CN114805572A - 抗原结合蛋白及其应用 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种分离的抗原结合蛋白，所述抗原结合蛋白能够与IL‑4Rα特异性结合。另外，本申请还提供了编码该抗原结合蛋白的核酸分子，包含该核酸分子的载体和宿主细胞，制备该抗原结合蛋白的方法，以及包含该抗原结合蛋白的药物组合物及其用途。

Description

抗原结合蛋白及其应用
技术领域
本申请涉及生物医药领域，具体涉及与IL-4Rα特异性结合的分离的抗原结合蛋白及其应用。
背景技术
IL-4和IL-13是强效的2型免疫反应的调节子，根据结合受体的不同表现出对应的功能。IL-4和IL-13虽然仅有25％的氨基酸同源性，但是它们的受体复合物(I型受体和II型受体)有一个共同的组成部分IL-4Rα，根据表达分布的细胞不同发挥不同的作用。Ⅰ型受体主要位于T细胞和自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)表面，由IL-4Rα亚基和γc亚基组成；Ⅱ型受体常见于各种实体瘤表面，由IL-4Rα亚基和白细胞介素13受体α1(interleukin-13 receptorα1，IL-13Rα1)亚基组成。IL-4可通过I型受体和II型受体发挥作用，而IL-13仅能通过II型受体发挥作用。IL-4与IL-4Rα高亲和力结合且不依赖于γ-链或IL-13Rα1，而IL-4Rα可提高IL-13结合13Rα1的亲和力。
IL-4和IL-13通过与细胞表面的特异性受体结合，将信号传递到细胞内部，进而发挥其生物学活性。IL-4和IL-13作用于B细胞，可上调MHCII类抗原的表达，增强B细胞提呈抗原能力，使免疫系统对小量抗原刺激发生免疫应答；诱导B细胞发生抗体类别转换，产生IgG1、IgE；IgE结合到肥大细胞，会导致后者活化释放组织胺、血清素等；Th2细胞分泌的IL-4、IL-5、IL-13可募集和活化嗜酸性粒细胞。IL-13作用于上皮细胞和平滑肌细胞，可导致气道上皮杯状细胞增生和平滑肌收缩。
IL-4参与多种恶性肿瘤进程，尤其是胃癌、结肠癌、肝癌、肺癌、前列腺癌，这些癌症患者的死亡主要是由肿瘤细胞转移扩散造成，而由Ⅱ型辅助性T细胞产生的IL-4可支持肿瘤生长，增强恶性上皮肿瘤细胞转移和侵袭能力，增强肿瘤代谢，促进转移性肿瘤的生长。
IL-13被视为是辅助T细胞2型(Th2)炎症的关键中介物，并且升高的IL-13水平已与多种疾病相关，包括但不限于哮喘、炎症性肠病、特发性肺纤维化(IPF)，慢性阻塞性肺病(COPD)和特应性皮炎和其他(Oh CK等人，Eur Respir Rev 19：46-54(2010)；FahyJV等人，Nat Rev Immunol 15：57-65[2015])。IL-13由许多细胞类型产生，包括Th2细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞以及气道上皮细胞和2型天然淋巴样细胞。IL-13与异二聚体受体IL-4Rα/IL-13Rα1结合，所述异二聚体受体也是IL-4的受体，并且激活STAT-6信号传导途径(Hershey GK，J Allergy Clin Immunol 111(4)：677-90[2003])。在某些情况下，IL-13已经与哮喘的临床表现相关联，包括产生黏液、表皮下纤维化、产生IgE、平滑肌增生以及召集和活化炎性细胞(Hershey GK，J Allergy Clin Immunol 111(4)：677-90[2003]；Fahy JV等人，Nat Rev Immunol 15：57-65[2015])。因为Th2炎症涉及除Th2细胞之外的几种细胞类型(包括2型天然淋巴样细胞(ILC2))的活性，“Th2炎症”最近在科学文献中更称作“2型炎症”。
IL-4/IL-4R信号通路与肿瘤、哮喘、过敏和特异性皮炎等疾病均有很大关系，鉴于IL-4Rα在各类相关疾病中作用和功能，本领域仍然需要开发有效的、针对IL-4Rα的疗法。
发明内容
本申请的目的之一在于提供一种与IL-4Rα特异性结合的分离的抗原结合蛋白，其能够通过与IL-4Rα的结合，阻断IL-4和/或IL-13与I型和/或II型IL-4R结合。
本申请的另一个目的在于提供一种呈pH依赖性结合的抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与IL-4Rα呈pH依赖性结合，致使在生理性pH(例如pH7.4时)的抗原亲和力高于在酸性pH(例如pH6.0或5.5，例如在内涵体中)的抗原结合亲和力。相较于在pH7.4具有相等的KD值但无pH依赖性结合的抗体，所述与抗原呈pH依赖性结合的抗体或其抗原结合片段可具有增加的半衰期。
本申请的另一个目的在于提供一种编码该抗原结合蛋白的核酸分子，包含该核酸分子的载体和宿主细胞，以及制备该抗原结合蛋白的方法。
本申请的另一个目的在于提供一种包含该分离的抗原结合蛋白的药物组合物及其用途。
本申请的另一个目的在于提供一种阻断IL-4与人IL-4Rα的结合的方法。
一方面，本申请提供一种分离的抗原结合蛋白，其具有下述性质中的一种或多种：
1)阻断IL-4和IL-4Rα的结合；
2)阻断IL-4与I型IL-4R的相互作用；
3)阻断IL-4和/或IL-13与II型IL-4R的相互作用；
4)在体外抑制IL-4和/或IL-13-诱导的细胞增殖；
5)与中性pH条件相比，所述的分离的抗原结合蛋白在酸性pH条件下与IL-4Rα的亲和力降低。
在某些实施方式中，其与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:81所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
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在某些实施方式中，其与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:134所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:135所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:136所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:137所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，相较于pH为约6.0时，所述的分离的抗原结合蛋白在pH为约7.4时以更高的亲和力与IL-4Rα的结合。
在某些实施方式中，当所述的分离的抗原结合蛋白暴露于IL-4Rα时，所述的分离的抗原结合蛋白的pH6.0/pH7.4的Kdis比值约大于2。
在某些实施方式中，当与包含SEQ ID NO:122所示氨基酸序列的VL，SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的VH的抗体相比时，所述分离的抗原结合蛋白在轻链可变区VL的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：L30、L30A、L30E、L31、L52、L53、L54、L56、L90、L92、L93、L94，和/或重链可变区VH的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：H30、H32、H34、H55、H56、H58、H59、H95、H96、H101、H102。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包括抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方式中，所述抗原结合片段包括Fab，Fab’，F(ab)2，Fv片段，F(ab’)2，scFv，di-scFv和/或dAb。
在某些实施方式中，所述抗体为人源化抗体。
在某些实施方式中，所述抗体为全人源抗体。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VH中的至少一个CDR，所述VH包含SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:143所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包含SEQ ID NO:42或SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包含SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51、SEQ IDNO:52、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ IDNO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63、SEQ IDNO:64、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:66或SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VL中的至少一个CDR，所述VL包含SEQ ID NO:108或SEQ ID NO:144所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包含SEQ ID NO:109或SEQ ID NO:110所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包含SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118、SEQID NO:119、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121、SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:129、SEQID NO:130、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:132或SEQ ID NO:133所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VH，其中所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR3包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:134所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VH，其中所述VH包含HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VH，其中所述VH包含HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12或SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述HCDR2包含SEQ ID NO:14或SEQ ID NO:135所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述HCDR2包含SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述HCDR2包含SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ IDNO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21或SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述HCDR1包含SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:136所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述HCDR1包含SEQ ID NO:24或SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述HCDR1包含SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ IDNO:28或SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ IDNO:14所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:134所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:135所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:136所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ IDNO:15所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ IDNO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VH，其中所述VH包括框架区HFR1、HFR2、HFR3和HFR4，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，且所述HFR1包含SEQ ID NO:30或SEQ ID NO:138所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述HFR2位于所述HCDR1与所述HCDR2之间，且所述HFR2包含SEQ ID NO:31或SEQ ID NO:139所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述HFR2包含SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33或SEQ IDNO:34所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述HFR3位于所述HCDR2与所述HCDR3之间，且所述HFR3包含SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:140所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述HFR3包含SEQ ID NO:36、SSEQ ID NO:37、SEQ IDNO:38或SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连，且所述HFR4包含SEQ ID NO:40或SEQ ID NO:141所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VH，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2，HFR3和HFR4，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，所述HFR2位于所述HCDR1与所述HCDR2之间，所述HFR3位于所述HCDR2与所述HCDR3之间，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述HFR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列，所述HFR4包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列；或
所述HFR1包含SEQ ID NO:138所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:139所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:140所示的氨基酸序列，所述HFR4包含SEQ IDNO:141所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VH，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2，HFR3和HFR4，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，所述HFR2位于所述HCDR1与所述HCDR2之间，所述HFR3位于所述HCDR2与所述HCDR3之间，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述HFR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，所述HFR4包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列；或
所述HFR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列，所述HFR4包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VH，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2，HFR3和HFR4，其中所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，所述HFR2位于所述HCDR1与所述HCDR2之间，所述HFR3位于所述HCDR2与所述HCDR3之间，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述HFR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，所述HFR4包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列；或
所述HFR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，所述HFR4包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列；或
所述HFR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，所述HFR4包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列；或
所述HFR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列，所述HFR4包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列；或
所述HFR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列，所述HFR4包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列；或
所述HFR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列，所述HFR4包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VH，其中所述VH包含SEQ IDNO:41或SEQ ID NO:143所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VH，其中所述VH包含SEQ IDNO:42或SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VH，其中所述VH包含SEQ IDNO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ IDNO:50、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ IDNO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ IDNO:62、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:66或SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包括抗体重链恒定区，且所述抗体重链恒定区包括源自人IgG的恒定区。
在某些实施方式中，所述抗体重链恒定区包括源自人IgG1，IgG2或IgG4的恒定区。
在某些实施方式中，其中所述人IgG1包含以下突变：L234A、L235A、N297A、M252Y、S254T和/或T256E。
