CN114848824B - 内匹司他在制备治疗脓毒症的药物中的应用 - Google Patents

内匹司他在制备治疗脓毒症的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及提供了一种多巴胺‑β‑羟化酶抑制剂在制备治疗脓毒症的药物中的应用。本发明在研究中发现，使用多巴胺‑β‑羟化酶抑制剂内匹司他对脓毒症进行治疗，能有效降低脓毒症的死亡率，减轻脓毒症诱发的心脏、肺、肝、肠等多器官功能损伤。此外，对新生乳鼠脓毒症给予多巴胺‑β‑羟化酶抑制剂内匹司他能有效降低脓毒症乳鼠的死亡率。内匹司他有望于能很好地应用于临床上对脓毒症及其引起的多器官功能损伤的治疗。

Description

内匹司他在制备治疗脓毒症的药物中的应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体是涉及多巴胺-β-羟化酶内匹司他在制备治疗脓毒症的药物中的应用。
背景技术
脓毒症(SEPSIS)是由于机体对细菌等病原微生物感染的反应异常而引起的一种危及生命的多器官功能障碍，尽管近年来脓毒症患者的死亡率有所下降，但脓毒症依然是重症监护病房(ICU)患者死亡的重要原因，目前亦缺乏特异有效的治疗药物。
脓毒症导致多器官功能障碍，包括心、脑、肾、肝脏、肺、肠道出现严重的器官损伤，严重时危及生命，因此需要及时治疗。
脓毒症的基本病因是感染，感染时病原体释放病原体相关分子模式，如革兰阴性细菌细胞壁的脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)，以及机体细胞损伤释放的损伤相关分子模式，这些分子激活机体单核巨噬细胞系统及其他炎性反应细胞，产生并释放大量炎性介质，进而导致机体神经内分泌免疫以及细胞代谢紊乱，最终引起多器官功能障碍。
同时，脓毒症时血液循环和心脏等组织中儿茶酚胺，主要是肾上腺素和去甲肾上腺素水平显著升高，可加重脓毒症诱导的心功能障碍及其他器官功能损伤。此时儿茶酚胺主要激活肾上腺素能受体，影响心血管功能，而且高水平的儿茶酚胺持续刺激，可引起机体免疫功能失调，其特征表现是T、B淋巴细胞减少、调节性T细胞增多以及Th1/Th2平衡向Th2极化。儿茶酚胺水平与脓毒症患者淋巴细胞减少的严重程度、感染和死亡风险呈正相关。此外，儿茶酚胺，尤其是肾上腺素和去甲肾上腺素，是有效的肠系膜血管收缩剂。高水平的儿茶酚胺可以诱导或加重肠道缺血，导致屏障功能降低、细菌和/或毒素易位。循环儿茶酚胺促进白细胞流入肠粘膜、细菌-上皮粘附和细菌内化。这些研究表明，脓毒症时体内过度升高的肾上腺素、去甲肾上腺素可以通过多种途径、多个器官影响脓毒症的发生、发展。
内匹司他(Nepicastat)是高选择性多巴胺-β-羟化酶(DBH)抑制剂。内匹司他(也被称为SYN117和RS-25560-197)已被研究作为充血性心力衰竭的可能治疗方法。内匹司他及其类似物(如依他米司他)在治疗高血压方面具有共同的潜在用途。评估内匹司他作为用于创伤后应激障碍(PTSD)的治疗方法的临床试验也已经完成。
迄今为止，DBH抑制剂内匹司他对脓毒症有何影响？目前尚未见报道。
发明内容
基于此，本发明的目的之一是提供多巴胺-β-羟化酶抑制剂在制备治疗脓毒症的药物中的应用。
本发明的目的之二，是提供多巴胺-β-羟化酶抑制剂在制备脓毒症引起的多器官功能障碍综合征的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述多巴胺-β-羟化酶抑制剂为内匹司他。
在其中一些实施例中，所述多器官功能障碍综合征包括为心脏、肝脏、肠道、肺脏器官中的一种或一种以上发生损伤。
在其中一些实施例中，所述药物包含治疗有效量的选自内匹司他的多巴胺 -β-羟化酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
在其中一些实施例中，所述药物的剂型为口服制剂或注射制剂。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的发明人在研究中发现，使用多巴胺-β-羟化酶抑制剂中的内匹司他对脓毒症进行治疗，能有效降低脓毒症的死亡率，特别是减轻脓毒症引起的多器官功能障碍综合征，包括减轻脓毒症诱发的心脏、肺、肝、肠等多器官功能损伤。此外，对新生乳鼠脓毒症给予多巴胺-β-羟化酶抑制剂内匹司他能有效降低脓毒症引起的死亡率。因此，内匹司有望于应用于在临床上对脓毒症及其引起的多器官功能障碍的治疗。
附图说明
图1.CLP术后不同时间点给予多巴胺-β-羟化酶抑制剂Nepicastat治疗对脓毒症大鼠生存率的影响，n＝12in each group.*P<0.05.
