CN114874145B - 一种水溶性三苯甲基类自由基材料及其制备方法和应用 - Google Patents

一种水溶性三苯甲基类自由基材料及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种水溶性三苯甲基类自由基材料及其制备方法和应用，属于有机发光材料技术领域。本发明提供的三苯甲基自由基发光材料基于三(2,4,6‑三氯代)苯甲基自由基(TTM)结构的水溶性稳定发光自由基，由于TTM外围存在三个氯原子，可以对其进行功能化修饰，通过在TTM中引入三个含氮原子的功能性基团(R、‑R1‑R2)并形成盐，使得自由基材料在水溶液具有良好的水溶性，在细胞荧光成像方面具有良好的应用前景。而且，本发明提供的水溶性三苯甲基类自由基材料可以与细胞内氧气发生化学反应生成活性氧，从而达到光动力治疗效果。

Description

一种水溶性三苯甲基类自由基材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机发光材料技术领域，尤其涉及一种水溶性三苯甲基类自由基材料及其制备方法和应用。
背景技术
稳定的自由基是一类特殊的有机材料，因其拥有特殊的单电子结构而在自旋电子学、分子磁体、电子顺磁共振成像、有机场效应晶体管和有机电致发光器件中有广泛的应用。例如，CN202111053658.5公开了一种稳定发光三苯甲基类自由基材料，其结构式如下，其中，R独立地为H或NO2，且R不同时为H或NO2，然而，上述三苯甲基类自由基材料不具有水溶性，需要借助与水混溶的有机溶剂如四氢呋喃(THF)来实现材料在水溶液中的分散，这影响了其实际应用效果。
近年来，针对稳定发光自由基在生命科学领域的应用研究有了重大突破，研究证明，利用稳定发光自由基特殊的光物理学性质可以同时实现细胞荧光成像，电子自旋顺磁(EPR)成像以及光动力治疗，有望实现对癌细胞的诊疗一体化。然而，到目前为止，绝大部分稳定有机发光自由基都是非水溶性的，研究者们普遍采用两亲性聚合物包裹的手段制备出自由基纳米粒子(Stable red nanoparticles loaded neutral luminescent radicalsfor fluorescence imaging[J].Dyes and Pigments 2022,202,110260.Stableπ-radicalnanoparticles as versatile photosensitizers for effective hypoxia-overcomingphotodynamic therapy[J].Materials Horizons,2021,8(2):571-576.)，进而实现自由基材料在水溶液体系下良好的分散性。但上述两亲性聚合物包裹的自由基纳米粒子中自由基材料的有效浓度低，影响了其实际的细胞成像及光动力治疗效果。因此，如何通过合理的分子设计来实现稳定发光自由基材料自身的水溶性就显得十分必要。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种水溶性三苯甲基类自由基材料及其制备方法和应用。本发明提供的水溶性三苯甲基类自由基材料具有良好的水溶性和发光稳定性，可用于细胞荧光成像。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种水溶性三苯甲基类自由基材料，具有式I所示的结构：
所述式I中，·为自由基单电子；
R包括-R1-R2或以下所示结构中的任意一种：
R1具有以下结构中的任意一种：
R2包括甲基、乙基、异丙基、苄基或五氟苄基。
优选的，所述的水溶性三苯甲基类自由基材料具有式I-1～I-3所示的结构中的任意一种：
本发明提供了上述技术方案所述的水溶性三苯甲基类自由基材料的制备方法，包括方法(i)和方法(ii)；
当R为-R1-R2时，采用方法(i)制备，所述制备方法包括以下步骤：
将化合物II进行脱氢反应，得到化合物II自由基；
将所述化合物II自由基与R1H依次进行芳基碳-氮偶联反应和二次脱氢反应，得到化合物III自由基；
将所述化合物III自由基与R2X进行芳基氮原子成盐反应，得到水溶性三苯甲基类自由基材料；
当R不为-R1-R2时，采用方法(ii)制备，所述制备方法包括以下步骤：将化合物IV自由基与R1H依次进行芳基碳-氮偶联反应和二次脱氢反应，得到化合物V自由基；
将所述化合物V自由基与R2X进行芳基氮原子成盐反应，得到水溶性三苯甲基类自由基材料；
其中，R1H、化合物III自由基和化合物V自由基中的R1与式I中相同；R2X中R2与式I中相同，X为卤素；化合物IV自由基中的R与式I中相同。
