CN114835701B - 一种具有aie效应和高单线态氧产率的光敏剂及其制备方法 - Google Patents

一种具有aie效应和高单线态氧产率的光敏剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂，通过在苯并噻二唑的4,7位分别引入吸电的吲哚鎓盐结构和供电的三苯胺形成供电‑吸电结构(D‑A)，增强分子内电荷转移效应，具有AIE效应，促进了荧光发射波长红移和单线态氧产率的显著提高。本发明还公开了上述具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂的制备方法。本发明有效解决了现有技术问题中荧光发射波长短、聚集导致的荧光淬灭和单线态氧产率低等问题，在光动力治疗方面具有广阔的应用前景。

Description

一种具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及光敏剂技术领域，特别涉及一种具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂及其制备方法。
背景技术
近年来，癌症成为人类死亡的主要原因之一，因其较低的存活率和在世界范围内的广泛流行，受到了人们的密切关注。传统治疗癌症的方法包括手术切除、化学疗法、靶向治疗和放射疗法等，但是这些方法具有较大的局限性，如创伤大、治疗不彻底以及副作用大等。因此，光动力疗法因其非侵入性、可忽略的抗药性和低副作用成为了研究的前沿领域。
光动力治疗是利用光敏剂在光照下产生活性氧杀死肿瘤细胞，从而对肿瘤进行治疗。荧光发射波长短、单线态氧产生效率低以及聚集导致荧光淬灭是目前光敏剂存在的主要问题。为了增强光动力治疗的灵敏度和准确性，并且实现对治疗效果进行实时监测，这就要求光敏剂具有良好的荧光成像效果，而荧光发射波长短的光敏剂在细胞中的成像容易受到背景荧光的影响。同时，有机发光团由于其亲水性低，在生理环境中会发生聚集导致荧光淬灭，并且影响单线态氧的产生，而聚集诱导发光(AIE)则相反，在聚集情况下荧光增强，更有利于荧光成像和利用到光动力治疗中。因此，开发具有AIE效应、高单线态氧产生效率和更长的荧光发射波长的光敏剂具有重要的价值。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺点与不足，本发明的目的在于提供一种具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂，可有效解决现有技术中存在的荧光发射波长短、单线态氧产生效率低以及聚集导致荧光淬灭等问题。
本发明的另一目的在于提供上述具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂的制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂，其结构式为：
所述的具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备第一中间体，所述第一中间体的结构为：
(2)以第一中间体为原料，制备第二中间体，所述第二中间体的结构为：
(3)制备第三中间体，所述第三中间体的结构为：
(4)以第二中间体、第三中间体为原料，制备具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂。
优选的，步骤(1)所述制备第一中间体，具体为：
将4,7-二溴-2,1,3-苯并噻二唑、5-醛基-2-噻吩硼酸、无机碱的水溶液和溶剂加入到反应器中，以四(三苯基膦)钯为催化剂，惰性气体保护下，80℃～100℃温度下反应12～24小时，反应结束后，经萃取和柱层析法得到第一中间体。
优选的，所述4,7-二溴-2,1,3-苯并噻二唑和5-醛基-2-噻吩硼酸的摩尔比为1:1～2；无机碱的水溶液的浓度为1～2mol/L，加入量为每mmol 4,7-二溴-2,1,3-苯并噻二唑加入2～5mL。
优选的，步骤(2)所述制备第二中间体，具体为：
将第一中间体、三苯胺-4-硼酸、无机碱的水溶液和溶剂加入到反应器中，以四(三苯基膦)钯为催化剂，惰性气体保护下，80℃～100℃温度下反应12～24小时，反应结束后，经萃取和柱层析法得到第二中间体。
优选的，所述第一中间体和三苯胺-4-硼酸的摩尔比为1:1～5；无机碱的水溶液的浓度为1～2mol/L，加入量为每mmol第一中间体加入5～10mL。
优选的，步骤(3)所述制备第三中间体，具体为：
将2,3,3-三甲基吲哚、碘代丙烷和溶剂加入到反应器中，70℃～90℃温度下反应12～24小时，反应结束后，经重结晶得到第三中间体。
优选的，所述的2,3,3-三甲基吲哚和碘代丙烷的摩尔比为1:1～10。
优选的，步骤(4)所述制备具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂，具体为：
将第二中间体、第三中间体和溶剂加入到反应器中，加入5～10滴哌啶，80℃～110℃温度下反应12～24小时，反应结束后，经柱层析法和重结晶得到所述具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂。
优选的，所述第二中间体和第三中间体的摩尔比为1:1～3。
优选地，步骤(1)中柱层析法的洗脱液为正己烷∶二氯甲烷＝1～10:1，v/v；步骤(2)中柱层析法的洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝1～10:1，v/v；步骤(4)中柱层析法的洗脱液为二氯甲烷∶乙醇＝20～50:1，v/v。