在某些实施方式中，其中所述人IgG4包含以下突变：S228P、M428L和/或N434S。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VL，其中所述VL包含LCDR1，所述LCDR1包含SEQ ID NO:90或SEQ ID NO:137所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VL，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:91或SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:94、SEQ IDNO:95、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99、SEQ ID NO:100、SEQID NO:101、SEQ ID NO:102或SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述LCDR2包含SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述LCDR2包含SEQ ID NO:78或SEQ ID NO:79所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述LCDR2包含SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:81、SEQ IDNO:82、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:87、SEQ IDNO:88或SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述LCDR3包含SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述LCDR3包含SEQ ID NO:69或SEQ ID NO:70所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述LCDR3包含SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72、SEQ IDNO:73、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75或SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VL，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，所述LCDR1包含SEQ ID NO:90所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ IDNO:77所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:137所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VL，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，所述LCDR1包含SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ IDNO:78所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:79所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:70所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VL，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，所述LCDR1包含SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ IDNO:80所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:81所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:84所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:85所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:98所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:75所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VL，其中所述VL包括框架区LFR1、LFR2、LFR3和LFR4，所述LFR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，且所述LFR1包含SEQ ID NO:104所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述LFR2位于所述LCDR1与所述LCDR2之间，且所述LFR2包含SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述LFR3位于所述LCDR2与所述LCDR3之间，且所述LFR3包含SEQ ID NO:106或SEQ ID NO:142所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述所述LFR4的N末端与所述LCDR3的C末端直接或间接相连，且所述LFR4包含SEQ ID NO:107所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VL，其中所述VL包括框架区LFR1，LFR2，LFR3和LFR4，其中所述LFR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，所述LFR2位于所述LCDR1与所述LCDR2之间，所述LFR3位于所述LCDR2与所述LCDR3之间，所述LFR4的N末端与所述LCDR3的C末端直接或间接相连；其中所述LFR1包含SEQ ID NO:104所示的氨基酸序列，所述LFR2包含SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列，所述LFR3包含SEQ ID NO:106所示的氨基酸序列，所述LFR4包含SEQ ID NO:107所示的氨基酸序列；或
所述LFR1包含SEQ ID NO:104所示的氨基酸序列，所述LFR2包含SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列，所述LFR3包含SEQ ID NO:142所示的氨基酸序列，所述LFR4包含SEQ IDNO:107所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VL，其中所述VL包含SEQ IDNO:108或SEQ ID NO:144所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VL，其中所述VL包含SEQ IDNO:109或SEQ ID NO:110所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含VL，其中所述VL包含SEQ IDNO:111、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121、SEQ IDNO:122、SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:132或SEQ IDNO:133所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包括抗体轻链恒定区，且所述抗体轻链恒定区包括人Igκ恒定区或人Igλ恒定区。
另一方面，本申请提供一种分离的多肽，其包含前述的分离的抗原结合蛋白。
另一方面，本申请提供一种免疫缀合物，其包含前述的分离的抗原结合蛋白。
另一方面，本申请提供分离的一种或多种核酸分子，其编码前述的分离的抗原结合蛋白、前述的多肽或前述的免疫缀合物。
另一方面，本申请提供一种载体，其包含根据前述的核酸分子。
另一方面，本申请提供一种细胞，所述细胞包含前述的核酸分子或前述的载体或所述细胞表达前述的抗原结合蛋白、多肽或免疫缀合物。
另一方面，本申请提供一种制备前述的分离的抗原结合蛋白、多肽或免疫缀合物的方法，所述方法包括在使得前述的分离的抗原结合蛋白、多肽或免疫缀合物表达的条件下，培养前述的细胞。
另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包含前述的分离的抗原结合蛋白、多肽、免疫缀合物、核酸分子、载体和/或细胞，以及任选地药学上可接受的载体。
另一方面，本申请提供一种前述的分离的抗原结合蛋白、多肽、免疫缀合物、核酸分子、载体、细胞和/或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗IL-4Rα相关的疾病或病症。
在某些实施方式中，其中所述IL-4Rα相关的疾病或病症包括癌症和变应性疾病。
在某些实施方式中，所述变应性疾病包括哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹、大疱性类天疱疮、慢性阻塞性肺疾病或食物变态反应。
在某些实施方式中，其中所述药物还包括其他治疗剂。
在某些实施方式中，其中所述其他治疗剂包括激素类药物、免疫抑制剂和/或抗组织胺类药物。
另一方面，本申请提供一种试剂盒，其包含生物素化的前述的分离的抗原结合蛋白、多肽，或前述的免疫缀合物。
另一方面，本申请提供一种阻断IL-4与IL-4Rα的结合的方法，其包括以下的步骤，施用前述的分离的抗原结合蛋白、多肽、免疫缀合物、核酸分子、载体、细胞和/或药物组合物。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
附图说明
本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的示例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明如下：
图1显示的是本申请实施例1中所述Phage ELISA验证噬菌体文库的富集结果；
图2显示的是本申请实施例1中酵母展示文库构建方法；
图3显示的是本申请分离的抗原结合蛋白阻断人IL-4和IL-4Rα的结合的情况；
图4A显示的是本申请分离的抗原结合蛋白阻断人IL-4刺激TF-1细胞增殖的情况；
图4B显示的是本申请分离的抗原结合蛋白阻断人IL-13刺激TF-1细胞增殖的情况；
图5A显示的是本申请分离的抗原结合蛋白抑制人IL-4诱导报告基因表达的情况；
图5B显示的是本申请分离的抗原结合蛋白抑制人IL-13诱导报告基因表达的情况；
图6A显示的是本申请分离的抗原结合蛋白抑制人IL-4诱导人PBMC释放TARC的情况；
图6B显示的是本申请分离的抗原结合蛋白抑制人IL-13诱导人PBMC释放TARC的情况；
图7A显示的是本申请分离的抗原结合蛋白阻断人IL-4刺激TF-1细胞增殖的情况；
图7B显示的是本申请分离的抗原结合蛋白阻断人IL-13刺激TF-1细胞增殖的情况；
图8A显示的是本申请分离的抗原结合蛋白抑制人IL-4诱导HEK293 IL4/IL13细胞株中报告基因的表达的情况；
图8B显示的是本申请分离的抗原结合蛋白抑制人IL-13诱导HEK293 IL4/IL13细胞株中报告基因的表达的情况；
图9A显示的是本申请分离的抗原结合蛋白抑制人IL-4诱导人PBMC释放TARC的情况；
图9B显示的是本申请分离的抗原结合蛋白抑制人IL-13诱导人PBMC释放TARC的情况；
图10A显示的是本申请分离的抗原结合蛋白抑制人IL-4诱导TF-1细胞增殖的情况；
图10B显示的是本申请分离的抗原结合蛋白抑制人IL-13诱导TF-1细胞增殖的情况；
图11A显示的是本申请分离的抗原结合蛋白抑制人IL-4诱导HEK293 IL4/IL13细胞株中报告基因的表达的情况；
图11B显示的是本申请分离的抗原结合蛋白抑制人IL-13诱导HEK293 IL4/IL13细胞株中报告基因的表达的情况；
图12A显示的是本申请分离的抗原结合蛋白抑制人IL-4诱导HEK293 IL4/IL13细胞株中报告基因的表达的情况；
图12B显示的是本申请分离的抗原结合蛋白抑制人IL-13诱导HEK293 IL4/IL13细胞株中报告基因的表达的情况；
图13A显示的是本申请分离的抗原结合蛋白抑制人IL-4诱导人PBMC释放TARC的情况；
图13B显示的是本申请分离的抗原结合蛋白抑制人IL-13诱导人PBMC释放TARC的情况；
图14A显示的是本申请分离的抗原结合蛋白抑制人IL-4诱导TF-1细胞增殖的情况；
图14B显示的是本申请分离的抗原结合蛋白抑制人IL-13诱导TF-1细胞增殖的情况；
图15显示的是本申请实施例5中各组动物在不同浓度Mch雾化刺激下的气道阻力；
图16显示的是本申请实施例5中各组动物在不同浓度Mch雾化刺激下的肺动态顺应性；
图17显示的是本申请实施例5中各组动物肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞计数；
图18显示的是本申请实施例5中各组动物肺泡灌洗液中hIL-4水平；
图19显示的是本申请实施例5中各组动物肺泡灌洗液中mIL-13水平；
图20显示的是本申请实施例5中各组动物血清总IgE水平。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
术语定义
在本申请中，术语“白介素-4(IL-4)”通常是指天然出现或内源的哺乳动物IL-4蛋白或与天然出现或内源的相应哺乳动物IL-4蛋白具有同样氨基酸序列的蛋白(如重组蛋白，合成蛋白(即用合成有机化学方法制备的蛋白质))。相应地，如此处所定义的，该术语包括成熟的IL-4蛋白、多肽或等位变体、IL-4的其它同种型、IL-4的活性片段或功能片段，以及上述的修饰的或未修饰的形式(如脂化或糖基化)。天然出现或内源的IL-4包括野生型蛋白质如成熟的IL-4、多肽或等位变体以及其它在哺乳动物(如人，非人灵长类动物)中天然出现的同种型和突变体形式。这些蛋白可从如天然产生IL-4的来源回收或分离出来。这些蛋白质以及与天然出现或内源的相应IL-4有相同氨基酸序列的蛋白质通常按相应的哺乳动物之名称命名。例如，当相应的哺乳动物是人时，该蛋白质则称为人IL-4(hIL-4)。示例性人IL-4的氨基酸序列显示在及Swiss-Prot登录号P05112.2中。
在本申请中，术语“IL-13”或“白介素-13”通常指的是天然出现或内源的哺乳动物IL-13蛋白或与天然出现或内源的相应哺乳动物IL-13蛋白具有同样氨基酸序列的蛋白(如重组蛋白，合成蛋白(即用合成有机化学方法制备的蛋白质))。IL-13是由许多细胞类型(包括T辅助细胞2型(Th2)细胞)分泌的细胞因子。相应地，如此处所定义的，该术语包括成熟的IL-13蛋白、多态或等位变体、IL-13的其它同种型(如通过可选剪接或其它细胞过程所产生的)，IL-13的活性片段或功能片段，以及上述的修饰的或未修饰的形式(如脂化或糖基化)。天然出现或内源的IL-13包括野生型蛋白质如成熟的IL-13、多态或等位变体以及其它在哺乳动物中天然出现的同种型和突变形式(如人，非人灵长类动物)。这些蛋白可从如天然产生IL-13的来源回收或分离出来。这些蛋白质以及与天然出现或内源的相应IL-13有相同氨基酸序列的蛋白质通常是按相应的哺乳动物之名称命名的。例如，当相应的哺乳动物是人时，该蛋白质则称为人IL-13。示例性人IL-13的氨基酸序列可以在例如UniProtKB登录号P35225下找到。IL-13与IL-13受体结合，IL-13受体可包括与IL-13受体亚基α1(IL13RA1)或IL-13受体亚基α2(IL13RA2)复合的IL-4受体α(IL4Rα)。例如，IL-13可以结合IL-4受体α和IL-13受体亚基α1的复合体。
常见的白细胞介素-4受体(interleukin4 receptor，IL-4R)有2种类型：Ⅰ型IL-4R由IL-4Rα亚基和γc亚基组成；Ⅱ型IL-4R由IL-4Rα亚基和白细胞介素13受体α1(interleukin-13receptorα1，IL-13Rα1)亚基组成。Ⅰ型IL-4R与IL-4R相互作用，并受IL-4刺激；Ⅱ型IL-4R则与由IL-4和IL-13两者相互作用，并受IL-4和IL-13两者的刺激。
IL-4和IL-13信号传导通过具有共享亚基IL-4受体α(IL-4Rα)的两种不同的受体复合物介导，这可促成这两种细胞因子之间的重叠生物应答。IL-4Rα形成两种不同的异二聚受体复合物，以组织和应答特异性方式介导IL-4和IL-13的生物学功能。
在本申请中，术语“抗原结合蛋白”通常是指包含结合抗原的部分的蛋白质，以及任选地允许结合抗原的部分采用促进抗原结合蛋白与抗原结合的构象的支架或骨架部分。抗原结合蛋白的实例包括但不限于抗体、抗原结合片段(例如，Fab，Fab’，F(ab)2，Fv片段，F(ab’)2，scFv，di-scFv和/或dAb)、免疫缀合物、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、抗体片段、抗体衍生物、抗体类似物或融合蛋白等，只要它们显示出所需的抗原结合活性即可。
在本申请中，术语“抗体”通常是在最广泛的意义上加以使用，并且具体地涵盖单克隆抗体、多克隆抗体、二聚体、多聚体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、和抗体片段，只要它们显示所期望的生物活性(Milleretal(2003)Jour.ofImmunology170:4854-4861)。抗体可以是鼠、人、人源化、嵌合抗体，或源于其它物种。非限制性的，“抗体”典型地可以包含通过二硫键互相连接的至少两条重链(HC)和两条轻链(LC)的蛋白，或其抗原结合片段。每条重链包含重链可变区(VH)和重链恒定区。在某些天然存在的IgG、IgD和IgA抗体中，重链恒定区包含三个结构域，CH1、CH2和CH3。在某些天然存在的抗体中，各轻链包含轻链可变区(VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域，CL。VH和VL区可进一步细分为超变性的区域，称为互补决定区(CDR)，其与称为框架区(FR)的较保守的区域交替。各VH和VL包含三个CDR和四个框架区(FR)，从氨基端至羧基端按以下顺序排列：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3和FR4。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR区(HFR1，HFR2，HFR3，HFR4，LFR1，LFR2，LFR3，LFR4)，大部分采用β-折叠构型，通过三个CDRs连接，形成环连接，并且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分。每条链中的CDRs通过FR区紧密靠近在一起，并与来自另一条链的CDR一起形成抗体的抗原结合位点。抗体的恒定区可介导免疫球蛋白与宿主组织或因子，包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(Clq)结合。
在描述抗体序列中氨基酸片段的位置关系时，术语“位于……之间”通常是指某种氨基酸片段的C端与第一氨基酸片段的N端直接或间接连接，并且其N端与第二氨基酸片段的C端直接或间接连接。在轻链中，例如，LFR2的N末端与LCDR1的C末端直接或间接相连，且LFR2的C末端与LCDR2的N末端直接或间接相连。又例如，LFR3的N末端与LCDR2的C末端直接或间接相连，且LFR3的C末端与LCDR3的N末端直接或间接相连。在重链中，例如，HFR2的N末端与HCDR1的C末端直接或间接相连，且HFR2的C末端与HCDR2的N末端直接或间接相连。又例如，HFR3的N末端与HCDR2的C末端直接或间接相连，且HFR3的C末端与HCDR3的N末端直接或间接相连。
在本申请中，术语“抗原结合片段”通常是指抗体分子的一部分，其包含负责抗体与抗原之间的特异性结合的氨基酸。抗原结合片段可以包括：Fab，Fab’，F(ab)2片段，Fv片段，dsFv，F(ab’)2，scFv，di-scFv，dAb片段。术语“Fab”通常指含有Fv区、轻链的恒定结构域及重链的第一恒定结构域(CH1)。Fab’与Fab的不同处在于在重链CH1结构域的羧基末端添加几个残基，包括一或多个来自抗体铰链区的半胱胺酸。术语“Fv片段”通常指由抗体的单臂的VL和VH结构域组成的抗体片段，在某些情形中，该片段可以由一个VH和一个VL以紧密非共价结合的二聚体组成。术语“(Fab)2”通常是指含有铰链区和重链、轻链的可变区和第一个恒定区的二价片段。术语“F(ab’)2”通常指包含通过铰链区上的二硫键连接的两个Fab’片段的抗体片段。术语“scFv片段”通常包含抗体的VH和VL结构域，其中这些结构域是以单一多肽链存在。通常，scFv多肽进一步包含VH和VL结构域之间的多肽连接体，其使得scFv能够形成用于抗原结合的期望结构。术语“dAb片段”通常指由VH结构域组成的抗体片段。术语“dsFv”通常是指二硫键稳定的Fv片段，其单个轻链可变区与单个重链可变区之间的键是二硫键。
在本申请中，术语“可变”通常是指这样的事实，即抗体的可变结构域的序列的某些部分变化强烈，它形成各种特定抗体对其特定抗原的结合和特异性。然而，变异性并非均匀地分布在抗体的整个可变区中。它集中在轻链和重链可变区中的三个区段，被称为互补决定区(CDR)或高变区(HVR)。可变域中更高度保守的部分被称为框架(FR)。在本领域中，可以通过多种方法来定义抗体的CDR，例如基于序列可变性的Kabat定义规则(参见，Kabat等人，免疫学的蛋白质序列，第五版，美国国立卫生研究院，贝塞斯达，马里兰州(1991))、基于结构环区域位置的Chothia定义规则(参见，A1-Lazikani等人，JMol Biol 273:927-48,1997)和基于IMGT本体论(IMGT-ONTOLOGY)的概念和IMGT Scientific图表规则的KABAT定义规则。
IMGT指国际ImMunoGeneTics信息系统，一种免疫遗传学和免疫信息学的全球参考数据库(http://www.imgt.org)。IMGT专门研究来自人类和其他脊椎动物的免疫球蛋白(IG)或抗体、T细胞受体(TR)、主要组织相容性(MH)，以及来自脊椎动物和非脊椎动物的免疫球蛋白超家族(IgSF)、MH超家族(MhSF)和免疫系统相关蛋白(RPI)。
在本申请中，术语“分离的”抗原结合蛋白通常是指已经从其产生环境(例如，天然的或重组的)的组分中识别，分离和/或回收的抗原结合蛋白。其产生环境的污染组分通常是干扰其研究、诊断或治疗用途的物质，可以包括酶、激素和其他蛋白质或非蛋白质溶质。分离的抗原结合蛋白或抗体通常将通过至少一个纯化步骤来制备。
在本申请中，术语“单克隆抗体”通常是指从一群基本上同质的抗体获得的抗体，即集群中的个别抗体是相同的，除了可能存在的少量的自然突变。单克隆抗体通常针对单个抗原位点具有高度特异性。而且，与常规多克隆抗体制剂(通常具有针对不同决定簇的不同抗体)不同，各单克隆抗体是针对抗原上的单个决定簇。除了它们的特异性之外，单克隆抗体的优点在于它们可以通过杂交瘤培养合成，不受其他免疫球蛋白污染。修饰语“单克隆”表示从基本上同质的抗体群体获得的抗体的特征，并且不被解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，本申请使用的单克隆抗体可以在杂交瘤细胞中制备，或者可以通过重组DNA方法制备。
在本申请中，术语“人源化抗体”通常是指非人抗体(例如小鼠抗体)的CDR区以外的部分或全部有的氨基酸被源自人免疫球蛋白的相应的氨基酸置换的抗体。在CDR区中，氨基酸的小的添加、缺失、插入、置换或修饰也可以是允许的，只要它们仍保留抗体结合特定抗原的能力。人源化抗体可任选地包含人类免疫球蛋白恒定区的至少一部分。“人源化抗体”保留类似于原始抗体的抗原特异性。非人(例如鼠)抗体的“人源化”形式可以最低限度地包含衍生自非人免疫球蛋白的序列的嵌合抗体。在某些情形中，可以将人免疫球蛋白(受体抗体)中的CDR区残基用具有所期望性质、亲和力和/或能力的非人物种(供体抗体)(诸如小鼠，大鼠，家兔或非人灵长类动物)的CDR区残基替换。在某些情形中，可以将人免疫球蛋白的FR区残基用相应的非人残基替换。此外，人源化抗体可包含在受体抗体中或在供体抗体中没有的氨基酸修饰。进行这些修饰可以是为了进一步改进抗体的性能，诸如结合亲和力。
在本申请中，术语“全人源抗体”通常是指将人类编码抗体的基因转移至基因工程改造的抗体基因缺失动物中，使动物表达的抗体。抗体所有部分(包括抗体的可变区和恒定区)均由人类来源的基因所编码。全人源抗体可以大大减少异源抗体对人体造成的免疫副反应。本领域获得全人源抗体的方法可以有噬菌体展示技术、转基因小鼠技术、核糖体展示技术和RNA-多肽技术等。