优选的，方法(i)中，所述脱氢反应和二次脱氢反应以及方法(ii)中所述二次脱氢反应均为在氧杂环类溶剂、碱性试剂和四氯苯醌存在条件下依次进行第一脱氢反应和第二脱氢反应；所述第一脱氢反应的时间为4～6h；所述第二脱氢反应的时间为0.5～3h。
优选的，方法(i)和方法(ii)中，所述芳基碳-氮偶联反应的温度独立地为140～160℃，时间独立地为6～8h。
优选的，方法(i)和方法(ii)中，所述芳基氮原子成盐反应的温度独立地为70～90℃，时间独立地为6～12h。
优选的，当R为中的任意一种时，所述化合物IV自由基的制备方法包括以下步骤：
将所述化合物II自由基与RH依次进行芳基碳-氮偶联反应和二次脱氢反应，得到化合物IV自由基；所述RH中R与式I中相同。
优选的，当所述R为中的任意一种时，所述化合物IV自由基的制备方法包括以下步骤：
将化合物II与取代硼酸酯进行Suzuki反应，得到化合物IV；
将所述化合物IV进行脱氢反应，得到化合物IV自由基；
所述取代硼酸酯和化合物IV中R与式I中相同。
优选的，所述化合物II的制备方法包括以下步骤：
将1,3,5-三氯苯与氯仿进行傅-克烷基化反应，得到化合物II。
本发明提供了上述技术方案所述的水溶性三苯甲基类自由基材料或上述技术方案所述的制备方法制得的水溶性三苯甲基类自由基材料在非疾病的诊断和治疗中的细胞荧光成像或制备光动力治疗药物中的应用。
本发明提供了一种水溶性三苯甲基类自由基材料，基于三(2,4,6-三氯代)苯甲基自由基(TTM)结构的水溶性稳定发光自由基，由于TTM自由基外围存在三个氯原子，可以对其进行功能化修饰，通过TTM引入三个含氮原子的功能性基团(R、-R1-R2)并形成盐，使得自由基材料在水液具有良好的水溶性；同时，TTM自由基分子结构内部存在六个氯原子，为自由基单电子提供了空间位阻保护，可以防止自由基与周围水分子接触进而发生化学反应，使得其在水溶液中的荧光性质依然能保持较长时间，在细胞荧光成像方面具有良好的应用前景。而且，本发明提供的水溶性三苯甲基类自由基材料可以与细胞内氧气发生化学反应生成活性氧，从而达到光动力治疗效果。
本发明还提供了上述技术方案所述水溶性三苯甲基类自由基材料的制备方法。本发明提供的制备方法流程简单，原料来源广泛，产品收率和纯度高。
附图说明
图1为自由基I-1的EPR图；
图2为自由基I-1的HPLC-MS图；
图3为自由基I-2的质谱图；
图4为自由基I-3的质谱图；
图5为图5为自由基I-1的在水溶液中的吸收光谱图；
图6为自由基I-1的在水溶液中的光致发光光谱；
图7为自由基I-1的荧光峰强度在光源持续照射下随时间的变化曲线图；
图8为自由基I-1的细胞毒性测试结果图；
图9为自由基I-1的细胞成像效果图；
图10为自由基I-1在细胞内促进活性氧(ROS)生成效果测试结果图。
具体实施方式
本发明提供了一种水溶性三苯甲基类自由基材料，具有式I所示的结构：
所述式I中，·为自由基单电子；
R包括-R1-R2或以下所示结构中的任意一种：
R1具有以下结构中的任意一种：
R2包括甲基、乙基、异丙基、苄基或五氟苄基。
在本发明中，所述水溶性三苯甲基类自由基材料优选具有式I-1～I-3所示的结构中的任意一种：
本发明还提供了上述技术方案所述的水溶性三苯甲基类自由基材料的制备方法，包括方法(i)和方法(ii)。
在本发明中，当R为-R1-R2时采用方法(i)制备水溶性三苯甲基类自由基材料，所述方法(i)包括以下步骤：
将化合物II进行脱氢反应，得到化合物II自由基；
将所述化合物II自由基与R1H依次进行芳基碳-氮偶联反应和二次脱氢反应，得到化合物III自由基；
将所述化合物III自由基与R2X进行芳基氮原子成盐反应，得到水溶性三苯甲基类自由基材料；
其中，R1H和化合物III自由基中的R1与式I中相同；R2X中R2与式I中相同，X为卤素。
在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。
在本发明中，采用方法(i)中所述水溶性三苯甲基类自由基材料的制备路线如下：
本发明将化合物II进行脱氢反应，得到化合物II自由基。
在本发明中，所述化合物II的制备方优选包括以下步骤：将1,3,5-三氯苯与氯仿进行傅-克烷基化反应，得到化合物II(HTTM)。在本发明中，所述傅-克烷基化反应优选包括：将1,3,5-三氯苯、三氯化铝和氯仿混合，进行傅-克烷基化反应，得到化合物II。在本发明中，所述三氯化铝优选为无水三氯化铝。在本发明中，所述氯仿优选为超干氯仿。在本发明中，所述1,3,5-三氯苯、三氯化铝和氯仿的摩尔比优选为1：(0.1～0.5)：(0.1～0.5)，更优选为1：(0.2～0.4)：(0.2～0.4)，进一步优选为1：(0.2～0.3)：(0.2～0.3)。本发明对于所述混合没有特殊限定，能够将原料混合均匀即可；所述混合的温度优选为室温。在本发明中，所述傅-克烷基化反应的温度优选为80～90℃，更优选为85～88℃，时间优选为4～12h，更优选为5～10h；所述傅-克烷基化反应优选在厚壁耐压瓶中进行，所述傅-克烷基化反应过程反应体系由白色变为蓝紫色。所述傅-克烷基化反应完成后，本发明优选将所得反应液自然冷却至室温后与盐酸混合，二氯甲烷萃取，将所得有机相(下层)用无水硫酸镁干燥后减压除去溶剂，柱层析分离，得到化合物II。在本发明中，所述盐酸的浓度优选为1～5mol/L，更优选为2～4mol/L。在本发明中，所述柱层析分离用填料优选包括硅胶粉或中性氧化铝，洗脱剂优选包括石油醚或正己烷。在本发明中，所述傅-克烷基化反应发生的反应如下：