优选地，步骤(3)和(4)中重结晶所用的溶剂为正己烷、水、乙醚、甲苯和环己烷中的至少一种。
优选地，步骤(1)和(2)中的无机碱的水溶液为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠和碳酸锂中的至少一种。
优选地，步骤(1)、(2)、(3)和(4)中的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、水、乙醇和乙腈中的至少一种。
与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明提供了一种具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂，通过在苯并噻二唑的4,7位分别引入吸电的吲哚鎓盐结构和供电的三苯胺形成供电-吸电结构(D-A)，增强了分子内电荷转移效应，具有AIE效应，避免了因聚集导致荧光淬灭；具有较大的斯托克位移，荧光发射峰波长达到720nm，有效减少了背景荧光的干扰，提高了成像的分辨率；对比于传统的光敏剂玫瑰红(RB)，单线态氧产率明显提高。
附图说明
图1为本发明的实施例的具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂的合成路线图。
图2为本发明的实施例1所合成光敏剂的核磁氢谱图。
图3为本发明的实施例1所合成光敏剂的核磁碳谱图。
图4为本发明的实施例1所合成光敏剂的高分辨质谱图。
图5为本发明的实施例1所合成光敏剂在溶剂中的紫外和荧光光谱。
图6为本发明的实施例1所合成光敏剂的AIE效应。
图7为本发明的实施例1所合成光敏剂和玫瑰红的单线态氧产率对比。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
本实施例的一种具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂的制备方法，合成路线如图1所示，具体合成步骤如下：
(1)制备中间体1
将(2mmol，0.59g)4,7-二溴-2,1,3-苯并噻二唑、(2mmol，0.31g)5-醛基-2-噻吩硼酸、5mL 2M碳酸钾水溶液和50mL四氢呋喃加入到反应器中，以四(三苯基膦)钯为催化剂，惰性气体保护下，80℃温度下反应12小时，反应结束后，加水稀释，二氯甲烷萃取，以正己烷∶二氯甲烷＝1:1，v/v为洗脱液过柱得到0.46mmol，0.15g中间体1，产率为23％。
(2)制备中间体2
将(1mmol，0.33g)中间体1、(1mmol，0.29g)三苯胺-4-硼酸、10mL 2M碳酸钾水溶液和40mL甲苯加入到反应器中，以四(三苯基膦)钯为催化剂，惰性气体保护下，90℃温度下反应12小时，反应结束后，加水稀释，二氯甲烷萃取，以正己烷∶乙酸乙酯＝1:1，v/v为洗脱液过柱得到0.78mmol，0.38g中间体2，产率为78％。
(3)制备中间体3
将(10mmol，1.6g)2,3,3-三甲基吲哚、30mmol碘代丙烷和10mL乙腈加入到反应器中，90℃温度下反应12小时，反应结束后，在乙醚中重结晶得到8.26mmol，2.72g中间体3，产率为82.6％。
(4)制备光敏剂
将(0.5mmol，0.24g)中间体2、(0.8mmol，0.26g)中间体3和20mL乙醇加入到反应器中，加入5滴哌啶，80℃温度下反应12小时，反应结束后，在乙醚中重结晶，以二氯甲烷∶乙醇＝20:1，v/v为洗脱剂过柱得到所述具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂0.238mmol，0.19g，产率为47.6％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝15.8Hz,1H),8.45(d,J＝7.7Hz,1H),8.40(s,2H),8.01(dd,J＝22.1,8.2Hz,3H),7.92(dd,J＝24.5,8.5Hz,2H),7.62(s,2H),7.47(d,J＝15.9Hz,1H),7.43–7.33(m,4H),7.12(dt,J＝16.0,8.4Hz,8H),4.67(s,2H),1.92(d,J＝7.3Hz,2H),1.83(s,6H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(151MHz,DMSO)δ181.27,153.49,152.36,149.06,148.46,147.16,146.45,144.13,141.88,141.38,133.90,130.84,130.23,130.02,129.58,129.42,128.37,127.61,125.24,124.34,123.86,123.54,122.29,115.47,110.73,52.44,47.87,31.43,26.35,22.53,22.24,14.44,11.35,0.58。HRMS(ESI):calcd for C43H37N4S2 +[M-I]+673.2454,found,673.2475。
本实施例制备得到的光敏剂的核磁氢谱如图2所示。
本实施例制备得到的光敏剂的核磁碳谱如图3所示。
本实施例制备得到的光敏剂的高分辨质谱如图4所示。
性能测试：
(1)本实施例的光敏剂在DMSO中的紫外和荧光光谱
配制浓度为10μM光敏剂的DMSO溶液，测定其紫外吸收光谱和荧光发射光谱。如图5所示，光敏剂在DMSO中的紫外吸收峰波长为550nm，荧光发射峰波长为720nm，具有较大的斯托克位移，能有效地避免背景荧光的干扰，提高成像的分辨率。