在本申请中，术语“亲和力”通常是指单个单价配体对于其关联结合配偶体的结合常数的量度，例如，Fab’对于抗原或表位的结合。亲和力可以以几种方法进行测量，包括通过例如等离振子共振(BiaCore)测量结合和解离速率(分别为kon和koff)，并且表示为总体结合(Kass)或解离常数(KD)，其中Kass是kon/koff，和KD是koff/kon。KD也可以通过例如测量在其下配体与结合配偶体的结合是半饱和的浓度凭经验进行测量。测量KD的另一种方法是通过竞争测定，其中一种粘合剂或配体进行标记或加上标签，并且保持在恒定浓度下，而测试粘合剂或配体以各种浓度加入，以从其关联结合配偶体中竞争走标记的物质，且测定在其下标记减少一半的浓度。
在本申请中，术语“KD”、“KD”可互换地使用，通常是指平衡解离常数，“KD”是解离速率常数(kdis，也称为“解离率(off-rate)(koff)”或“kd”)与结合速率常数(kon，也称为“结合率(kon)”或“ka”)的比值。可使用结合速率常数(kon)、解离速率常数(kdis)和平衡解离常数(KD)表示抗原结合蛋白(例如抗体)对抗原的结合亲和力。确定结合和解离速率常数的方法为本领域熟知，包括但不限于生物膜干涉技术(BLI)、放射免疫法(RIA)、平衡透析法、表面等离子共振(SPR)、荧光共振能量迁移(FRET)、免疫共沉淀(Co-IP)以及蛋白质芯片技术。如果在不同的条件(例如盐浓度、pH)下测量，则所测得的某种特定蛋白-蛋白相互作用的亲和力可不同。
在本申请中，术语“参比抗体”通常是指本申请所述抗原结合蛋白与之竞争结合抗原(例如IL-4Rα)的抗体。
当在竞争相同表位的抗原结合蛋白上下文中使用的术语“竞争”通常表示抗原结合蛋白之间的竞争，如通过其中被测试的抗原结合蛋白(例如，抗体或其免疫功能片段)预防或抑制(例如，减少)参比抗原结合蛋白(例如，配体或参比抗体)与共同抗原(例如，IL-4Rα或其片段)特异性结合的测定所确定的。许多类型的竞争性结合测定可用于确定一个抗原结合蛋白是否与另一个竞争，例如：固相直接或间接放射性免疫测定(RIA)、固相直接或间接酶免疫测定(EIA)、夹心竞争测定(参见例如，Stahli等人，1983，Methods inEnzymology9：242-253)；固相直接生物素-亲和素EIA(参见例如，Kirkland等人，1986，J.Immunol.137：3614-3619)固相直接标记测定、固相直接标记夹心测定(参见例如，Harlow和Lane，1988，Antibodies，ALaboratory Manual，Cold Spring Harbor Press)；使用I-125标记的固相直接标记RIA(参见例如，Morel等人，1988，Molec.Immunol.25：7-15)；固相直接生物素-亲和素EIA(参见例如，Cheung等人，1990，Virology176：546-552)；和直接标记RIA(Moldenhauer等人，1990，Scand.J.Immunol.32：77-82)。通常，这种测定涉及与固体表面结合的纯化抗原或者携带这些任何一个的单元、未标记的测试抗原结合蛋白和标记的参比抗原结合蛋白的使用。竞争性抑制通过测定在测试抗原结合蛋白存在下于固体表面或单元结合的标记的量来测量。通常，测试抗原结合蛋白过量存在。通过竞争测定鉴定的抗原结合蛋白(竞争抗原结合蛋白)包括与参比抗原结合蛋白结合相同表位的抗原结合蛋白和与参比抗原结合蛋白结合的表位足够靠近而发生空间位阻的相邻表位结合的抗原结合蛋白。通常，当竞争抗原结合蛋白过量存在时，它使参比抗原结合蛋白与共同抗原的特异性结合抑制(例如，减少)至少约40-45％、约45-50％、约50-55％、约55-60％、约60-65％、约65-70％、约70-75％或约75％或更多。在一些情况下，结合被抑制至少约80-85％、约85-90％、约90-95％、约95-97％或约97％或更多。
术语“Fc”通常是指包含抗体恒定域的CH3、CH2和铰链区的至少一部分的多肽。任选地，Fc区可以包含存在于一些抗体类别中的CH4结构域。“Fc”可以包括：天然单体、天然二聚体(二硫键连接的)、修饰二聚体(二硫键和/或非共价连接的)和修饰单体(即衍生物)。示例性修饰包括添加、缺失或置换一个或多个结构域中的一个或多个氨基酸。可以包括这类变化以优化效应子功能、半衰期等。
在本申请中，术语“分离的”抗原结合蛋白通常是指已经从其产生环境(例如，天然的或重组的)的组分中识别，分离和/或回收的抗原结合蛋白。其产生环境的污染组分通常是干扰其研究、诊断或治疗用途的物质，可以包括酶、激素和其他蛋白质或非蛋白质溶质。分离的抗原结合蛋白或抗体通常将通过至少一个纯化步骤来制备。
在本申请中，术语“百分比同一性”或“同一性”通常指两条或多条核酸或多肽序列相同的程度。在氨基酸序列的上下文中，术语“百分比同一性”或“同一性”通常描述了两个或更多个经比对的氨基酸序列与组成这些氨基酸序列的总长度的氨基酸残基数相比而言一致的氨基酸的匹配(“命中”)数。换言之，使用比对，对于两个或更多个序列，当将这些序列针对最大对应(如使用本领域已知的序列比较算法测量的)进行比较和比对时，或者当手动比对和视觉检查时，可以确定相同的氨基酸残基的百分比(例如65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一性)。因此，进行比较以确定序列一致性的序列可以通过一个或多个氨基酸取代、添加或缺失来区分。用于比对蛋白序列的适合程序是本领域技术人员已知的。蛋白序列的百分比序列一致性可以例如用程序如CLUSTALW、Clustal Omega、FASTA或BLAST来确定，例如使用NCBI BLAST算法(AltschulSF等人(1997),Nucleic Acids Res.[核酸研究]25:3389-3402)。
在本申请中，术语“免疫缀合物”或“抗体缀合物”通常是指抗体或其抗体片段与其它活性剂的连接，诸如化疗剂，细胞毒素(细胞毒性剂)，免疫治疗剂，成像探针，光谱探针，等等。所述连接可以是共价键，或例如通过静电力的非共价相互作用。可以使用本领域中已知的多种接头以形成免疫缀合物。此外，该免疫缀合物可以以融合蛋白的形式提供，所述融合蛋白可以从编码该免疫缀合物的多核苷酸表达。术语“融合蛋白”通常指的是通过连接两个或多个最初编码独立的蛋白(包括肽和多肽)的基因或基因片段产生的蛋白。融合基因的翻译产生具有来自各原始蛋白的功能特性的单一蛋白。术语“细胞毒素”或“细胞毒性剂”可包括对细胞有害(例如，杀死)的任何药剂。
在本申请中，术语“分离的核酸分子”或“分离的多核苷酸”通产是指基因组、mRNA、cDNA或合成来源的DNA或RNA或其一定组合，其不与在自然界中发现的多核苷酸的全部或一部分缔合，或连接至其在自然界中不连接的多核苷酸。
在本申请中，术语“载体”通常是指能够在合适的宿主中自我复制的核酸分子，其将插入的核酸分子转移到宿主细胞中和/或宿主细胞之间。所述载体可包括主要用于将DNA或RNA插入细胞中的载体、主要用于复制DNA或RNA的载体，以及主要用于DNA或RNA的转录和/或翻译的表达的载体。所述载体还包括具有多种上述功能的载体。所述载体可以是当引入合适的宿主细胞时能够转录并翻译成多肽的多核苷酸。通常，通过培养包含所述载体的合适的宿主细胞，所述载体可以产生期望的表达产物。
在本申请中，术语“细胞”通常是指可以或已经含有包括本申请所述的核酸分子的质粒或载体，或者能够表达本申请所述的抗体或其抗原结合片段、多肽或免疫缀合物的个体细胞、细胞系或细胞培养物。所述细胞可以包括单个宿主细胞的子代。由于天然的、意外的或故意的突变，子代细胞与原始亲本细胞在形态上或在基因组上可能不一定完全相同，但能够表达本申请所述的抗体或其抗原结合片段即可。所述细胞可以通过使用本申请所述的载体体外转染细胞而得到。所述细胞可以是原核细胞(例如大肠杆菌)，也可以是真核细胞(例如酵母细胞，例如COS细胞，中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，HeLa细胞，HEK293细胞，COS-1细胞，NS0细胞或骨髓瘤细胞)。在某些情形中，所述细胞可以是哺乳动物细胞。例如，所述哺乳动物细胞可以是CHO-K1细胞。在本申请中，术语“重组细胞”通常是指在其中引入了重组表达载体的细胞。所述重组宿主细胞不仅包括某种特定的细胞，还包括这些细胞的后代。
在本申请中，术语“药学上可接受的载体”通常是指不干扰活性成分生物学活性的有效性的一种或多种无毒物质。这类制剂通常可含有盐、缓冲剂、防腐剂、相容性载体、佐剂和任选的其它治疗剂。这类药学上可接受的制剂通常也可包含适合给予人的相容性固体或液体填料、稀释剂或包囊材料。非限制性的，药学上可接受的载体可包括液体，例如水、盐水、甘油和乙醇。这些载体中也可存在辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质等。术语“佐剂”通常是指辅助或调节药物作用的任何物质，包括但不仅限于免疫学佐剂，它使对抗原的免疫反应增强或免疫反应多样化。
在本申请中，术语“预防和/或治疗”不仅包括预防和/或治疗疾病，还通常包括预防疾病的发作，减缓或逆转疾病的进展，预防或减缓与疾病相关的一种或多种症状的发作，减少和/或减轻与疾病相关的一种或多种症状，降低疾病和/或与其相关的任何症状的严重程度和/或持续时间和/或预防疾病和/或与其相关的任何症状的严重程度的进一步增加，预防、减少或逆转由疾病引起的任何生理损伤，以及通常对正在治疗的患者有益的任何药理学作用。本申请的组合物形成可行的治疗剂不需要实现完全治愈或根除疾病的任何症状或表现。如在相关领域中所认识到的，用作治疗剂的药物可降低给定疾病状态的严重程度，但不需要消除疾病的每种表现才能被认为是有用治疗剂。类似地，预防性施用的治疗构成可行的预防剂不需要完全有效地预防病症的发作。简单地在受试者中减少疾病的影响(例如，通过减少其症状的数量或严重程度，或通过提高另一种治疗的有效性，或通过产生另一种有益效果)，或减少疾病发生或恶化的可能性就足够了。
在本申请中，术语“施用”通常是指通过本领域已知的任意途径，将蛋白(包括免疫球蛋白)递送给有此需要的人或动物。药用载体和制剂或组合物也是本领域众所周知的。给药途径可以包括：静脉内的、肌肉内的、真皮内的、皮下的、透皮的、粘膜的、瘤内的或粘膜的。或者，这些术语可以表示，将用于重组蛋白表达的载体递送给细胞或培养的细胞和/或受试者的细胞或器官。这样的施用或导入可以在体内、在体外或先体外后体内地发生。通过下述方式，可以将用于重组蛋白或多肽表达的载体导入细胞中：转染，其通常是指，通过物理方式(例如，磷酸钙转染、电穿孔、显微注射或脂转染)将异源DNA插入细胞中；感染，其通常是指，借助于传染性病原体(即病毒)的导入；或转导，其通常是指，病毒对细胞的稳定感染，或遗传物质通过病毒剂(例如，噬菌体)从一种微生物向另一种微生物的转移。
在本申请中，术语“接触”通常是指两种两个或更多个不同类型的物质以任何顺序、任何方式以及任何时长接触在一起。当应用于细胞时，术语“接触”通常指借以将本申请的抗原结合蛋白、多肽、免疫缀合物、核酸、载体、细胞和/或药物组合物递送到靶细胞或与靶细胞直接靠近放置的方法，该递送可以是体外的或体内的并且可以涉及使用重组载体系统。例如，“接触”可以包括将多核苷酸置于含有核酸分子的烧杯、微量滴定板、细胞培养瓶或微阵列等中。又例如，接触可以包括将抗体置于含有多肽的烧杯、微量滴定板、细胞培养瓶或微阵列等中，接触可以发生在体内(in vivo)、间接体内(ex vivo)或体外(in vitro)。
术语“IL-4Rα相关的疾病”通常包括IL-4、IL-13或IL-4Rα异常表达和/或IL-4Rα活性异常相关的疾病。与IL-4Rα相关的疾病的例子包括例如炎性疾病或病症，如哮喘、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性肠病、多发性硬化、关节炎、过敏性鼻炎、嗜酸细胞性食管炎和牛皮癣。
“变应性疾病”通常是指由遗传和环境因素交互作用引起的炎症性疾病。变应性疾病发生有关的分子和细胞免疫机制包括天然免疫刺激减弱导致的T细胞免疫球蛋白黏蛋白区域分子表达的改变.辅助性T细胞1、2型平衡的改变和调节性T细胞平衡的改变等多种因素。在变应性疾病中，特应性皮炎、哮喘和变应性鼻炎是患有变态反应的患者中最常见的炎性状况；这些患者通常遭受多重临床症状的发作。变态反应的发病机制与针对外源性抗原的异常免疫应答有关(Mueller等人(2002)Structure,binding,and antagonists in theIL-4/IL-13receptor syste m,Biochim Biophys Acta 1592:237-250)。抗原特异性IgE的过度生产是触发变应性炎症的必要因素。异常2型T辅助细胞(Th2)极化促成增加的IgE应答。活化的T细胞产生的白细胞介素-4(IL-4)和白细胞介素-13(IL-13)是引发和维持变态反应中的免疫和炎症反应的主要Th2细胞因子。
在本申请中，术语“受试者”通常是指人类或非人类动物，包括但不限于猫、狗、马、猪、奶牛、羊、兔、小鼠、大鼠或猴等。
在本申请中，术语“包括”通常是指包含、总括、含有或包涵的含义。在某些情况下，也表示“为”、“由……组成”的含义。
在本申请中，术语“约”通常是指在指定数值以上或以下0.5％-10％的范围内变动，例如在指定数值以上或以下0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、或10％的范围内变动。
发明详述
抗原结合蛋白、多肽和免疫缀合物
一方面，本申请提供一种分离的抗原结合蛋白，其具有下述性质中的一种或多种：
1)可以阻断IL-4和IL-4Rα的结合；
2)可以阻断IL-4与I型IL-4R的相互作用；
3)可以阻断IL-4和/或IL-13与II型IL-4R的相互作用；
4)可以在体外抑制IL-4和/或IL-13-诱导的细胞增殖；
5)与中性pH条件相比，所述的分离的抗原结合蛋白在酸性pH条件下与IL-4Rα的亲和力降低。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白具有pH依赖性结合特征。例如，所述的分离的抗原结合蛋白(如，抗IL-4Rα抗体)可展现在酸性pH相比于中性pH下降低的对IL-4Rα的亲和力。“酸性的pH”通常是指低于约6.2，例如约6.1，6.05，6.0，5.95，5.9，5.85，5.8，5.75，5.7，5.65，5.6，5.55，5.5，5.45，5.4，5.35，5.3，5.25，5.2，5.15，5.1，5.05，5.0或更低的pH值。“中性的pH”通常是指是约7.0至约7.4的pH，例如，约7.0，7.05，7.1，7.15，7.2，7.25，7.3，7.35和7.4的pH值。
在某些情况下，“在酸性的pH下相比于中性pH降低的对IL-4Rα的亲和力”用该分离的抗原结合蛋白在酸性pH下结合IL-4Rα的Kdis值与该抗体在中性pH下结合IL-4Rα的Kdis值之比来表示。例如，如果分离的抗原结合蛋白展现约2.0或更高的酸性/中性Kdis比，则可以认为该分离的抗原结合蛋白展现为“在酸性的pH下相比于中性pH降低的对IL-4Rα的亲和力”。在特定的示例实施方案中，本申请的抗体或抗原结合片段的酸性/中性Kdis比值可以为约2.0，2.2，2.4，2.6，2.8，3.0，3.5，4.0，4.5，5.0，5.5，6.0，6.5，7.0，7.5，8.0，8.5，9.0，9.5，10.0，10.5，11.0，11.5，12.0，12.5，13.0，13.5，14.0，14.5，15.0，20.0，25.0，30.0，40.0，50.0，60.0，70.0，100.0或更高。
具有pH依赖性结合特征的分离的抗原结合蛋白可以通过，例如，对抗体群体筛选在酸性pH下相比于中性pH降低的与特定抗原的亲和力来获得。此外，在氨基酸水平修饰抗原结合结构域可产生具有pH依赖性特征的抗体。例如，通过用组氨酸残基替换抗原结合结构域(例如CDR内)的一个或多个氨基酸，可以获得相对于中性pH在酸性pH下具有降低的抗原亲和力的抗体。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为AB1910Ra1，克隆编号为Y02H3。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为AB1910Ra16，克隆编号为Y02H3p1。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:81所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为AB2001Am01，克隆编号为YC65H5。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为AB2001Am02，克隆编号为YC65E6。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为AB2001Am03，克隆编号为YC65A6。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为AB2001Am04，克隆编号为YC65F5。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为AB2001Am05，克隆编号为YC64F2。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为AB2001Am06，克隆编号为YC64F4。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为AB2001Am07，克隆编号为YC65E5。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为AB2001Am08，克隆编号为YC64E4。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为AB2001Am09，克隆编号为YC65D4。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:84所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为AB2001Am10，克隆编号为YC64D3。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:85所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为AB2001Am11，克隆编号为YC64A1。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为AB2001Am12，克隆编号为YC64B6。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为AB2001Am13，克隆编号为YC66B4。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为AB2001Am14，克隆编号为YC66C4。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为AB2001Am15，克隆编号为YC66H4。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为Ab2001pH01，克隆编号为YC92F6。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:75所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:98所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为Ab2001pH02，克隆编号为YC92C1。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为Ab2001pH03，克隆编号为YC92E6。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为Ab2001pH04，克隆编号为YC92A1。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为Ab2001pH05，克隆编号为YC92B3。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为Ab2001pH06，克隆编号为YC92F1。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为Ab2001pH07，克隆编号为YC92G4。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为Ab2001pH08，克隆编号为YC92F5。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为Ab2001pH09，克隆编号为YC92C2。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为Ab2001pH10，克隆编号为YC92G5。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为Ab2001pH11，克隆编号为YC92E5。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为Ab2001pH12，克隆编号为YC92C3。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为Ab2001pH13，克隆编号为YC94C4。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的轻链可变区VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的重链可变区VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:134所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:135所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:136所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ IDNO:137所示的氨基酸序列，该参比抗体命名为AB1910Ra3，克隆编号为Y01H3。
在某些实施方式中，相较于pH低于约6.2时，所述的分离的抗原结合蛋白可以在pH为约7.0至约7.4时以更高的亲和力与IL-4Rα的结合。
例如，相较于pH为6.1，6.05，6.0，5.95，5.9，5.85，5.8，5.75，5.7，5.65，5.6，5.55，5.5，5.45，5.4，5.35，5.3，5.25，5.2，5.15，5.1，5.05，5.0或更低的pH值时，所述的分离的抗原结合蛋白可以在pH为约7.0，7.05，7.1，7.15，7.2，7.25，7.3，7.35和7.4时以更高的亲和力与IL-4Rα的结合。
又例如，相较于pH为约6.0时，所述的分离的抗原结合蛋白可以在pH为约7.4时以更高的亲和力与IL-4Rα的结合。
在某些实施方式中，当所述的分离的抗原结合蛋白暴露于IL-4Rα时，所述的分离的抗原结合蛋白的pH6.0/pH7.4的Kdis比值约大于2。例如，抗原结合蛋白的酸性/中性Kdis比值可以为约2.0，2.2，2.4，2.6，2.8，3.0，3.5，4.0，4.5，5.0，5.5，6.0，6.5，7.0，7.5，8.0，8.5，9.0，9.5，10.0，10.5，11.0，11.5，12.0，12.5，13.0，13.5，14.0，14.5，15.0，20.0，25.0，30.0，40.0，50.0，60.0，70.0，100.0或更高。