得到化合物II后，本发明将化合物II进行脱氢反应，得到化合物II自由基。在本发明中，所述脱氢反应优选在氧杂环类溶剂、碱性试剂和四氯苯醌存在条件下进行，所述脱氢反应优选包括：将化合物II溶解于氧杂环类溶剂中，加入碱性试剂混合进行第一脱氢反应，然后与四氯苯醌(TCBQ)混合进行第二脱氢反应。在本发明中，所述氧杂环类溶剂优选包括四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或几种；本发明对于所述氧杂环类溶剂的用量没有特殊限定，能够保证脱氢反应顺利进行即可。在本发明中，所述碱性试剂优选包括叔丁醇钾(tBuOK)、叔丁醇钠(tBuONa)和氢化钠(NaH)中的一种或几种。在本发明中，所述化合物II与碱性试剂的摩尔比优选为1：(5～10)，更优选为1：(6～9)，进一步优选为1：(7～8)。在本发明中，所述化合物II与四氯苯醌的摩尔比优选为1：(1～3)，更优选为1：(1.5～2.5)，进一步优选为1：(2～2.5)。在本发明中，所述第一脱氢反应的温度优选为室温，时间优选为4～6h，更优选为1.5～5.5h，进一步优选为5h。在本发明中，所述第二脱氢反应的温度优选为室温，时间优选为0.5～3h，更优选为1～2.5h，进一步优选为1.5～2h。完成所述脱氢反应后，本发明优选在所得脱氢反应产物中加入二氯甲烷，旋干，柱层析分离，得到化合物II自由基(TTM)。在本发明中，所述柱层析分离用填料优选包括硅胶粉或中性氧化铝，洗脱剂优选包括石油醚或正己烷。
得到化合物II自由基后，本发明将所述化合物II自由基与R1H依次进行芳基碳-氮偶联反应和二次脱氢反应，得到化合物III自由基。
在本发明中，所述芳基碳-氮偶联反应优选包括：将化合物II自由基、R1H、碱性试剂和有机溶剂混合，进行芳基碳-氮偶联反应，得到粗产物(R1基团三取代的TTM自由基和其对应的质子化前体混合物)。在本发明中，所述化合物II自由基与R1H的摩尔比优选为1：(3～10)，更优选为1：(4～8)，进一步优选为1：(5～6)。在本发明中，所述有机溶剂优选包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或N,N-二甲基乙酰胺；本发明对于所述有机溶剂的用量没有特殊限定，能够保证脱氢反应顺利进行即可。在本发明中，所述碱性试剂优选包括Cs2CO3、tBuONa、KOH和K3PO4中的一种或几种。在本发明中，所述化合物II自由基与碱性试剂的摩尔比优选为1：(1～3)，更优选为1：(1.5～2.5)，进一步优选为1：(2～2.5)。
在本发明中，所述芳基碳-氮偶联反应的温度优选为140～160℃，更优选为150℃，时间优选为6～8h，更优选为7h。完成所述芳基碳-氮偶联反应后，本发明优选还包括将所得反应液冷却至室温，与水混合，二氯甲烷萃取，减压除去溶剂后柱层析分离，得到粗产物。在本发明中，所述柱层析分离用填料优选包括硅胶粉或中性氧化铝，洗脱剂优选包括二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶剂，所述二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶剂中二氯甲烷与乙酸乙酯的体积比优选为1：(10～20)，更优选为1:25。在本发明中，所述二次脱氢反应与前述化合物II自由基的制备过程中的脱氢反应的区别仅在于反应原料(所述粗产物)以及柱层析分离用洗脱剂(二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶剂中二氯甲烷与乙酸乙酯的体积比优选为1：(10～20)，更优选为1:25)不同，其他制备条件相同，在此不再赘述。
得到化合物III自由基后，本发明将所述化合物III自由基与R2X进行芳基氮原子成盐反应，得到水溶性三苯甲基类自由基材料。
在本发明中，所述R2X中的R为卤素，优选包括氟、氯、溴或碘，所述R2X优选包括以下化合物中的任意一种：
I-CH3 I-CH2CH3
