设备81。

作为进一步的优选实施例，氧化釜80与重结晶釜90之间设有过滤器91。

作为进一步的优选实施例，所述重结晶釜90与干燥机92相连。

现有技术中的合成路线具有下述缺陷：1)合成路线均存在不足之处，如步骤较长、需使用价格昂贵的试剂、涉及易燃易爆等危险试剂或者生产工艺；2)需要特殊生产设备、环境污染较为严重等问题，不利于大规模工业化生产。

为此本实用新型提供了一种反应简单，成本低廉，易于工业化生产的硫辛酸制备用合成系统。

利用本实用新型的合成系统，具体的操作过程如下：

实施例：

在反应釜10中加入128.1g环己二酸酐(1mol，1eq)，600mL 2-甲基四氢呋喃和14.3g溴化亚铜(0.1mol，0.1eq)，降温到-20℃，将550mL的2M乙烯基氯化镁(1.1mol，1.1eq)通过进料口一11滴加到反应液中，保温反应1小时。反应完毕，通过进料口二12通入盐酸，反应液采用盐酸淬灭，通过压滤器21进行过滤，分层。有机相层继续用氯化钠水溶液洗涤一次，控制内温在50℃以下，通过分层蒸馏釜20减压蒸馏至无馏分，得到化合物(II)粗品，直接投入下一步反应。

取上步整批化合物(II)粗品，投入高压釜30内，并加入336.2g九水合硫化钠固体(1.4mol，1.4eq)，0.64g硫单质(0.02mol，0.02eq)和水1000mL，升温至110～120℃，反应5个小时。反应完毕，降温至室温，采用盐酸酸化至pH为3～4，采用2-甲基四氢呋喃萃取3次，合并有机相，蒸馏至基本无馏分，加入500g甲醇，得到化合物(III)甲醇溶液，直接投入下一步反应,即投入到还原釜40中。

将上一步化合物(III)甲醇溶液，降温至-5～5℃，在还原釜40中分批加入53.9g硼氢化钾(1.0mol，1.0eq)，加完后，搅拌1h。反应完毕后，加入氯化铵水溶液淬灭反应。蒸馏出去甲醇，加入2-甲基四氢呋喃和氯化钠水溶液，搅拌30min，分层。水层采用2-甲基四氢呋喃萃取3次，合并有机相，减压蒸馏至一定体积，得到化合物(IV)，直接投入下一步反应。

往硫化釜50中加入114.2g硫脲(1.5mol,1.5eq)和809.0g 20％氢溴酸(2.0mol，2.0eq)，升温至60℃，将上步得到的化合物(IV)溶液，缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，升温至80℃反应至少10小时。反应完毕后，加入822.8g 30％氢氧化钾水溶液(4.4mol，4.4eq)，保温50℃进行水解反应，至少反应2小时。反应完毕后，采用盐酸调节pH至3～4，采用氯仿萃取3次，合并有机相，在洗涤釜60中采用半饱和食盐水洗涤1次。再在短程精馏釜81中进行蒸馏，蒸馏至无馏分后，采用分子蒸馏纯化残留液，制备得到117.3g化合物(V)，四步反应收率56.3％，核磁数据如下：¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ:2.93(m,1H),2.71(m,2H),2.38(t,2H),1.95-1.42(m,8H),1.35(t,1H),1.30(d,1H)。

氧化釜80中加入104.2g化合物(V)(0.5mol,1.0eq)，并加入1000g 2％氢氧化钠水溶液，调节pH至8.8～9.2，加入0.20g氯化铁，控制反应温度为20～30℃，缓慢往反应体系中通入氧气，反应3小时以上。反应完毕，通过过滤器91过滤，滤液降温至0～10℃，采用盐酸调节pH至1～2，并搅拌2小时。过滤，滤饼干燥至干后，放入重结晶釜90中采用乙酸乙酯和正庚烷重结晶，过滤，最终通过干燥机92进行干燥，得到80.5g产品化合物(VI)，收率78.0％。核磁数据如下：¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ＝11.3ppm(s,1H)；3.58(m,1H)；3.18(t,2H)；2.48(m,2H)；1.3-2.30(m,8H)。

本文中所描述的仅为本实用新型的优选实施方式，但本实用新型的保护范围并不局限于此。本实用新型所属领域的技术人员对所描述的具体实施例进行的修改或补充或采用类似的方式替换，均应涵盖于本实用新型的保护范围之内。

Claims

1.一种硫辛酸制备用合成系统，其特征在于，包括：

反应釜(10)，反应釜(10)上设置有进料口一(11)、进料口二(12)，该进料口一(11)用于乙烯基格氏试剂的加入，该反应釜(10)为亲核加成反应釜；

分层蒸馏釜(20)，分层蒸馏釜(20)设置于反应釜(10)的下方；

依次设置的高压釜(30)、还原釜(40)、硫化釜(50)，高压釜(30)设置于分层蒸馏釜(20)的下方，且与分层蒸馏釜(20)相连通，高压釜(30)、还原釜(40)、硫化釜(50)相邻釜体相互连通；

洗涤釜(60)，洗涤釜(60)与硫化釜(50)相连通；

蒸馏釜(70)，蒸馏釜(70)与洗涤釜(60)相连通；

还包括氧化釜(80)和重结晶釜(90)，氧化釜(80)通过管路与重结晶釜(90)相连通。

2.根据权利要求1所述的硫辛酸制备用合成系统，其特征在于，反应釜(10)与分层蒸馏釜(20)之间设有压滤器(21)。

3.根据权利要求1所述的硫辛酸制备用合成系统，其特征在于，蒸馏釜(70)与氧化釜(80)之间设有短程精馏设备(81)。

4.根据权利要求1所述的硫辛酸制备用合成系统，其特征在于，氧化釜(80)与重结晶釜(90)之间设有过滤器(91)。

5.根据权利要求1所述的硫辛酸制备用合成系统，其特征在于，所述重结晶釜(90)与干燥机(92)相连。