图2.CLP术后12h给予Nepicastat处理对脓毒症大鼠心脏和血清中多巴胺与去甲肾上腺素水平的影响，n＝8.Mean±SD.*P<0.05.
图3.CLP术后12h给予Nepicastat 20mg/kg治疗对脓毒症大鼠血清中IL-6表达的影响，n＝8-12.Mean±SD.*P<0.05.
图4.CLP术后12h给予Nepicastat治疗对脓毒症大鼠血压与心功能障碍的影响， n＝10-12.Mean±SD.*P<0.05.
图5.CLP术后12h给予Nepicastat 20mg/kg对脓毒症大鼠肝、肾功能的影响， n＝8-12.Mean±SD.*P<0.05.。
图6.CLP术后12h给予Nepicastat 20mg/kg处理对脓毒症大鼠肝脏组织病理学改变的影响，n＝8-12.Mean±SD.*P<0.05.
图7.CLP术后12h给予Nepicastat 20mg/kg处理对脓毒症大鼠肺组织病理学改变的影响，n＝8-12.Mean±SD.*P<0.05.
图8.CLP术后12h给予Nepicastat 20mg/kg处理对脓毒症大鼠肠道组织病理学改变的影响，n＝8-12.Mean±SD.*P<0.05.
图9.各组新生大鼠乳鼠7天生存曲线，对出生后24h内的新生大鼠乳鼠(P1) 进行腹腔注射给药处理，连续7天观察动物生存情况，并使用Kaplan-Meier法绘制动物生存曲线，使用Log-rank进行统计分析，n＝20.NS：Normal saline；NLPS： Nepicastat+LPS；NEP：Nepicastat。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明公开内容的理解更加透彻全面。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如 Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(NewYork:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。本发明所使用的术语“和/ 或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1：多巴胺-β-羟化酶抑制剂盐酸内匹司他(Nepicastat)治疗改善脓毒症大鼠的生存。
实验分组：健康雄性Sprague–Dawley大鼠(200g–250g)，分为5组,每组12只：
A.假手术组(Sham)：除不穿孔和结扎盲肠以外，其他操作同脓毒症模型组。
B.脓毒症模型组(CLP)：利用盲肠结扎穿孔术(cecal ligation and puncture，CLP)复制大鼠脓毒症模型，CLP术后1h腹腔注射生理盐水(0.2mL/100g)。
C.CLP+Nepicastat(NEP)组(1h)：CLP术后1h腹腔给药(Nepicastat， 20mg/kg)。
D.CLP+Nepicastat(NEP)组(6h)：CLP术后6h腹腔给药(Nepicastat， 20mg/kg)。
E.CLP+Nepicastat(NEP)组(12h)：CLP术后12h腹腔给药(Nepicastat，20mg/kg)。
健康雄性Sprague–Dawley大鼠在实验环境中适应7天，自由饮水进食。实验环境恒温26℃，相对湿度控制在60％-80％。大鼠在CLP术前禁食12h使肠道适当排空。动物麻醉后，备皮、消毒，在距盲肠远端约1.5cm处，避开血管用湿润的无菌4号线结扎盲肠，用浸润生理盐水的纱布包裹盲肠，用18号针头在盲肠结扎部位与盲肠末端中间位置，避开血管穿透肠壁，来回穿刺5次，挤出少许粪便，以免排出孔堵塞。假手术组不予盲肠结扎和穿孔，其他操作同CLP 组。观察各组大鼠生存情况，72h之前，每隔12h观察并记录；72h后，每隔24h观察并记录，连续观察10d后，分析各组大鼠生存情况，10d后仍然存活的大鼠，给予异氟烷麻醉后处死，动物尸体交由暨南大学实验动物中心处理。