在本发明中，所述化合物III自由基与R2X的摩尔比优选为1：(5～15)，更优选为1：(8～13)，进一步优选为1：(10～12)。在本发明中，所述芳基氮原子成盐反应用有机溶剂优选包括甲苯-含杂原子溶剂的混合溶剂，更优选包括甲苯-乙腈混合溶剂、甲苯-二甲基亚砜混合溶剂(DMSO)或甲苯-DMF混合溶剂；所述混合溶剂中甲苯和含杂原子溶剂的体积比优选为1：(1～5)，更优选为1：(2～4)，进一步优选为1：3；发明对于所述有机溶剂的用量没有特殊限定，能够保证芳基氮原子成盐反应顺利进行即可。
在本发明中，所述芳基氮原子成盐反应的温度优选为70～90℃，更优选为75～85℃，进一步优选为80℃，时间优选为6～12h，更优选为7～11h，进一步优选为8～10h，所述芳基氮原子成盐反应优选在密闭条件下进行。
完成所述芳基氮原子成盐反应后，本发明优选还包括将所得反应液冷却至室温，加入乙醚使产物沉淀，固液分离，将所得固体产物进行有机溶剂洗涤，得到水溶性三苯甲基类自由基材料。本发明对于所述固液分离没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体如离心分离。在本发明中，所述有机溶剂洗涤用有机溶剂优选包括甲苯和乙腈交替洗涤，本发明对于所述有机溶剂的洗涤次数没有特殊限定，能够将未反应的原料去除即可。
在本发明中，当R不为-R1-R2时采用方法(ii)制备水溶性三苯甲基类自由基材料，所述方法(ii)包括以下步骤：
将化合物IV自由基与R1H依次进行芳基碳-氮偶联反应和二次脱氢反应，得到化合物V自由基；
将所述化合物V自由基与R2X进行芳基氮原子成盐反应，得到水溶性三苯甲基类自由基材料；
其中，R1H和化合物V自由基中的R1以及R、R2X中R2与式I中相同，X为卤素。
采用方法(ii)制备水溶性三苯甲基类自由基材料的反应路线如下：
本发明将化合物IV自由基与R1H依次进行芳基碳-氮偶联反应和二次脱氢反应，得到化合物V自由基。
在本发明中，当R为中的任意一种时，所述化合物IV自由基的制备方法优选包括以下步骤：将所述化合物II自由基与RH依次进行芳基碳-氮偶联反应和二次脱氢反应，得到化合物IV自由基；所述RH中R与式I中相同。在本发明中，所述芳基碳-氮偶联反应和二次脱氢反应的条件与前述方法(i)中芳基碳-氮偶联反应和二次脱氢反应的反应条件的区别仅在于将方法(i)中的R1H替换为RH，其他制备条件相同，在此不再赘述。
在本发明中，当所述R为中的任意一种时，所述化合物IV自由基的制备方法包括以下步骤：
将化合物II与取代硼酸酯进行Suzuki反应，得到化合物IV；
将所述化合物IV进行脱氢反应，得到化合物IV自由基；
所述取代硼酸酯和化合物IV中R与式I中相同。
本发明将化合物II与取代硼酸酯进行Suzuki反应，得到化合物IV。在本发明中，所述Suzuki反应优选包括：将化合物II、取代硼酸酯、催化剂、碱性试剂和有机溶剂混合，进行述Suzuki反应，得到化合物IV。在本发明中，所述化合物II与取代硼酸酯的摩尔比优选为1：(1～5)，更优选为1：(2～4)，进一步优选为1：3。在本发明中，所述碱性试剂优选包括无水碳酸钾、磷酸钾和氢氧化钾中的一种或几种；所述化合物II与碱性试剂的摩尔比优选为1：(2～5)，更优选为1：(2.5～4.5)，进一步优选为1：3。在本发明中，所述催化剂优包括四(三苯基膦)钯(Pd(Pph3)4)、醋酸钯和三氟乙酸钯中的一种或几种；所述化合物II与催化剂的摩尔比优选为1：(0.03～0.1)，更优选为1：(0.04～0.08)，进一步优选为1：(0.05～0.06)。在本发明中，所述有机溶剂优选包括甲苯-乙醇-水混合溶剂、；所述甲苯-乙醇-水混合溶剂中甲苯、乙醇和水的体积比优选为(3～6)：(2～4)：1，更优选为(3～5)：(2～3)：1，进一步优选为3：2：1。在本发明中，所述Suzuki反应的温度优选为90～110℃，更优选为95～105℃，进一步优选为100℃，时间优选为24～72h，更优选为30～60h，进一步优选为40～50h，所述Suzuki反应优选在避光、保护气氛下进行，本发明对于所述保护气氛没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的保护气氛即可，具体如氩气或氮气。所述Suzuki反应后，本发明优选还包括将所得反应液冷却至室温，有机溶剂萃取，将所得有机相浓缩后柱层析分离，得到化合物IV；本发明对于所述冷却没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的冷却方式即可，具体如自然冷却。在本发明中，所述萃取用有机溶剂优选包括二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的一种或几种。本发明对于所述浓缩方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可，具体如减压旋蒸。在本发明中，所述柱层析分离用填料优选包括硅胶粉或中性氧化铝，洗脱剂优选包括二氯甲烷-石油醚混溶剂，所述二氯甲烷-石油醚混溶剂中二氯甲烷和石油醚体积比优选为1：(5～10)，更优选为1：(6～9)，进一步优选为1：(7～8)。