在某些实施方式中，当与包含SEQ ID NO:122所示氨基酸序列的VL，SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的VH的抗体相比时，所述分离的抗原结合蛋白在轻链可变区VL的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：L30、L30A、L30E、L31、L35、L36、L52、L53、L54、L56、L90、L92、L93、L94，和/或重链可变区VH的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：H30、H32、H34、H55、H56、H58、H59、H95、H96、H101、H102。
例如，当与包含SEQ ID NO:122所示氨基酸序列的VL，SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的VH的抗体相比时，所述分离的抗原结合蛋白在轻链可变区VL的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：L30A、L92和L93，和/或重链可变区VH的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：H55、H56和H102。
例如，当与包含SEQ ID NO:122所示氨基酸序列的VL，SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的VH的抗体相比时，所述分离的抗原结合蛋白在轻链可变区VL的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：L30、L92和L94，和/或重链可变区VH的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：H32、H55、H56和H96。
例如，当与包含SEQ ID NO:122所示氨基酸序列的VL，SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的VH的抗体相比时，所述分离的抗原结合蛋白在轻链可变区VL的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：L30A、L52、L53和L92，和/或重链可变区VH的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：H30、H58和H59。
例如，当与包含SEQ ID NO:122所示氨基酸序列的VL，SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的VH的抗体相比时，所述分离的抗原结合蛋白在轻链可变区VL的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：L53和L92。
例如，当与包含SEQ ID NO:122所示氨基酸序列的VL，SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的VH的抗体相比时，所述分离的抗原结合蛋白在轻链可变区VL的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：L30A、L30E、L31和L92，和/或重链可变区VH的下述位置处包含组氨酸取代：H30。
例如，当与包含SEQ ID NO:122所示氨基酸序列的VL，SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的VH的抗体相比时，所述分离的抗原结合蛋白在轻链可变区VL的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：L30、L31、L56和L92，和/或重链可变区VH的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：H30、H56和H58。
例如，当与包含SEQ ID NO:122所示氨基酸序列的VL，SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的VH的抗体相比时，所述分离的抗原结合蛋白在轻链可变区VL的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：L30、L30A、L53和L92，和/或重链可变区VH的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：H30、H56和H58。
例如，当与包含SEQ ID NO:122所示氨基酸序列的VL，SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的VH的抗体相比时，所述分离的抗原结合蛋白在轻链可变区VL的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：L92，和/或重链可变区VH的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：H56和H101。
例如，当与包含SEQ ID NO:122所示氨基酸序列的VL，SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的VH的抗体相比时，所述分离的抗原结合蛋白重链可变区VH的下述位置处包含组氨酸取代：H95。
例如，当与包含SEQ ID NO:122所示氨基酸序列的VL，SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的VH的抗体相比时，所述分离的抗原结合蛋白在轻链可变区VL的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：L30E和L56，和/或重链可变区VH的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：H55、H56和H58。
例如，当与包含SEQ ID NO:122所示氨基酸序列的VL，SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的VH的抗体相比时，所述分离的抗原结合蛋白在轻链可变区VL的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：L30E。
例如，当与包含SEQ ID NO:122所示氨基酸序列的VL，SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的VH的抗体相比时，所述分离的抗原结合蛋白在轻链可变区VL的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：L30A和L30E，和/或重链可变区VH的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：H102。
例如，当与包含SEQ ID NO:122所示氨基酸序列的VL，SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的VH的抗体相比时，所述分离的抗原结合蛋白在重链可变区VH的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：H55和H102。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包括抗体或其抗原结合片段。
例如，所述抗原结合片段可以包括Fab，Fab’，F(ab)2，Fv片段，F(ab’)2，scFv，di-scFv和/或dAb。
在某些实施方式中，所述抗体可以为人源化抗体。
例如，人源化抗体可以选自任何种类的免疫球蛋白，包括IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。在本申请中，抗体可以是IgG抗体，例如IgG1、IgG2、IgG4亚型或其变体。同样，任一类轻链都可以在本申请的抗原结合蛋白和方法中使用。例如，κ、λ链或其变体在本申请中是适用的。
例如，所述抗体可以为全人源抗体，即人抗体。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH包含SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:143所示的氨基酸序列。
例如，所述VH可以包含SEQ ID NO:42或SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列。
又例如，所述VH可以包含SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ IDNO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、SEQ IDNO:53、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ IDNO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64、SEQ IDNO:65、SEQ ID NO:66或SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL包含SEQ ID NO:108或SEQ ID NO:144所示的氨基酸序列。
例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:108。
例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:143所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:144。
在某些实施方式中，其中所述VL包含SEQ ID NO:109或SEQ ID NO:110所示的氨基酸序列。
例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:109。
例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:110。
例如，其中所述VL可以包含SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:113、SEQID NO:114、SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121、SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:124、SEQID NO:125、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:132或SEQ ID NO:133所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:111所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:112所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:113所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:114所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:47所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:115所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:117所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:118所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:50所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:118所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:119所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:53所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:120所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:121所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:55所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:119所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:122所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:118所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:117所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:57所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:123所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:124所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:59所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:125所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:126所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:60所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:127所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:128所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:129所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:63所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:130所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:64所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:122所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:65所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:131所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:132所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:133所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH中的至少一个CDR，所述VH可以包含SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列；且所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL中的至少一个CDR，所述VL可以包含SEQ ID NO:122所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR3，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:134所示的氨基酸序列。
例如，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。
又例如，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12或SEQID NO:13所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH还包含HCDR2，其中所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:14或SEQ ID NO:135所示的氨基酸序列。
例如，其中所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列。
又例如，其中所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21或SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH还包含HCDR1，其中所述HCDR1包含SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:136所示的氨基酸序列。
例如，其中所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:24或SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列。
又例如，其中所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28或SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:134所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQID NO:135所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:136所示的氨基酸序列。
例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ IDNO:16所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包括框架区HFR1，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，且所述HFR1可以包含SEQ ID NO:30或SEQ ID NO:138所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包括框架区HFR2，所述HFR2位于所述HCDR1与所述HCDR2之间，且所述HFR2可以包含SEQ IDNO:31或SEQ ID NO:139所示的氨基酸序列。
例如，其中所述HFR2可以包含SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33或SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包括框架区HFR3，所述HFR3位于所述HCDR2与所述HCDR3之间，且所述HFR3可以包含SEQ IDNO:35或SEQ ID NO:140所示的氨基酸序列。
例如，其中所述HFR3可以包含SEQ ID NO:36、SSEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38或SEQID NO:39所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包括框架区HFR4，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连，且所述HFR4可以包含SEQ ID NO:40或SEQ ID NO:141所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2，HFR3和HFR4，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，所述HFR2位于所述HCDR1与所述HCDR2之间，所述HFR3位于所述HCDR2与所述HCDR3之间，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述HFR1可以包含SEQ IDNO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2可以包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述HFR3可以包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列，所述HFR4可以包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列；或
所述HFR1可以包含SEQ ID NO:138所示的氨基酸序列，所述HFR2可以包含SEQ IDNO:139所示的氨基酸序列，所述HFR3可以包含SEQ ID NO:140所示的氨基酸序列，所述HFR4可以包含SEQ ID NO:141所示的氨基酸序列。
例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2，HFR3和HFR4，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，所述HFR2位于所述HCDR1与所述HCDR2之间，所述HFR3位于所述HCDR2与所述HCDR3之间，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述HFR1可以包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2可以包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述HFR3可以包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，所述HFR4可以包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列；或