实验结果：我们采用经典的盲肠结扎穿孔术复制脓毒症大鼠模型，这种CLP 模型是模拟临床脓毒症的最佳模型。造模成功后，可观察到脓毒症大鼠活动减少，毛发失去光泽，呼吸减弱急促，反应迟钝。开腹检查可见腹水，肠管显著扩张，结扎段盲肠缺血坏死，大网膜粘连包裹缺血坏死段盲肠。图1显示假手术组(黑色)、CLP组(红色)、CLP+NEP 1h组(黄色)、CLP+NEP 6h组 (蓝色)和CLP+NEP 12h组(绿色)大鼠的生存曲线。CLP术后10d大鼠的生存率：Sham组为100％，CLP组为9％，CLP+NEP 1h组为27％，CLP+NEP 6h组为20％，CLP+NEP12h组为54％；CLP组大鼠死亡率明显高于Sham组，而CLP+NEP 12h组与CLP组相比死亡率明显降低(P<0.05)。这些结果表明， CLP术后12h腹腔注射NEP(20mg/kg)可以降低脓毒症大鼠的死亡率，即 CLP术后12h给予多巴胺-β-羟化酶抑制剂Nepicastat治疗改善脓毒症大鼠的生存。
实施例2：多巴胺-β-羟化酶抑制剂内匹司他(Nepicastat)治疗对脓毒症大鼠多器官功能的保护作用
健康雄性Sprague–Dawley大鼠(200g–250g)，随机分为4组：
A.假手术组(Sham)：除不穿孔和结扎盲肠以外，其他操作同CLP组。术后 12h腹腔注射生理盐水。
B.脓毒症模型组(CLP)：按照上述步骤给予盲肠结扎穿孔术，CLP术后12h 腹腔注射生理盐水。
C.内匹司他(NEP)对照组：假手术后12h后腹腔注射(内匹司他，20mg/kg)。
D.CLP+NEP 12h组：CLP术后12h腹腔注射(内匹司他，20mg/kg)。
假手术或CLP术后20h，用异氟烷麻醉大鼠后，通过颈动脉导管测定血压，从颈动脉将PV-loop导管插入左心室，测定左心室收缩与舒张功能，随后取大鼠肺、肠道、肝脏组织进行组织病理学分析。同时取血液，测定血清谷丙转氨酶 (ALT)谷草转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)和血肌酐(CREA)的含量。另分批实验，取血液和心肌组织，测定炎症细胞因子白细胞介素-6(IL-6)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)的水平。
实验结果：如图2所示，在CLP术后20h，CLP组与Sham组相比，大鼠心脏组织和血清中去甲肾上腺素(NE)含量显著升高(P<0.05)，CLP+NEP组与CLP组相比，心脏组织和血清中NE水平显著降低(P<0.05)，NEP组与Sham 组相比，心脏组织和血清中NE水平明显降低(P<0.05)。与Sham组比较，CLP 组大鼠血清与心脏多巴胺(DA)没有明显差别；与CLP组比较，CLP+NEP组心脏组织和血清DA水平显著升高(P<0.05)，NEP组与Sham组相比，心脏中的DA明显升高(P<0.05)。这些结果说明在CLP术后12h给予Nepicastat治疗12h，大鼠血液与心脏中的NE水平降低，DA水平升高，在正常状态下给予 Nepicastat可以降低大鼠血液与心脏中NE水平，升高心脏组织中DA的水平。
为观察CLP术后12h给予Nepicastat对脓毒症大鼠炎症水平的影响，我们检测了各组大鼠血清中IL-6水平。如图3所示，在CLP术后20h，CLP组血清IL-6含量较Sham组显著升高(P<0.05)，与CLP组相比，CLP+NEP组血清 IL-6水平显著降低(P<0.05)。这些结果说明Nepicastat治疗可以减轻脓毒症大鼠的炎症反应。
使用PV-loop小动物心脏导管检测CLP术后20h各组大鼠心功能的相关指标。结果如图4所示，与Sham组相比，CLP组大鼠的心肌收缩末压力-容量关系(ESPVR)的斜率显著降低(P<0.05)；与CLP组相比，CLP+NEP组大鼠的 ESPVR的斜率显著升高(P<0.05)。与假手术组比较，CLP组大鼠的左心室压力上升最大速率+dP/dt和左心室压力下降最大速率-dP/dt显著降低(P<0.05)；与CLP组相比，CLP+NEP组大鼠的左心室压力上升最大速率+dP/dt和左心室压力下降最大速率-dP/dt显著升高(P<0.05)；与Sham组相比，CLP组大鼠的射血分数(EF)显著降低(P<0.05)；与CLP组相比，CLP+NEP组大鼠的射血分数(EF)显著升高(P<0.05)；与Sham组相比，CLP组大鼠的平均动脉压显著降低(P<0.05)；与CLP组相比，CLP+NEP组大鼠的平均动脉压显著升高 (P<0.05)。表明脓毒症大鼠心肌收缩与舒张功能受损，动脉压降低，CLP术后12h给予Nepicastat治疗可以改善脓毒症大鼠心脏收缩和舒张功能，升高平均动脉压。