得到化合物IV后，本发明将所述化合物IV进行脱氢反应，得到化合物IV自由基。在本发明中，所述脱氢反应的条件与前述方法(i)中脱氢反应的反应条件的区别仅在于将方法(i)中的化合物II替换为化合物IV，其他制备条件相同，在此不再赘述。
得到化合物IV自由基后，本发明将化合物IV自由基与R1H依次进行芳基碳-氮偶联反应和二次脱氢反应，得到化合物V自由基；将所述化合物V自由基与R2X进行芳基氮原子成盐反应，得到水溶性三苯甲基类自由基材料。在本发明中，所述由化合物IV自由基制备水溶性三苯甲基类自由基材料的反应条件与前述方法(i)中由化合物II自由基制备水溶性三苯甲基类自由基材料的区别仅在于将方法(i)中的化合物II自由基替换为化合物IV自由基，将化合物III自由基替换为化合物V自由基，其他制备条件相同，在此不再赘述。
本发明还提供了上述技术方案所述的水溶性三苯甲基类自由基材料或上述技术方案所述的制备方法制得的水溶性三苯甲基类自由基材料在非疾病的诊断和治疗中的细胞荧光成像或制备光动力治疗药物中的应用。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中所用的合成原料：1,3,5-三氯苯、无水三氯化铝、超干氯仿、超干N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、咔唑、超干四氢呋喃(THF)、乙醇、石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、叔丁醇钾(tBuOK)、碳酸钾、无水硫酸镁、层析用硅胶粉和中性氧化铝等均为市售商品。
实施例1
(1)在250mL厚壁耐压瓶中依次加入10.1g(55.9mmol)1,3,5-三氯苯、0.9g无水三氯化铝(6.3mmol)和0.5mL超干氯仿(6.8mmol)，旋紧厚壁耐压瓶，升温至80℃后反应2.5h，关闭加热，自然冷却至室温，拧开旋塞释放瓶内压力后向加入100mL稀盐酸(1mol/L)，随后用二氯甲烷萃取3次，合并下层溶液后无水硫酸镁干燥，静置5min后过滤，收集滤液，加入适量硅胶，旋干，以石油醚为洗脱剂进行柱层析分离，得到化合物II(HTTM，白色固体，2.8g，产率为81％)。1H-NMR(500Hz,CDCl3,25℃,TMS):δ(ppm)7.39(d,J＝2.4Hz,3H),7.26(d,J＝2.2Hz,3H),6.71(s,1H)；GC-MS(m/z)[M]+:553.65。
(2)在氩气气氛下，向100mL双口瓶中加入2.2g(4.0mmol)HTTM、0.67g(5.9mmol)叔丁醇钾和50mL超干四氢呋喃，在室温、避光条件下反应5h，随后加入2.63g(10.7mmol)四氯苯醌继续反应1h，加入适量硅胶，旋干，以石油醚为洗脱剂进行柱层析分离，得到化合物II自由基(TTM，红色固体，1.6g，产率74％)。IR(KBr)3090(w),2924(w),1556(s),1523(s),1384(s),1367(s),1281(m),1238(w),1181(s),1136(s),1083(m),926(m),899(w),856(s),819(s),806(s),796(s),722(w),705(w),568(m),551(w)；GC-MS(m/z)[M]+:552.89。
(3)在避光、氩气气氛下，向100mL双口瓶中加入1.0g(1.8mmol)TTM、0.62g(9.1mmol)咪唑和0.94g(2.6mmol)碳酸铯，随后加入20mL超干DMF，在160℃条件下反应8h，自然冷却至室温，将反应液倒入200mL去离子水中，沉淀析出，抽滤，干燥，对所得固体进行柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶剂(体积比为1：10)，得到粗产物(固体，0.8g，产率66％)。
(4)在氩气气氛下，将步骤(3)制备的粗产物置于100mL双口瓶内，加入30mL超干THF溶解，随后加入0.67g(6.0mmol)叔丁醇钾，在室温、搅拌条件下反应4h，随后加入0.72g(2.9mmol)四氯苯醌继续反应1h，加入适量硅胶，减压蒸馏除去溶剂，随后进行柱层析分离(洗脱剂为二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶剂，体积比为1：10)，得到化合物III自由基(TTM-3IM，红色固体，0.72g，产率62％)。GC-MS(m/z)[M]+：647.02。