所述HFR1可以包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2可以包含SEQ IDNO:32所示的氨基酸序列，所述HFR3可以包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列，所述HFR4可以包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2，HFR3和HFR4，其中所述HFR1可以包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2可以包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，所述HFR3可以包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，所述HFR4可以包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2，HFR3和HFR4，其中所述HFR1可以包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2可以包含SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列，所述HFR3可以包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，所述HFR4可以包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列；或
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2，HFR3和HFR4，其中所述HFR1可以包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2可以包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列，所述HFR3可以包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，所述HFR4可以包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2，HFR3和HFR4，其中所述HFR1可以包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2可以包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，所述HFR3可以包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列，所述HFR4可以包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2，HFR3和HFR4，其中所述HFR1可以包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2可以包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，所述HFR3可以包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列，所述HFR4可以包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2，HFR3和HFR4，其中所述HFR1可以包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2可以包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，所述HFR3可以包含SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列，所述HFR4可以包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，其中所述VH包含SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:143所示的氨基酸序列。
例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:42或SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:54、SEQ IDNO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ IDNO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:66或SEQID NO:67所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包括抗体重链恒定区，且所述抗体重链恒定区可以包括源自人IgG的恒定区。
例如，所述抗体重链恒定区可以包括源自人IgG1，IgG2或IgG4的恒定区。
在某些实施方式中，其中所述人IgG1包含以下突变：L234A、L235A、N297A、M252Y、S254T和/或T256E。
例如，其中所述人IgG1可以包含以下突变：L234A、L235A、N297A、M252Y、S254T和T256E。
例如，其中所述人IgG4包含以下突变：S228P、M428L和/或N434S。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包括抗体重链恒定区，所述抗体重链恒定区包含SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:149、SEQ ID NO:150或SEQ ID NO:151所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包括抗体重链，所述抗体重链可以包含SEQID NO:158所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包括抗体重链，所述抗体重链可以包含SEQID NO:159所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包括抗体重链，所述抗体重链可以包含SEQID NO:160所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白包括抗体重链，所述抗体重链可以包含SEQID NO:161所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL，其中所述VL包含LCDR1，所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:90或SEQ ID NO:137所示的氨基酸序列。
例如，其中所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:91或SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列。
又例如，其中所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:94、SEQ ID NO:95、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99、SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102或SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL，其中所述VL还包含LCDR2，所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列。
例如，其中所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:78或SEQ ID NO:79所示的氨基酸序列。
又例如，其中所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:81、SEQ ID NO:82、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:88或SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL，其中所述VL包含LCDR3，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列。
例如，其中所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:69或SEQ ID NO:70所示的氨基酸序列。
又例如，其中所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75或SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:90所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:137所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQID NO:80所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列。
例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH和/或轻链可变区VL，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列；且其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，所述LCDR1可以包含SEQ IDNO:90所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列。
例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH和/或轻链可变区VL，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:134所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:135所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ IDNO:136所示的氨基酸序列；且其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:137所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列。
例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL，其中所述VL可以包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:78所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ IDNO:79所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:70所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH和/或轻链可变区VL，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ IDNO:24所示的氨基酸序列；且其中所述VL可以包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:78所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包含重链可变区VH和/或轻链可变区VL，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列；且其中所述VL可以包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:79所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:70所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ IDNO:80所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ IDNO:81所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ IDNO:82所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ IDNO:82所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ IDNO:82所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ IDNO:83所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ IDNO:82所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ IDNO:82所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ IDNO:84所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ IDNO:85所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ IDNO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ IDNO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:98所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ IDNO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:75所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ IDNO:87所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ IDNO:88所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ IDNO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQID NO:89所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQID NO:88所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ IDNO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQID NO:89所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQID NO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQID NO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ IDNO:72所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:81所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ IDNO:73所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ IDNO:72所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ IDNO:72所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:84所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:85所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ IDNO:72所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:75所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:98所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ IDNO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ IDNO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ IDNO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ IDNO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ IDNO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH可以包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列；所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列；所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3可以包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL，其中所述VL包括框架区LFR1，所述LFR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，且所述LFR1可以包含SEQ ID NO:104所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL，其中所述VL包括框架区LFR2，所述LFR2位于所述LCDR1与所述LCDR2之间，且所述LFR2可以包含SEQ IDNO:105所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL，其中所述VL包括框架区LFR3，所述LFR3位于所述LCDR2与所述LCDR3之间，且所述LFR3可以包含SEQ IDNO:106或SEQ ID NO:142所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL，其中所述VL包括框架区LFR4，所述LFR4的N末端与所述LCDR3的C末端直接或间接相连，且所述LFR4可以包含SEQ ID NO:107所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL，其中所述VL包括框架区LFR1，LFR2，LFR3和LFR4，其中所述LFR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，所述LFR2位于所述LCDR1与所述LCDR2之间，所述LFR3位于所述LCDR2与所述LCDR3之间，所述LFR4的N末端与所述LCDR3的C末端直接或间接相连；其中所述LFR1可以包含SEQID NO:104所示的氨基酸序列，所述LFR2可以包含SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列，所述LFR3可以包含SEQ ID NO:106所示的氨基酸序列，所述LFR4可以包含SEQ ID NO:107所示的氨基酸序列；或
所述LFR1可以包含SEQ ID NO:104所示的氨基酸序列，所述LFR2可以包含SEQ IDNO:105所示的氨基酸序列，所述LFR3可以包含SEQ ID NO:142所示的氨基酸序列，所述LFR4可以包含SEQ ID NO:107所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL，其中所述VL可以包含SEQ ID NO:108或SEQ ID NO:144所示的氨基酸序列。
例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:108所示的氨基酸序列。
例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:143所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:144所示的氨基酸序列。
例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL，其中所述VL可以包含SEQID NO:109或SEQ ID NO:110所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:109所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:110所示的氨基酸序列。