(2)本实施例的光敏剂在不同比例的DMSO/甲苯溶液中的荧光光谱
配制光敏剂浓度为10μM、甲苯含量分别为0、20％、40％、60％、80％、90％的溶液，测试其荧光光谱。如图6所示，当甲苯的含量达到80％时，荧光强度急剧增加，AIE效应出现。
(3)本实施例的光敏剂和玫瑰红的单线态氧产率对比
分别配制光敏剂浓度为10μM、ABDA浓度为100μM的溶液和玫瑰红浓度为10μM、ABDA浓度为100μM的溶液，用25mW/cm2氙灯照射，每30s测一次溶液的紫外吸收光谱。如图7所示，光敏剂的单线态氧产生效率相比于玫瑰红有明显的提升，表明本发明合成的光敏剂具有高单线态氧产率。
实施例2
本实施例的一种具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂的制备方法，合成路线如图1所示，具体合成步骤如下：
(1)制备中间体1
将(5mmol，1.47g)4,7-二溴-2,1,3-苯并噻二唑、(8mmol，1.25g)5-醛基-2-噻吩硼酸、15mL 2M碳酸钾水溶液和50mL四氢呋喃加入到反应器中，以四(三苯基膦)钯为催化剂，惰性气体保护下，90℃温度下反应24小时，反应结束后，加水稀释，二氯甲烷萃取，以正己烷∶二氯甲烷＝2:1，v/v为洗脱液过柱得到1.35mmol，0.44g中间体1，产率为27％。
(2)制备中间体2
将(1.5mmol，0.49g)中间体1、(1.8mmol，0.52g)三苯胺-4-硼酸、10mL2M碳酸钾水溶液和40mL甲苯加入到反应器中，以四(三苯基膦)钯为催化剂，惰性气体保护下，90℃温度下反应24小时，反应结束后，加水稀释，二氯甲烷萃取，以正己烷∶乙酸乙酯＝5:1，v/v为洗脱液过柱得到1.22mmol，0.60g中间体2，产率为81.4％。
(3)制备中间体3
将(10mmol，1.6g)2,3,3-三甲基吲哚、40mmol碘代丙烷和15mL乙腈加入到反应器中，90℃温度下反应24小时，反应结束后，在乙醚中重结晶得到8.73mmol，2.87g中间体3，产率为87.3％。
(4)制备光敏剂
将(1.2mmol，0.59g)中间体2、(2mmol，0.66g)中间体3和20mL乙醇加入到反应器中，加入10滴哌啶，80℃温度下反应24小时，反应结束后，在乙醚中重结晶，以二氯甲烷∶乙醇＝20:1，v/v为洗脱剂过柱得到所述具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂0.65mmol，0.52g，产率为54.2％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝15.8Hz,1H),8.45(d,J＝7.7Hz,1H),8.40(s,2H),8.01(dd,J＝22.1,8.2Hz,3H),7.92(dd,J＝24.5,8.5Hz,2H),7.62(s,2H),7.47(d,J＝15.9Hz,1H),7.43–7.33(m,4H),7.12(dt,J＝16.0,8.4Hz,8H),4.67(s,2H),1.92(d,J＝7.3Hz,2H),1.83(s,6H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(151MHz,DMSO)δ181.27,153.49,152.36,149.06,148.46,147.16,146.45,144.13,141.88,141.38,133.90,130.84,130.23,130.02,129.58,129.42,128.37,127.61,125.24,124.34,123.86,123.54,122.29,115.47,110.73,52.44,47.87,31.43,26.35,22.53,22.24,14.44,11.35,0.58。HRMS(ESI):calcd for C43H37N4S2 +[M-I]+673.2454,found,673.2475。
实施例3
一种具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂的制备方法，合成路线如图1所示，具体合成步骤如下：
(1)制备中间体1
将(10mmol，2.94g)4,7-二溴-2,1,3-苯并噻二唑、(15mmol，2.34g)5-醛基-2-噻吩硼酸、20ml 2M碳酸钠水溶液和70ml四氢呋喃加入到反应器中，以四(三苯基膦)钯为催化剂，惰性气体保护下，90℃温度下反应24小时，反应结束后，加水稀释，二氯甲烷萃取，以正己烷∶二氯甲烷＝2:1，v/v为洗脱液过柱得到3.12mmol，1.01g中间体1，产率为31.2％。
(2)制备中间体2
将(2mmol，0.65g)中间体1、(3mmol，0.87g)三苯胺-4-硼酸、20mL 2M碳酸钠水溶液、40mL甲苯、10mL乙醇加入到反应器中，以四(三苯基膦)钯为催化剂，惰性气体保护下，90℃温度下反应24小时，反应结束后，加水稀释，二氯甲烷萃取，以正己烷∶乙酸乙酯＝5:1，v/v为洗脱液过柱得到1.67mmol，0.82g中间体2，产率为83.7％。
(3)制备中间体3
将(10mmol，1.6g)2,3,3-三甲基吲哚、50mmol碘代丙烷和15ml乙腈加入到反应器中，90℃温度下反应24小时，反应结束后，在正己烷中重结晶得到8.92mmol，2.94g中间体3，产率为89.2％。
(4)制备光敏剂