(5)在避光、氩气气氛下，向100mL舒伦克(Schlenk)瓶中加入65mg(0.1mmol)TTM-3IM，随后加入4mL甲苯和乙腈的混合溶剂(体积比为1：1)，搅拌溶解后，加入106μL(0.9mmol)苄溴，升温至85℃反应8h，随后自然冷却至室温，加入过量乙醚使沉淀析出，离心机离心，甲苯和乙腈交替洗涤三次，得到具有式I所示结构的水溶性三苯甲基类自由基材料(自由基I-1，棕红色固体，80mg，产率69％)。HPLC-MS(m/z)[M]2+:461.06。
配制自由基I-1水溶液(浓度为50μmol/L)，在室温条件下对自由基I-1水溶液进行电子顺磁共振测试，仪器采用Bruker电子顺磁共振测试仪(型号ELEXSYS-II E500 CW-EPR)，样品体积为0.5μL，微波功率为30dB，磁场扫描范围为3320～3390G，扫描圈数为一圈。图1为自由基I-1的EPR图，从图1中可以看出自由基I-1具有明显的顺磁共振信号，且g因子为2.0031，属于典型的三芳基甲基自由基特征信号。
采用高分辨液相色谱质谱联用仪(仪器型号BrukerAgilent1290-BrukermicrOTOF QII)对自由基I-1进行表征，流动相采用甲醇。图2为自由基I-1的HPLC-MS图，从图2中可以得到自由基I-1带有两个正电荷时对应的质荷比为461，与理论值相符。
实施例2
(1)在惰性气体氛围下，向100mL的双口瓶中依次加入实施例1制备的TTM(1.32g,2.38mmol)、咔唑啉(0.2g,1.19mmol)、无水Cs2CO3(0.88g,2.62mmol)和DMF(20mL)，在避光条件将温度加热到160℃后反应12h，冷却至室温，置于100mL去离子水中，二氯甲烷萃取三次，加入5g硅胶粉旋干，柱层析分离(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，体积比为4：1)，得到粗产物(浅红色粉末，0.51g，产率66％)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ8.53(d,J＝4.0Hz,1H),8.45(d,J＝7.4Hz,1H),8.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.70(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.58–7.52(m,1H),7.49(d,J＝11.0Hz,2H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H),7.36(d,J＝11.0Hz,3H),6.92(s,1H).GC-MS(m/z)[M]+:685.29。
(2)按照实施例1步骤(4)的区别仅在于将实施例1步骤(3)制备的粗产物替换为本实施例中步骤(1)制备的粗产物，得到化合物IV自由基，(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚取代的TTM自由基，0.23g，产率45％)。MALDI-TOF(m/z):[M]+685.001.Elem.Anal.Calcd forC30H13Cl8N2,C 52.60,H 1.91,N4.09；Found,C 52.25,H 2.18,N 3.85。
(3)避光、氩气气氛下，向100mL双口瓶中加入1.0g化合物IV自由基(1.4mmol)、0.5g(7.3mmol)咪唑和0.5g(1.4mmol)碳酸铯，随后加入20mL超干DMF，在160℃条件下反应8h，自然冷却至室温，将反应液倒入200mL去离子水中，大量沉淀析出，抽滤、干燥，对所得固体进行柱层析分离(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，体积比为4：1)，得到化合物V自由基(红色固体，0.6g，产率57％)。GC-MS(m/z):[M]+746.20.Elem.Anal.Calcd forC36H193Cl6N6,C 57.78,H 2.56,N 11.23；Found,C 56.12,H2.41,N 10.8。
(4)在避光、氩气气氛下，向100mL舒伦克(Schlenk)瓶中加入50mg(0.07mmol)化合物V自由基，随后加入4mL甲苯和乙腈的混合溶剂(体积比为1：1)，搅拌溶解后，加入50μL(1.0mmol)碘甲烷，升温至95℃反应6h，自然冷却至室温，加入过量乙醚使沉淀析出，离心机离心，用甲苯和乙腈交替洗涤三次，得到具有式I-2所示结构的水溶性三苯甲基类自由基材料(自由基I-2，36mg，产率68％)。MALDI-TOF(m/z):[M-2CH3]+748.896。