例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL，其中所述VL可以包含SEQID NO:111、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121、SEQID NO:122、SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:132或SEQ ID NO:133所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:111所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:112所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:113所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:114所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:47所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:115所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:117所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:118所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:50所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:118所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:119所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:53所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:120所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:121所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:55所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:119所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:122所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:118所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:117所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:57所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:123所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:124所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:59所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:125所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:126所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:60所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:127所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:128所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:129所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:63所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:130所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:64所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:122所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:65所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:131所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:132所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:133所示的氨基酸序列。
又例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含轻链可变区VL和重链可变区VH，其中所述VH可以包含SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含SEQ ID NO:122所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包括抗体轻链恒定区，且所述抗体轻链恒定区可以包括人Igκ恒定区或人Igλ恒定区。
例如，所述抗体轻链恒定区可以包含SEQ ID NO:148所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包括抗体轻链可变区VL和抗体轻链恒定区，其中所述抗体轻链可变区VL可以包含SEQ ID NO:126所示的氨基酸序列；且所述抗体轻链恒定区可以包含SEQ ID NO:148所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包括抗体轻链，其中所述抗体轻链可以包含SEQ ID NO:162所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包括抗体重链和抗体轻链，其中所述抗体重链可以包含SEQ ID NO:158所示的氨基酸序列；且所述抗体轻链可以包含SEQ ID NO:162所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包括抗体重链和抗体轻链，其中所述抗体重链可以包含SEQ ID NO:159所示的氨基酸序列；且所述抗体轻链可以包含SEQ ID NO:162所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包括抗体重链和抗体轻链，其中所述抗体重链可以包含SEQ ID NO:160所示的氨基酸序列；且所述抗体轻链可以包含SEQ ID NO:162所示的氨基酸序列。
又例如，所述的分离的抗原结合蛋白可以包括抗体重链和抗体轻链，其中所述抗体重链可以包含SEQ ID NO:161所示的氨基酸序列；且所述抗体轻链可以包含SEQ ID NO:162所示的氨基酸序列。
另一方面，本申请提供一种分离的多肽，其包含前述的分离的抗原结合蛋白。
在某些实施方式中，所述分离的多肽其氨基酸序列与前述的分离的抗原结合蛋白的氨基酸序列具有至少约80％序列同一性。例如，多肽的氨基酸序列具有与抗原结合蛋白序列至少约80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或更高百分比的氨基酸序列同一性。
例如，所述多肽可以包含SEQ ID NO:41所示的序列或与所述序列具有至少80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(置换，插入或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-4Rα抗体的一部分，特异性结合人IL-4Rα蛋白域，所述抗体还包含SEQ ID NO:108所示的序列或与所述序列具有至少80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(置换，插入或缺失)的氨基酸序列。
又例如，所述多肽可以包含SEQ ID NO:158所示的序列或与所述序列具有至少80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(置换，插入或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-4Rα抗体的一部分，特异性结合人IL-4Rα蛋白域，所述抗体还包含SEQ IDNO:162所示的序列或与所述序列具有至少80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(置换，插入或缺失)的氨基酸序列。
另一方面，本申请提供一种免疫缀合物，其包含前述的分离的抗原结合蛋白。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白连接有其他活性剂。非限制性的，所述其他活性剂可以包括化疗剂，细胞毒素(细胞毒性剂)，免疫治疗剂，成像探针或光谱探针。
例如，所述免疫缀合物可以是抗体-药物缀合物(ADC)，其中抗体缀合至一种或多种药物。
核酸、载体、细胞和制备方法
另一方面，本申请提供分离的一种或多种核酸分子，其编码前述的分离的抗原结合蛋白、前述的多肽或前述的免疫缀合物。
本申请所述的核酸分子可以为分离的。例如，其可以是通过以下方法产生或合成的：(i)在体外扩增的，例如通过聚合酶链式反应(PCR)扩增产生的，(ii)通过克隆重组产生的，(iii)纯化的，例如通过酶切和凝胶电泳分级分离，或者(iv)合成的，例如通过化学合成。在某些实施方式中，所述分离的核酸是通过重组DNA技术制备的核酸分子。
在本申请中，可以通过本领域已知的多种方法来制备编码所述抗体、其抗原结合片段的核酸，这些方法包括但不限于，采用限制性片段操作或采用合成性寡核苷酸的重叠延伸PCR，具体操作可参见Sambrook等人，Molecular Cloning，A Laboratory Manual，ColdSpring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.，1989；和Ausube等人Current Protocols in Molecular Biology，Greene Publishing and Wiley-Interscience，New York N.Y.，1993。
在另一个方面，本申请提供了一种或多种载体，其包含本申请所述的一种或多种核酸分子。每种载体中可包含一种或多种所述核酸分子。此外，所述载体中还可包含其他基因，例如允许在适当的宿主细胞中和在适当的条件下选择该载体的标记基因。此外，所述载体还可包含允许编码区在适当宿主中正确表达的表达控制元件。这样的控制元件为本领域技术人员所熟知的，例如，可包括启动子、核糖体结合位点、增强子和调节基因转录或mRNA翻译的其他控制元件等。在某些实施方式中，所述表达控制序列为可调的元件。所述表达控制序列的具体结构可根据物种或细胞类型的功能而变化，但通常包含分别参与转录和翻译起始的5’非转录序列和5’及3’非翻译序列，例如TATA盒、加帽序列、CAAT序列等。例如，5’非转录表达控制序列可包含启动子区，启动子区可包含用于转录控制功能性连接核酸的启动子序列。所述表达控制序列还可包括增强子序列或上游活化子序列。在本申请中，适当的启动子可包括，例如用于SP6、T3和T7聚合酶的启动子、人U6RNA启动子、CMV启动子及其人工杂合启动子(如CMV)，其中启动子的某部分可与其他细胞蛋白(如人GAPDH，甘油醛-3-磷酸脱氢酶)基因启动子的某部分融合，其可包含或不包含另外的内含子。本申请所述的一种或多种核酸分子可以与所述表达控制元件可操作地连接。所述载体可以包括，例如质粒、粘粒、病毒、噬菌体或者在例如遗传工程中通常使用的其他载体。例如，所述载体为表达载体。
在另一个方面，本申请提供了宿主细胞，所述宿主细胞可包含前述的一种或多种核酸分子和/或前述的一种或多种载体，或所述细胞表达前述的抗原结合蛋白、前述的多肽或前述的免疫缀合物。
在某些实施方式中，每种或每个宿主细胞包含一个或一种本申请所述的核酸分子或载体。在某些实施方式中，每种或每个宿主细胞包含多个(例如，2个或以上)或多种(例如，2种或以上)本申请所述的核酸分子或载体。例如，可将本申请所述的载体引入所述宿主细胞中，例如真核细胞，如来自植物的细胞、真菌或酵母细胞等。可通过本领域已知的方法将本申请所述的载体引入所述宿主细胞中，例如电穿孔、lipofectine转染、lipofectamin转染等。
另一方面，本申请提供一种制备本申请所述的分离的抗原结合蛋白、多肽或免疫缀合物的方法，所述方法包括在使得本申请所述的分离的抗原结合蛋白、多肽或免疫缀合物表达的条件下，培养本申请所述的细胞。
所述方法可包括，在使得所述的抗原结合蛋白、多肽或免疫缀合物表达的条件下，培养所述本申请所述的宿主细胞。例如，可通过使用适当的培养基、适当的温度和培养时间等，这些方法是本领域普通技术人员所了解的。
任何适于产生单克隆抗体的方法都可用于产生本申请的抗原结合蛋白(例如，抗人IL-4Rα抗体)。
本申请的抗原结合蛋白或其片段的DNA分子的序列可以用常规技术，比如利用PCR扩增或基因组文库筛选等方法获得。此外，还可将轻链和重链的编码序列融合在一起，形成单链抗体。
一旦获得了有关的序列，就可以用重组法来大批量地获得有关序列。这通常是将其克隆入载体，再转入细胞，然后通过常规方法从增殖后的宿主细胞中分离得到有关序列。
此外，还可用人工合成的方法来合成有关序列，尤其是片段长度较短时。通常，通过先合成多个小片段，然后再进行连接可获得序列很长的片段。然后可将该核酸分子引入本领域中已知的各种现有的DNA分子(或如载体)和细胞中。
本申请还涉及包含上述的适当核酸分子以及适当启动子或者控制序列的载体。这些载体可以用于转化适当的宿主细胞，以使其能够表达蛋白质。宿主细胞可以是原核细胞，如细菌细胞；或是低等真核细胞，如酵母细胞；或是高等真核细胞，如哺乳动物细胞。例如，动物细胞可以包括：CHO-S、CHO-K1和/或HEK-293细胞。
本申请中所述的用重组DNA转化宿主细胞的步骤可用本领域熟知的技术进行。获得的转化子可用常规方法培养，转化子表达本申请的核酸分子所编码的多肽。根据所用的宿主细胞，用常规培养基在合适的条件下培养。通常，在适合本申请抗原结合蛋白表达的条件下，培养转化所得的宿主细胞。然后用常规的免疫球蛋白纯化步骤，如蛋白A-Sepharose、羟基磷灰石层析、凝胶电泳、透析、离子交换层析、疏水层析、分子筛层析或亲和层析等本领域技术人员熟知的常规分离纯化手段纯化得到本申请的抗原结合蛋白。
所得单克隆抗体可用常规手段来鉴定。比如，单克隆抗体的结合特异性可用免疫沉淀或体外结合试验(如流式细胞分选技术(FACS)、放射性免疫测定(RIA)或酶联免疫吸附测定(ELISA))来测定。
药物组合物
另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包含前述的分离的抗原结合蛋白、多肽、免疫缀合物、核酸分子、载体和/或细胞，以及任选地药学上可接受的载体。
本申请所述的药物组合物可直接用于结合IL-4Rα，因而可用于预防和/或治疗IL-4Rα相关的疾病。此外，还可同时使用其他治疗剂。
本申请的药物组合物可以含有安全有效量(如0.001-99wt％，0.01-90wt％，或0.1-80wt％)的本申请所述的抗原结合蛋白以及药学上可接受的载体。这类载体可以包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。本申请所述的药物组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液宜在无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量。此外，本申请所述的抗原结合蛋白还可与其他治疗剂一起使用。
本文所述的抗原结合蛋白或药物组合物可以符合良好医疗实践的方式配制、给药和施用。在此情形下的考虑因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、单个患者的临床病状、病症的病因、药剂递送部位、施用方法和医学从业者已知的其他因素。治疗剂(例如，抗IL-4Rα抗体)无需但任选地与一种或多种当前用来预防或治疗所考虑的病症的药剂一起配制和/或同时施用。此类其他药剂的有效量取决于制剂中存在的治疗剂(例如，抗IL-4Rα抗体)的量、病症或治疗的类型以及以上论述的其他因素。这些药剂通常可以凭经验/临床上确定为适当的任何剂量且通过凭经验/临床上确定为适当的任何途径加以使用。与单个治疗相比，可减少组合治疗中施用的抗体的剂量。通过常规技术易于监测此疗法的进展。
用途
另一方面，本申请提供一种前述的分离的抗原结合蛋白、多肽、免疫缀合物、核酸分子、载体、细胞和/或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗IL-4Rα相关的疾病或病症。
本申请提供了前述的分离的抗原结合蛋白、多肽、免疫缀合物、核酸分子、载体、细胞和/或药物组合物，其用于预防和/或治疗IL-4Rα相关的疾病或病症。
在某些实施方式中，其中所述IL-4Rα相关的疾病或病症包括癌症和变应性疾病。
在某些实施方式中，所述变应性疾病包括哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹、大疱性类天疱疮、慢性阻塞性肺疾病或食物变态反应。
在某些实施方式中，其中所述药物还包括其他治疗剂。
在某些实施方式中，其中所述其他治疗剂包括激素类药物、免疫抑制剂和/或抗组织胺类药物。
另一方面，本申请提供一种预防和/或治疗IL-4Rα相关的疾病或病症的方法，，其包括：向有此需要的受试者施用前述的分离的抗原结合蛋白、多肽、免疫缀合物、核酸分子、载体、细胞和/或药物组合物。
另一方面，本申请提供一种阻断IL-4与IL-4Rα的结合的方法，其包括：向有此需要的受试者施用前述的分离的抗原结合蛋白、多肽、免疫缀合物、核酸分子、载体、细胞和/或药物组合物。
另一方面，本申请提供一种体外阻断IL-4与IL-4Rα的结合的方法，其包括：将前述的分离的抗原结合蛋白、多肽、免疫缀合物、核酸分子、载体、细胞和/或药物组合物与IL-4Rα接触。
另一方面，本申请提供一种阻止IL-4和/或IL-13与1型或2型IL-4受体相互作用的方法，其包括：向有此需要的受试者施用前述的分离的抗原结合蛋白、多肽、免疫缀合物、核酸分子、载体、细胞和/或药物组合物。
另一方面，本申请提供一种体外阻止IL-4和/或IL-13与1型或2型IL-4受体相互作用的方法，其包括：将前述的分离的抗原结合蛋白、多肽、免疫缀合物、核酸分子、载体、细胞和/或药物组合物与1型或2型IL-4受体接触。
一种非诊断性体外检测样品中IL-4Rα蛋白的方法，其特征在于，所述方法可以包括步骤：
(1)在体外，将所述样品与前述的分离的抗原结合蛋白、多肽或免疫缀合物接触；
(2)检测是否形成抗原-抗体复合物，其中形成复合物就表示样品中存在L-4Rα蛋白。检测可以是定性的、定量的、或半定量的。
另一方面，本申请提供一种试剂盒，其包含生物素化的前述的分离的抗原结合蛋白、多肽，或前述的免疫缀合物。在某些情形中，所述的试剂盒还可以包括容器、使用说明书、缓冲剂等。例如，本申请的抗原结合蛋白可以固定于检测板。
具体的，本申请披露了以下具体实施方式：
1.分离的抗原结合蛋白，其具有下述性质中的一种或多种：
1)阻断IL-4和IL-4Rα的结合；
2)阻断IL-4与I型IL-4R的相互作用；
3)阻断IL-4和/或IL-13与II型IL-4R的相互作用；
4)在体外抑制IL-4和/或IL-13-诱导的细胞增殖；
5)与中性pH条件相比，所述的分离的抗原结合蛋白在酸性pH条件下与IL-4Rα的亲和力降低。
2.根据实施方式1所述的分离的抗原结合蛋白，其与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中：
所述HCDR3包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:72所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:81所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:73所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:72所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:72所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:84所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:85所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:72所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:74所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:75所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:98所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:134所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:135所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:136所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:137所示的氨基酸序列。
3.根据实施方式1-2中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，相较于pH为约6.0时，其在pH为约7.4时以更高的亲和力与IL-4Rα的结合。
4.根据实施方式1-3中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，当所述的分离的抗原结合蛋白暴露于IL-4Rα时，其pH6.0/pH7.4的Kdis比值约大于2。
5.根据实施方式1-4中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，当与包含SEQ ID NO:122所示氨基酸序列的VL，SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的VH的抗体相比时，所述分离的抗原结合蛋白在VL的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：L30、L30A、L30E、L31、L52、L53、L54、L56、L90、L92、L93、L94，和/或在VH的下述一个或多个位置处包含组氨酸取代：H30、H32、H34、H55、H56、H58、H59、H95、H96、H101、H102。
6.根据实施方式1-5中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其包括抗体或其抗原结合片段。
7.根据实施方式1-6中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合片段包括Fab，Fab’，F(ab)2，Fv片段，F(ab’)2，scFv，di-scFv和/或dAb。
8.根据实施方式6-7中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述抗体为人源化抗体。
9.根据实施方式6-8中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述抗体为全人源抗体。
10.根据实施方式1-9中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其包含VH中的至少一个CDR，所述VH包含SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:143所示的氨基酸序列。