将(1.2mmol，0.59g)中间体2、(2.2mmol，0.72g)中间体3和20mL乙醇加入到反应器中，加入10滴哌啶，90℃温度下反应24小时，反应结束后，在正己烷中重结晶，以二氯甲烷∶乙醇＝50:1，v/v为洗脱剂过柱得到所述具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂0.63mmol，0.50g，产率为52.5％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝15.8Hz,1H),8.45(d,J＝7.7Hz,1H),8.40(s,2H),8.01(dd,J＝22.1,8.2Hz,3H),7.92(dd,J＝24.5,8.5Hz,2H),7.62(s,2H),7.47(d,J＝15.9Hz,1H),7.43–7.33(m,4H),7.12(dt,J＝16.0,8.4Hz,8H),4.67(s,2H),1.92(d,J＝7.3Hz,2H),1.83(s,6H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(151MHz,DMSO)δ181.27,153.49,152.36,149.06,148.46,147.16,146.45,144.13,141.88,141.38,133.90,130.84,130.23,130.02,129.58,129.42,128.37,127.61,125.24,124.34,123.86,123.54,122.29,115.47,110.73,52.44,47.87,31.43,26.35,22.53,22.24,14.44,11.35,0.58。HRMS(ESI):calcd for C43H37N4S2 +[M-I]+673.2454,found,673.2475。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂，其特征在于，其结构式为：
。
2.权利要求1所述的具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备第一中间体，所述第一中间体的结构为：
；
所述制备第一中间体，按以下反应式进行：
；
（2）以第一中间体为原料，制备第二中间体，所述第二中间体的结构为：
；
所述制备第二中间体，按以下反应式进行：
；
（3）制备第三中间体，所述第三中间体的结构为：
；
所述制备第三中间体，按以下反应式进行：
；
以第二中间体、第三中间体为原料，制备具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂，按以下反应式进行：
。
3.根据权利要求2所述的具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述制备第一中间体，具体为：
将4,7-二溴-2,1,3-苯并噻二唑、5-醛基-2-噻吩硼酸、无机碱的水溶液和溶剂加入到反应器中，以四（三苯基膦）钯为催化剂，惰性气体保护下，80℃~100℃温度下反应12~24小时，反应结束后，经萃取和柱层析法得到第一中间体。
4.根据权利要求3所述的具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂的制备方法，其特征在于，所述4,7-二溴-2,1,3-苯并噻二唑和5-醛基-2-噻吩硼酸的摩尔比为1:1~2；无机碱的水溶液的浓度为1~2 mol/L，加入量为每mmol 4,7-二溴-2,1,3-苯并噻二唑加入2~5 mL。
5.根据权利要求2所述的具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述制备第二中间体，具体为：
将第一中间体、三苯胺-4-硼酸、无机碱的水溶液和溶剂加入到反应器中，以四（三苯基膦）钯为催化剂，惰性气体保护下，80℃~100℃温度下反应12~24小时，反应结束后，经萃取和柱层析法得到第二中间体。
6.根据权利要求5所述的具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂的制备方法，其特征在于，所述第一中间体和三苯胺-4-硼酸的摩尔比为1:1~5；无机碱的水溶液的浓度为1~2mol/L，加入量为每mmol第一中间体加入5~10 mL。
7.根据权利要求2所述的具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述制备第三中间体，具体为：
将2,3,3-三甲基吲哚、碘代丙烷和溶剂加入到反应器中，70℃~90℃温度下反应12~24小时，反应结束后，经重结晶得到第三中间体。
8.根据权利要求7所述的具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂的制备方法，其特征在于，所述2,3,3-三甲基吲哚和碘代丙烷的摩尔比为1:1~10。
9.根据权利要求2所述的具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述制备具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂，具体为：
将第二中间体、第三中间体和溶剂加入到反应器中，加入5~10滴哌啶，80℃~110℃温度下反应12~24小时，反应结束后，经柱层析法和重结晶得到所述具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂。
10.根据权利要求9所述的具有AIE效应和高单线态氧产率的光敏剂的制备方法，其特征在于，所述第二中间体和第三中间体的摩尔比为1:1~3。
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