图3为自由基I-2的质谱图，采用基质辅助激光解析飞行时间质谱联用仪(型号BrukerAutoflex SpeedMaldi)，质谱峰位与理论值相符，证明自由基I-2成功合成。
实施例3
在氩气气氛下，向50mL单口瓶中依次加入实施例1制备的HTTM(1.0g，1.80mmol|)、三苯胺硼酸酯(0.67g，1.8mmol)、催化剂四(三苯基磷)钯(Pd(Pph3)4，0.10g，0.09mmol)、甲苯(12mL)、K3CO3水溶液(2mol/L，8mL)和乙醇(4mL)，在氩气气氛、95℃、避光条件下回流反应48h，冷却至室温，加浓度为5wt％的稀盐酸溶液至溶液没有气泡产生(溶液pH约为7)，之后加入水和二氯甲烷进行萃取，加1.5g硅胶粉，旋干溶剂，进行柱层析分离(洗脱剂为石油醚-二氯甲烷混合溶剂，体积比为10：1)，得到化合物IV(粉末状固体，0.29g，产率21％)。GC-MS(m/z)[M]+:762.59；1H NMR 500MHz,d-acetoneδ(ppm)7.80(d,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.68-7.61(m,3H),7.48(t,2H),7.41-7.31(m,4H),7.22-7.06(m,8H),6.84(s,1H)。
(2)与实施例1步骤(4)的区别仅在于将实施例1步骤(3)制备的粗产物替换为化合物IV，得到化合物IV自由基(0.22g，产率75％)。GC-MS(m/z)[M]+:761.83。
(3)按照实施例1步骤(3)～(5)进行制备，将实施例1步骤(3)中的TTM替换为化合物IV自由基，得到粗产物(0.15g，产率61％)，将实施例1步骤(4)中的粗产物替换为本实施例制备的粗产物，得到化合物V自由基(0.12g，产率82％，GC-MS(m/z)[M]+824.03)，将实施例1步骤(5)中的TTM-3IM替换为化合物V自由基，得到具有式I-3所示结构的水溶性三苯甲基类自由基材料(0.09g，产率59％，MALDI-TOF(m/z):[M-2PhCH2]+：826.158)。
图4为自由基I-3的质谱图，采用基质辅助激光解析飞行时间质谱联用仪(型号BrukerAutoflex SpeedMaldi)，质谱峰位与理论值相符，证明自由基I-3成功合成。
测试例1
水溶性测试
在室温条件下，分别称取实施例1～3制备的水溶性三苯甲基类自由基材料(5.0mg)，置于15mL透明样品瓶内，用滴液漏斗将去离子水滴加到入样品瓶中直至固体样品完全溶解，记录所用去离子水的体积，计算得到实施例1～3制备的水溶性三苯甲基类自由基材料在水中的最大溶解浓度为100～120μmol/L。
测试例2
具有式I-1所示结构的水溶性三苯甲基类自由基材料的光稳定性、细胞毒性测试、细胞荧光成像能力和光动力治疗效果评估测试。
(1)光稳定性测试
在室温条件下，将自由基I-1溶解于去离子水中配制成浓度为50μmol/L的自由基水溶液。
吸取3mL自由基水溶液置于标准比色皿内，采用紫外-可见分光光度计(仪器型号ShimadzuUV-2550)对自由基水溶液进行吸收光谱测试(狭缝宽度1.5mm×1.5mm)。图5为自由基I-1的在水溶液中的吸收光谱，从图5中可以看出自由基I-1在375nm与550nm附近有两个吸收峰，对应三芳基甲基自由基的特征吸收峰。
吸取3mL自由基水溶液置于标准比色皿内，使用荧光光谱仪(仪器型号ShimadzuRF-5301PC)对自由基水溶液进行进行吸收光谱测试(狭缝宽度3mm×3mm)。图6为自由基I-1的在水溶液中的光致发光光谱，从图6可以看出自由基I-1的发光峰值位于580nm，属于橙红光发射，插图为自由基I-1水溶液在紫外灯照射下的发光情况。
使用荧光光谱仪(仪器型号Shimadzu RF-5301PC)对其光稳定性进行测试(光源波长设置为365nm，狭缝宽度3mm×3mm)，测试荧光峰强度在光源持续照射下随时间的变化曲线。图7为自由基I-1的荧光峰强度在光源持续照射下随时间的变化曲线，从图7可以看出，经过长时间照射后，自由基I-1在水溶液中的发光强度稳定在初始强度的10％左右。
(2)细胞毒性测试
选取三类常见癌细胞：LO2(肝癌细胞)、SGC7901(胃癌细胞)以及HeLa(宫颈癌细胞)为研究对象，通过含有不同浓度(0、10、20、30、40和50μmol/L)自由基I-1的PBS溶液培养24h后，采用MTT比色法对其细胞毒性进行了评估。图8为自由基I-1的细胞毒性测试结果，从图8可以看到，自由基I-1对LO2细胞及SGC7901细胞体现出较弱的细胞毒性，当自由基I-1的浓度达到50μmol/L时，三类细胞的存活率均维持在70％以上。
(3)细胞荧光成像能力