11.根据实施方式10所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述VH包含SEQ ID NO:42或SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列。
12.根据实施方式10-11中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述VH包含SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:54、SEQ IDNO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ IDNO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:66或SEQID NO:67所示的氨基酸序列。
13.根据实施方式1-12中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其包含VL中的至少一个CDR，所述VL包含SEQ ID NO:108或SEQ ID NO:144所示的氨基酸序列。
14.根据实施方式13所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述VL包含SEQ ID NO:109或SEQ ID NO:110所示的氨基酸序列。
15.根据实施方式13-14中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述VL包含SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:115、SEQ IDNO:116、SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121、SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126、SEQ IDNO:127、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:132或SEQ ID NO:133所示的氨基酸序列。
16.根据实施方式10-15中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其包含VH，其中所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR3包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:134所示的氨基酸序列。
17.根据实施方式16所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。
18.根据实施方式16-17中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12或SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列。
19.根据实施方式16-18中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述HCDR2包含SEQ ID NO:14或SEQ ID NO:135所示的氨基酸序列。
20.根据实施方式19所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述HCDR2包含SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列。
21.根据实施方式19-20中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述HCDR2包含SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21或SEQ IDNO:22所示的氨基酸序列。
22.根据实施方式16-21中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述HCDR1包含SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:136所示的氨基酸序列。
23.根据实施方式22所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述HCDR1包含SEQ ID NO:24或SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列。
24.根据实施方式22-23中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述HCDR1包含SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28或SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。
25.根据实施方式16-24中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其包含VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:134所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:135所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:136所示的氨基酸序列。
26.根据实施方式25所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列。
27.根据实施方式25-26中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。
28.根据实施方式16-27中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其包含VH，其中所述VH包括框架区HFR1、HFR2、HFR3和HFR4，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，且所述HFR1包含SEQ ID NO:30或SEQ ID NO:138所示的氨基酸序列。
29.根据实施方式28所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述HFR2位于所述HCDR1与所述HCDR2之间，且所述HFR2包含SEQ ID NO:31或SEQ ID NO:139所示的氨基酸序列。
30.根据实施方式29所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述HFR2包含SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33或SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列。
31.根据实施方式28-30中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述HFR3位于所述HCDR2与所述HCDR3之间，且所述HFR3包含SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:140所示的氨基酸序列。
32.根据实施方式31所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述HFR3包含SEQ ID NO:36、SSEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38或SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列。
33.根据实施方式28-32中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连，且所述HFR4包含SEQ ID NO:40或SEQ ID NO:141所示的氨基酸序列。
34.根据实施方式16-33中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2，HFR3和HFR4，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，所述HFR2位于所述HCDR1与所述HCDR2之间，所述HFR3位于所述HCDR2与所述HCDR3之间，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述HFR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列，HFR4包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列；或
所述HFR1包含SEQ ID NO:138所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:139所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:140所示的氨基酸序列，HFR4包含SEQ ID NO:141示的氨基酸序列。
35.根据实施方式34所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2，HFR3和HFR4，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，所述HFR2位于所述HCDR1与所述HCDR2之间，所述HFR3位于所述HCDR2与所述HCDR3之间，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述HFR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，HFR4包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列；或
所述HFR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列，HFR4包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
36.根据实施方式34-35中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2，HFR3和HFR4，其中所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，所述HFR2位于所述HCDR1与所述HCDR2之间，所述HFR3位于所述HCDR2与所述HCDR3之间，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述HFR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ IDNO:36所示的氨基酸序列，HFR4包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列；或
所述HFR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，HFR4包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列；或
所述HFR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，HFR4包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列；或
所述HFR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列，HFR4包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列；或
所述HFR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列，HFR4包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列；或
所述HFR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列，HFR4包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
37.根据实施方式16-36中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其包含VH，其中所述VH包含SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:143所示的氨基酸序列。
38.根据实施方式37所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述VH包含SEQ ID NO:42或SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列。
39.根据实施方式37-38中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述VH包含SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:54、SEQ IDNO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ IDNO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:66或SEQID NO:67所示的氨基酸序列。
40.根据实施方式1-39中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其包括抗体重链恒定区，且所述抗体重链恒定区包括源自人IgG的恒定区。
41.根据实施方式40所述的分离的抗原结合蛋白，其包括抗体重链恒定区，且所述抗体重链恒定区包括源自人IgG1，IgG2或IgG4的恒定区。
42.根据实施方式41所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述人IgG1包含以下突变：L234A、L235A、N297A、M252Y、S254T和/或T256E。
43.根据实施方式41所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述人IgG4包含以下突变：S228P、M428L和/或N434S。
44.根据实施方式40所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述抗体重链恒定区包含SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:149、SEQ ID NO:150或SEQ ID NO:151所示的氨基酸序列。
45.根据实施方式16-44中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其包含VL，其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1包含SEQ ID NO:90或SEQ ID NO:137所示的氨基酸序列。
46.根据实施方式45所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:91或SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列。
47.根据实施方式45-46中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:94、SEQ ID NO:95、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99、SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102或SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列。
48.根据实施方式45-47中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述LCDR2包含SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列。
49.根据实施方式48所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述LCDR2包含SEQ ID NO:78或SEQ ID NO:79所示的氨基酸序列。
50.根据实施方式48-49中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述LCDR2包含SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:81、SEQ ID NO:82、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:88或SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列。
51.根据实施方式45-50中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述LCDR3包含SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列。
52.根据实施方式51所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述LCDR3包含SEQ ID NO:69或SEQ ID NO:70所示的氨基酸序列。
53.根据实施方式51-52中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述LCDR3包含SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75或SEQ IDNO:76所示的氨基酸序列。
54.根据实施方式16-53中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其包含VL，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，所述LCDR1包含SEQ ID NO:90所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:137所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列。
55.根据实施方式54所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，所述LCDR1包含SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:78所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:79所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:70所示的氨基酸序列。
56.根据实施方式54-55中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，所述LCDR1包含SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQID NO:80所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:81所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:84所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:85所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:98所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:75所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列。
57.根据实施方式16-56中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其包含VL，其中所述VL包括框架区LFR1、LFR2、LFR3和LFR4，所述LFR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，且所述LFR1包含SEQ ID NO:104所示的氨基酸序列。
58.根据实施方式57所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述LFR2位于所述LCDR1与所述LCDR2之间，且所述LFR2包含SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列。
59.根据实施方式57-58中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述LFR3位于所述LCDR2与所述LCDR3之间，且所述LFR3包含SEQ ID NO:106或SEQ ID NO:142所示的氨基酸序列。
60.根据实施方式57-59中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述LFR4的N末端与所述LCDR3的C末端直接或间接相连，且所述LFR4包含SEQ ID NO:107所示的氨基酸序列。
61.根据实施方式16-60中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其包含VL，其中所述VL包括框架区LFR1，LFR2，LFR3和LFR4，其中所述LFR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，所述LFR2位于所述LCDR1与所述LCDR2之间，所述LFR3位于所述LCDR2与所述LCDR3之间，所述LFR4的N末端与所述LCDR3的C末端直接或间接相连；其中所述LFR1包含SEQID NO:104所示的氨基酸序列，所述LFR2包含SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列，所述LFR3包含SEQ ID NO:106所示的氨基酸序列，所述LFR4包含SEQ ID NO:107所示的氨基酸序列；或