本研究进一步观察了各组大鼠肝功能(ALT、AST)和肾功能(BUN、Crea) 的变化。如图5所示，CLP组的血清AST水平明显高于Sham组(P<0.05)，而 CLP+NEP组与CLP组相比血清AST的水平显著降低(P<0.05)。各组血清中 Cr，BUN无显著。表明CLP术后20h脓毒症大鼠出现肝功能障碍，而CLP术后12h腹腔注射Nepicastat 20mg/kg治疗可以减轻脓毒症大鼠肝功能损伤。
组织病理学研究发现(图6，7,8)，Sham组肝脏结构完整，细胞轮廓清晰， CLP组肝脏点状坏死增多，与Sham组相比肝脏损伤评分显著升高(P<0.05), CLP+NEP组部分肝窦及中央静脉充血，肝细胞坏死减少，肝脏损伤评分明显低于CLP组(P<0.05)。Sham组肺脏可见肺泡结构完整，有轻微炎症，CLP组肺泡结构被破坏，肺泡间隔明显增厚，大量炎症细胞浸润，与Sham组相比肺脏损伤评分显著升高(P<0.05)，CLP+NEP组与CLP组相比肺损伤评分明显降低(P<0.05)； Sham组肠绒毛排列整齐，肠道结构完整，CLP组肠绒毛水肿，肠上皮顶端脱落并与固有层分离，与Sham组相比肠损伤评分显著升高(P<0.05)，而CLP+NEP 组与CLP组相比肠损伤评分显著降低(P<0.05)。
上述结果说明，CLP术后12h给予Nepicastat治疗可以调整脓毒症大鼠去甲肾上腺素和多巴胺的水平，抑制脓毒症大鼠炎症反应，升高脓毒症大鼠平均动脉压，改善脓毒症大鼠心脏与肝脏功能，减轻脓毒症大鼠肺与肠道损伤。
实施例3：多巴胺-β-羟化酶抑制剂内匹司他(Nepicastat)对脓毒症新生乳鼠生存率的影响
SD大鼠孕鼠自然分娩获得新生SD大鼠乳鼠(6-10g)，并于24h内对新生雄性大鼠乳鼠进行给药处理。对出生后1天(postnatal day 1，P1)的新生雄性乳鼠进行随机分组，每组20只，使用纹身墨水对乳鼠进行皮下注射编号标记。动物分组包括：
①生理盐水对照组(normal saline，NS)：腹腔注射生理盐水
②LPS组：腹腔注射0.15mg/kg LPS(脂多糖-Lipopolysaccharide)，复制乳鼠脓毒症诱发多器官功能障碍模型；
③内匹司他+LPS组(NEP+LPS)：腹腔注射0.15mg/kg LPS后，给予5 mg/kg内匹司他
④内匹司他对照组(NEP)：腹腔注射5mg/kg内匹司他。
观察各组乳鼠的生存情况。
实验结果：NS组与NEP组动物在母鼠哺乳下生长发育。而LPS组动物在造模后12-24h出现死亡高峰期，7天内动物存活率为55％(11/20)，显著低于NS组，差异具有统计学意义(P<0.05)。在NEP+LPS组中，动物死亡率曲线明显较LPS组平缓，7天内动物存活率为95％(19/20)，显著高于LPS组，差异具有统计学意义(P<0.01)(请参见图9)。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.内匹司他在制备治疗脓毒症的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包含治疗有效量的内匹司他或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为口服制剂或注射制剂。
4.内匹司他在制备治疗脓毒症引起的多器官功能障碍综合征的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，脓毒症引起的多器官功能障碍综合征包括心脏、肝脏、肠道、肺脏器官中的一种或一种以上发生损伤。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物包含治疗有效量的内匹司他或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
7.根据权利要求4-6任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为口服制剂。
8.根据权利要求4-6任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为注射制剂。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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