选择Hela细胞为研究对象，分别使用商用染料(Mitotracker-Green，购买于Merck化学试剂)和自由基I-1(70μmol/L)对HeLa细胞进行共染处理，测试了不同染色时间(0.5、2、4和12h)对荧光成像效果的影响。图9为自由基I-1的细胞成像效果，从图9可以看出自由基I-1对细胞的成像效果与商用染料相当，具备细胞成像的能力。
(4)光动力治疗效果评估
以二氯二氢荧光素(DCF)为活性氧探针，选用HeLa细胞为研究对象，使用自由基I-1的PBS溶液(70μmol/L)对HeLa细胞培养2h，采用50mW卤素灯光照6min(自由基加光照实验组)，通过荧光显微镜观测细胞内绿色荧光的生成情况，并设置空白对照组(不加自由基I-1)和自由基对照组(未采用卤素灯光照)进行对比。在一定时间内，绿色荧光越强，说明细胞内活性氧的生成量越多，对癌细胞的杀伤能力就越强，光动力治疗性能也就越好。图10为自由基I-1在细胞内促进活性氧(ROS)生成效果测试结果，从图10可以看出，在自由基与光照同时存在下，细胞内绿色荧光强度短时间内明显增强，而对照组则没有明显变化，说明自由基分子I-1具备光动力治疗能力。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种水溶性三苯甲基类自由基材料，具有式I所示的结构：
所述式I中，·为自由基单电子；
R为-R1-R2或以下所示结构中的任意一种：
R1具有以下结构中的任意一种：
R2为甲基、乙基、异丙基、苄基或五氟苄基。
2.根据权利要求1所述的水溶性三苯甲基类自由基材料，其特征在于，具有式I-1～I-3所示的结构中的任意一种：
3.权利要求1或2所述的水溶性三苯甲基类自由基材料的制备方法，包括方法(i)和方法(ii)；
当R为-R1-R2时，采用方法(i)制备，所述制备方法包括以下步骤：将化合物II进行脱氢反应，得到化合物II自由基；
将所述化合物II自由基与R1H依次进行芳基碳-氮偶联反应和二次脱氢反应，得到化合物III自由基；
将所述化合物III自由基与R2X进行芳基氮原子成盐反应，得到水溶性三苯甲基类自由基材料；
当R不为-R1-R2时，采用方法(ii)制备，所述制备方法包括以下步骤：
将化合物IV自由基与R1H依次进行芳基碳-氮偶联反应和二次脱氢反应，得到化合物V自由基；
将所述化合物V自由基与R2X进行芳基氮原子成盐反应，得到水溶性三苯甲基类自由基材料；
其中，R1H、化合物III自由基和化合物V自由基中的R1与式I中相同；R2X中R2与式I中相同，X为卤素；化合物IV自由基中的R与式I中相同。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，方法(i)中，所述脱氢反应和二次脱氢反应以及方法(ii)中所述二次脱氢反应均为：在氧杂环类溶剂、碱性试剂和四氯苯醌存在条件下依次进行第一脱氢反应和第二脱氢反应；所述第一脱氢反应的时间为4～6h；所述第二脱氢反应的时间为0.5～3h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，方法(i)和方法(ii)中，所述芳基碳-氮偶联反应的温度独立地为140～160℃，时间独立地为6～8h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，方法(i)和方法(ii)中，所述芳基氮原子成盐反应的温度独立地为70～90℃，时间独立地为6～12h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，当R为中的任意一种时，所述化合物IV自由基的制备方法包括以下步骤：
将所述化合物II自由基与RH依次进行芳基碳-氮偶联反应和二次脱氢反应，得到化合物IV自由基；所述RH中R与式I中相同。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，当所述R为中的任意一种时，所述化合物IV自由基的制备方法包括以下步骤：
将化合物II与取代硼酸酯进行Suzuki反应，得到化合物IV；
将所述化合物IV进行脱氢反应，得到化合物IV自由基；
所述取代硼酸酯和化合物IV中R与式I中相同。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物II的制备方法包括以下步骤：
将1,3,5-三氯苯与氯仿进行傅-克烷基化反应，得到化合物II。
10.权利要求1或2所述的水溶性三苯甲基类自由基材料或权利要求3～9任一项所述的制备方法制得的水溶性三苯甲基类自由基材料在非疾病的诊断和治疗中的细胞荧光成像或制备光动力治疗药物中的应用。
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