所述LFR1包含SEQ ID NO:104所示的氨基酸序列，所述LFR2包含SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列，所述LFR3包含SEQ ID NO:142所示的氨基酸序列，所述LFR4包含SEQ IDNO:107所示的氨基酸序列。
62.根据实施方式16-61中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述VL包含SEQ ID NO:108或SEQ ID NO:144所示的氨基酸序列。
63.根据实施方式62所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述VL包含SEQ ID NO:109或SEQ ID NO:110所示的氨基酸序列。
64.根据实施方式62-63中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述VL包含SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:115、SEQ IDNO:116、SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121、SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126、SEQ IDNO:127、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:132或SEQ ID NO:133所示的氨基酸序列。
65.根据实施方式1-64中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其包括抗体轻链恒定区，且所述抗体轻链恒定区包括人Igκ恒定区或人Igλ恒定区。
66.根据实施方式65中所述的分离的抗原结合蛋白，其中所述抗体轻链恒定区包含SEQ ID NO:148所示的氨基酸序列。
67.分离的多肽，其包含实施方式1-66中任一项所述的分离的抗原结合蛋白。
68.免疫缀合物，其包含实施方式1-66中任一项所述的分离的抗原结合蛋白。
69.分离的一种或多种核酸分子，其编码实施方式1-66中任一项所述的分离的抗原结合蛋白、实施方式67所述的多肽或实施方式68所述的免疫缀合物。
70.载体，其包含根据实施方式69所述的核酸分子。
71.细胞，所述细胞包含根据实施方式69所述的核酸分子或根据实施方式70所述的载体，或所述细胞表达根据实施方式1-66所述的抗原结合蛋白、实施方式67所述的多肽或实施方式68所述的免疫缀合物。
72.制备实施方式1-66中任一项所述的分离的抗原结合蛋白、实施方式67所述的多肽或实施方式68所述的免疫缀合物的方法，所述方法包括在使得实施方式1-66中任一项所述的分离的抗原结合蛋白、实施方式67所述的多肽或实施方式68所述的免疫缀合物表达的条件下，培养根据实施方式71所述的细胞。
73.药物组合物，其包含实施方式1-66中任一项所述的分离的抗原结合蛋白、实施方式67所述的多肽、实施方式68所述的免疫缀合物、实施方式69所述的核酸分子、实施方式70所述的载体和/或实施方式71所述的细胞，以及任选地药学上可接受的载体。
74.实施方式1-66中任一项所述的分离的抗原结合蛋白、实施方式67所述的多肽、实施方式68所述的免疫缀合物、实施方式69所述的核酸分子、实施方式70所述的载体和/或实施方式71所述的细胞和/或实施方式73所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗IL-4Rα相关的疾病或病症。
75.根据实施方式74所述的用途，其中所述IL-4Rα相关的疾病或病症选自癌症和变应性疾病。
76.根据实施方式74-75中任一项所述的用途，其中所述变应性疾病包括哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹、大疱性类天疱疮、慢性阻塞性肺疾病或食物变态反应。
77.根据实施方式74-76中任一项所述的用途，其中所述药物还包括其他治疗剂。
78.根据实施方式74-77中任一项所述的用途，其中所述其他治疗剂包括激素类药物、免疫抑制剂和/或抗组织胺类药物。
79.试剂盒，其包含生物素化的实施方式1-66中任一项所述的分离的抗原结合蛋白、实施方式67所述的多肽，或实施方式68所述的免疫缀合物。
80.阻断IL-4与人IL-4Rα的结合的方法，其包括以下的步骤，施用实施方式1-66中任一项所述的分离的抗原结合蛋白、实施方式67所述的多肽、实施方式68所述的免疫缀合物、实施方式69所述的核酸分子、实施方式70所述的载体和/或实施方式71所述的细胞和/或实施方式73所述的药物组合物。
不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请的抗原结合蛋白、制备方法和用途等，而不用于限制本申请发明的范围。
实施例
实施例1：抗人IL-4Rα单克隆抗体的筛选和制备
1.1飛杰噬菌体抗体库筛选
利用百亿级的全人源飛杰抗体库经过三轮液相淘选获得显著的文库富集，具体过程如下：
取50μl Streptavidin Magnetic Beads(Thermo Fisher,货号：11206D)预结合1ml文库噬菌体30min去除文库中的非特异性结合分子。重复三次，去除背景后的噬菌体加入10μgbiotinylated Human IL4Ra(ACRO，货号：ILR-H82E9),150μl beads，37℃孵育15min,PBST洗涤14遍，洗去不结合的噬菌体。用100mM盐酸将与IL4Ra特异性结合的噬菌体解离下，pH11的Tris-HCl中和并感染处于对数生长期的大肠杆菌SS320，产生并纯化噬菌体用于下一轮的筛选，后续两轮除抗原用量逐轮减半其余同第一轮相同。取三轮淘选后的富集噬菌体通过Phage ELISA确定富集情况，结果如图1所示。
1.2酵母展示文库构建与筛选
如图2所示，以飛杰噬菌体抗体库三轮淘选后质粒为模板，设计引物进行聚合酶链式反应(PCR)扩增单链抗体基因(scFv)；PCR扩增的scFv基因片段回收后与酵母展示质粒共转入酿酒酵母菌株EBY100(购自ATCC)，通过酿酒酵母的同源重组使scFv基因插入至酵母展示质粒中，进而实现在酵母细胞壁表面展示单链抗体，酵母展示单链抗体库命名为JYYDL015。
文库JYYDL015电转后在100mL的SD-Trp培养基(Clontech，货号：630308)，30℃、225转/分钟培养过夜；取1.0×108菌量重悬于20mL YPGP液体培养基(2％半乳糖，2％蛋白胨，1％酵母提取物，0.54％Na2HPO4，0.86％NaH2PO4·H2O)，20℃、225转/分钟培养24小时，置于4℃冰箱待用。
文库JYYDL015诱导后，测定菌液的OD600，按OD为1.0×107细胞数计算，取1.0×108细胞，用磁珠分选系统进行第一轮富集：1.用20mL 1×PBSA(1×PBS+1％BSA)洗涤一次，3000转/分钟离心3分钟(以下离心均为此条件)弃上清；2.与2000μL含300nM猴IL-4Rα-Biotin(Acro，货号：LR-C52H8)的1×PBSA，室温孵育30分钟；3.洗涤后加入Anti biotinbeads(Miltenyi，货号：130-090-485)混匀孵育10分钟，过磁力柱(Quadro MACS StartingKit)收集阳性细胞。阳性细胞经过再次培养、诱导后，置于4℃冰箱待用。
取2.0×107细胞进行第二轮流式分选，加入1mL 1×PBSA，离心弃上清；1.1000μL含用300nM猴IL-4Rα-Biotin和Mouse anti Flag M2(Sigma，货号：F1804，按1:1000稀释)冰上孵育30分钟,加入1mL 1×PBSA，离心弃上清；2.加入200μL含荧光抗体的1×PBSA(SA-PE厂家eBioscience，货号：12-4317-8，按1:200稀释；Goat Anti Mouse-647厂家Invitrogen，货号：A21235，按1:400稀释)，避光冰上孵育20分钟；3.加入1mL 1×PBSA，离心弃上清，加入2mL 1×PBSA重悬细胞，收集荧光信号APC信号强且PE信号强的细胞群进行流式分选。分选后细胞涂布于SD-Trp固体培养基(Clontech，货号：630309)，30℃静置培养3天。
1.3单克隆测序与染色鉴定
JYYDL015第二轮筛选产物，挑92个单克隆进行测序，最终获得35个独一序列的单链抗体。对相应的酵母单克隆菌落进行流式染色分析，取1×106个细胞按表1各方案进行染色。方案1与人IL-4Rα--Bio结合细胞群的强弱由PE平均荧光信号强度(MFI)反映；同理方案2和方案3可以评估猴IL-4Rα-Biotin以及非特异性的结合水平；方案4为抗体阻断IL-4Rα与IL-4结合的能力，由PE平均荧光信号强度反映，PE信号越低说明阻断能力越强。根据35个单克隆流式染色的结果，挑选克隆Y02H3、Y02G5、Y01H3、Y02B5序列进行后续表达、鉴定，见表2，其中Y02B5为非阻断抗体，作为后续实验的阴性对照(即同型对照抗体)。对序列进行分析，发现Y02H3的LCDR1含DGNG翻译后修饰(PTM)位点，突变成EGQG，克隆命名为Y02H3p1；将相应克隆序列构建质粒表达，具体如表3。
表1单克隆酵母菌落流式染色鉴定方案
Figure BDA0003483048970000891
Figure BDA0003483048970000901
表2 JYYDL015文库二轮筛选后酵母单克隆菌落流式染色分析结果
Figure BDA0003483048970000902
表3候选表达抗体轻链序列
抗体编号 克隆编号 LCDR1 LCDR2 LCDR3
AB1910Ra1 Y02H3 SEQ ID NO:93 SEQ ID NO:80 SEQ ID NO:71
AB1910Ra16 Y02H3p1 SEQ ID NO:94 SEQ ID NO:80 SEQ ID NO:71
AB1910Ra3 Y01H3 SEQ ID NO:137 SEQ ID NO:80 SEQ ID NO:71
AB1910Ra6 Y02B5 SEQ ID NO:152 SEQ ID NO:153 QQYGSSPPYT
1.4抗体的制备
将表3中AB1910Ra1、AB1910Ra3、AB1910Ra6和AB1910Ra16的抗体全长轻、重链蛋白质序列的分别进行密码子优化，基因合成密码子优化后DNA片段(Genscript)，克隆合成后基因片段以IgG4S228P形式装入到表达载体pcDNA3.4(Life Technologies)。表达质粒扩增和质粒抽提后双质粒共转ExpiCHO细胞(ThermoFisher Scientific，A29133)，根据供应商ExpiCHO表达系统方法进行抗体瞬转表达，大致过程如下：在培养总体积25ml培养基中，36.5℃，8％二氧化碳浓度下培养ExpiCHO细胞到密度6×106/mL，使用ExpiFectamine转染试剂化转各10μg抗体轻重链表达质粒到细胞；转染一天后，各取150μL和4mL ExpiCHO增强剂和ExpiCHO辅料添加到培养细胞中，继续培养至9天，4℃，3500转离心取上清。混合AmMagTM Protein A磁珠(Genscript，L00695)和抗体表达上清，室温孵育2小时，PBS洗涤两次弃上清，加入适量洗脱缓冲液Protein G or A SefinoseTMElution buffer(Sangon,C600481)，充分混匀后置于试管架上静止孵育5分钟，孵育期间重悬磁珠2～3次，重复洗脱2次，洗脱后，立即加入适量中和液1M Tris-HCl,pH7.5(Sangon,B548124)中和备用，得到纯化的抗体见表4。
表4候选抗体表达、纯化数据
Figure BDA0003483048970000911
1.5抗体活性鉴定
1.5.1 ELISA检测抗体阻断人IL-4和IL-4Rα的结合
选择AB1910Ra1、AB1910Ra3及AB1910Ra6进行阻断实验，具体方法如下：将人IL-4RαFc(Acro,货号：ILR-H5253)用PBS(Gibco,货号：10010-023)稀释到1μg/mL，加入到96孔板中，每孔100μL，贴封板膜，置于4度孵育过夜。第二天用洗涤液PBST(0.05％TWEEN-20:Sigma，P1379)洗板3次，继而用洗涤液配制封闭液PBST+2％BSA(BSA：VWR,0332-1KG)，每孔加入300μL封闭液，37℃封闭1小时。用封闭液配制Anti-IL-4Rα和Biotin-hIL-4(Acro,货号：IL4-H82E0)，Anti-IL-4Rα的配制起始终浓度为67nM，5倍梯度稀释，Biotin-hIL-4的终浓度为9.5ng/mL。继而取出封闭好的酶标板，用洗涤液洗板3次，取50μL稀释后的Anti-IL-4Rα加入到96孔板中，再取50μL的Biotin-hIL-4加入到96孔板中，37℃共孵育1小时。用洗涤液洗板3次，封闭液1：5000稀释二抗SA-HRP(Sigma，S2438)，以100μL/孔加至酶标板内，37℃孵育1小时。用洗涤液洗板3次，每孔加入100μL TMB显色液(Biopanda，货号：TMB-S-003)，室温避光显色，然后每孔加入50μL终止液(Solarbio，货号：C1058)终止反应，在450nm波长处测定吸光值。结果显示(图3)，AB1910Ra1的阻断能力与Dupilumab相当。
1.5.2抗体抑制人IL-4或人IL-13诱导TF-1细胞增殖
选取AB1910Ra1和在它基础上进行翻译后修饰位点去除的AB1910Ra16进行TF-1细胞增殖实验。将TF-1细胞(ATCC,货号：CRL-2003)饥饿处理24小时，第二天使用培养基(RPMI1640+2％FBS)稀释抗体：抗体最高终浓度为10μg/mL(配制浓度为40μg/mL)，3倍梯度稀释；随后用培养基配制人IL-4蛋白(Peprotech，货号：200-04)和人IL-13蛋白(Peprotech，货号：200-03)，人IL-4蛋白的终浓度为0.7ng/mL(配制浓度为2.8ng/mL)，人IL-13蛋白的终浓度为6.8ng/mL(配制浓度为27.2ng/mL)。相应细胞培养板(Corning，货号：3917)中先加入50μL配制好的anti-IL4Ra抗体，再加入50μL配制好的人IL-4蛋白或者人IL-13蛋白。收集饥饿处理后的TF-1细胞，调整细胞密度至2*105cells/mL，随后将细胞加入培养板中，每孔100μL，即每孔细胞数为2*104cells/孔；将细胞培养板置于37℃、5％二氧化碳细胞培养箱孵育。48小时后，CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability(Promega，货号：G7571)检测细胞的增殖，使用Envision(Perkin Elmer)测Luminescence的信号值，数据用GraphPad Prism软件进行处理。从图4A-4B可以看出，AB1910Ra1阻断人IL-4/IL-13刺激TF-1细胞增殖的能力与Dupilumab相当，但是AB1910Ra16的功能稍弱。
1.6抗体理化分析
通过理化分析(表5)，确认AB1910Ra16的成药性符合要求，选取AB1910Ra16进行亲和力成熟。
1.6.1 SEC-HPLC纯度分析
(1)将样品稀释至1mg/mL，混匀，12000rpm离心5min，取上清转至样品瓶，放入HPLC样品盘。设置色谱条件如下：
Figure BDA0003483048970000921
(2)色谱柱采用流动相(200mM磷酸盐缓冲液，pH6.8)平衡后，进样分析，用色谱软件进行数据分析，峰面积归一化法计算各个峰的峰面积百分比。
1.6.2 HIC-HPLC分析
(1)将样品稀释至1mg/ml，离心取上清待测。设置色谱条件如下：
Figure BDA0003483048970000922
(3)用流动相A(50mM磷酸盐缓冲液/1M硫酸铵，pH 7.0)和流动相B(50mM磷酸盐缓冲液，pH 7.0)进行梯度洗脱，记录主峰保留时间。
1.6.3熔解温度(Tm)值分析
将供试品用样品缓冲液稀释至1mg/mL，然后按照Protein Thermal ShiftTMStarter Kit说明书，取供试品溶液13μL加入至PCR管内，加入5μL Protein Thermal shiftTM Buffer，加入2μL10×染色液，使反应体积为20μL，混匀后，12000rpm离心5min以去除气泡。将检测样品置于PCR仪内，进行样品分析，记录样品的Tm值。
1.6.4 iCIEF分析
取样品溶液加入到已经充分混匀的以下体系中：1％的甲基纤维素(MC)70μl，尿素5M80μl，两性电解质Pharmalyte pH 3-10 8μl，pI marker 5.5和9.5各2μl。补加适当体积超纯水至200μl，混匀。离心取上清进样分析。分析结束后，将结果文件导入ChromPerfect软件进行图谱积分处理并计算各峰的等电点以及各峰百分比。
表5 AB1910Ra16的理化性质分析
Figure BDA0003483048970000931
实施例2：抗人IL-4Rα抗体的亲和力成熟
2.1抗体的亲和力成熟
2.1.1亲和力成熟突变文库构建
基于前期的工作对获得的抗人IL-4Rα的抗体AB1910Ra16进行亲和力成熟，提高其对人IL-4Rα的亲和力。通过对AB1910Ra16抗原结合决定簇(CDR)位点的氨基酸进行随机突变，构建各CDR区的突变文库，利用酵母展示技术高通量筛选与抗原特异性结合力强的序列。将AB1910Ra16的轻链、重链可变区氨基酸序列按Chothia编码规则进行编码，CDR区按Chothia定义。对抗体分子轻链可变区CDR1、CDR1、CDR3，重链可变区CDR1及H33-35位点、CDR2、CDR3，设计NNK突变引物进行聚合酶链式反应(PCR)扩增各CDR突变文库基因片段。根据文献所述方法，将各CDR突变文库基因片段与酵母展示质粒分别转入酿酒酵母菌株EBY100，使各CDR突变文库以Fab形式展示于酵母表面。同时将AB1910Ra16的亲本序列以Fab形式展示于酵母表面，作为对照使用。
2.1.2亲和力成熟突变文库筛选
文库经过培养、诱导后，按1OD为1.0×107细胞数计算，各取1×109细胞，用磁珠分选系统进行第一轮富集。各文库细胞重悬于含1nM生物素标记的人IL-4Rα(人IL-4Rα-Biotin)的1×PBSA中孵育30分钟，洗涤后加入Anti-biotin beads混匀孵育10分钟，过磁力柱收集阳性细胞。阳性细胞经过再次培养、诱导后，各取3.0×107细胞，用0.3nM人IL-4Rα-Biotin进行第二轮流式分选，收集展示水平高且与抗原结合力强的细胞群；分选后取细胞测序分析，获得轻、重链各个CDR区突变的单一序列。
2.1.3组合突变文库的构建与筛选
将实施例2.1.2中获得的各CDR突变质粒分别与亲本质粒混合，设计引物将不同CDR区的突变序列进行组合，电转入酵母菌株，构建轻、重链包含各CDR区突变的组合文库，编号JYYDL099；另外，将获得的轻链各CDR突变的质粒混合物与重链各CDR突变的质粒混合物共同转入酵母菌株，构建轻、重链混合文库，编号JYYDL0100。
文库JYYDL099-0100经过培养、诱导后，各取2.0×107细胞，用0.1nM人IL-4Rα-Biotin进行流式分选，收集展示水平高且与抗原结合力强的细胞群；分选后取细胞涂板生长，挑取单克隆测序分析。
2.1.4单克隆的鉴定
经测序分析，对获得的序列单一的单克隆进行流式染色鉴定，分别与0.1nM人IL-4Rα-Biotin孵育染色，比较不同克隆与抗原结合的平均荧光信号强度(MFI)。根据荧光信号的强度，选取15个新的突变序列进行后续体外评估，具体见表6。由表6可知，获得的新突变序列与人IL-4Rα的结合强度均显著提高，需进一步评估，抗体编号命名为Ab2001Am01-15。
表6单克隆菌落流式染色结果与抗体编号
抗体编号 克隆编号 结合MFI
AB1910Ra16 Y02H3p1 56.3
Ab2001Am01 YC65H5 225
Ab2001Am02 YC65E6 57.8
Ab2001Am03 YC65A6 162
Ab2001Am04 YC65F5 222
Ab2001Am05 YC64F2 230
Ab2001Am06 YC64F4 208
Ab2001Am07 YC65E5 177
Ab2001Am08 YC64E4 186
Ab2001Am09 YC65D4 175
Ab2001Am10 YC64D3 155
Ab2001Am11 YC64A1 224
Ab2001Am12 YC64B6 220
Ab2001Am13 YC66B4 289
Ab2001Am14 YC66C4 232
Ab2001Am15 YC66H4 234
2.2亲和力成熟候选抗体表达
将表6中Ab2001Am01-15的抗体全长轻、重链蛋白质序列的分别进行密码子优化，基因合成密码子优化后DNA片段(Genscript)，克隆合成后基因片段以IgG4(S228P)形式装入表达载体pcDNA3.4(Life Technologies)。参考实施例1.4中表达纯化亲和力成熟候选抗体，得到的抗体信息见表7。
表7亲和力成熟候选抗体表达、纯化数据
Figure BDA0003483048970000951
2.3亲和力成熟分子的活性鉴定
2.3.1亲和力成熟分子亲和力测定
选取表达量高于100mg/L的抗体Ab2001Am03-07，Ab2001Am09及Ab2001Am11-15进行亲和力鉴定。具体方法如下：
(1)采用Octet RED96e(Fortebio)测定候选抗体与人IL-4Rα(Acro,货号：ILR-H5221)的亲和力，抗原及抗体均用1xPBST(1xPBS：生工，B548117-0500；0.02％吐温20：Sigma，P1379)稀释，抗原使用浓度为30nM，抗体使用浓度为33.3nM。
(2)样品上机检测(Octet Data Acquisition 11.1.0.11)：首先，将样品加入96孔板(Greiner bio-one，655209)，体系为200μL/well。然后设置软件参数，板温设定为30℃，收集标准动力学信号的频率为5.0HZ。接着，用1xPBST预湿AHC传感器(Fortébio,货号：18-0015)10分钟，然后上机检测。每个循环包含以下步骤：1)浸入缓冲液60s；2)检测抗原是否与传感器有非特异性结合；3)10mM pH1.7的甘氨酸溶液再生；4)浸入缓冲液60s；5)抗体固化在传感器上，时间为20s；6)传感器浸入缓冲液180s；7)抗原与抗体结合，时间180s；8)抗原抗体的解离，时间10分钟；9)传感器再生。
(3)数据分析
采用Fortebio的Data Analysis 11.0软件，对抗原-抗体以1:1的结合方式，测定结合速率(Ka)和解离速率(Kd)，以此计算抗体的平衡解离常数(KD)。结果如表8，亲和力成熟分子与人IL-4Rα的解离速率与AB1910Ra16相比，有不同程度的提高。选择解离速率降低多即亲和力提高多的抗体Ab2001Am04、Ab2001Am05、Ab2001Am09、Ab2001Am11、Ab2001Am12、Ab2001Am13进行活性测定。
表8候选抗体与人IL-4Rα的亲和力
候选抗体 响应值 kdis(1/s)
AB1910Ra16 0.2349 1.93E-03
Ab2001Am03 0.241 1.24E-04
Ab2001Am04 0.2607 5.36E-07
Ab2001Am05 0.2259 3.78E-07
Ab2001Am07 0.2167 1.19E-04
Ab2001Am09 0.2699 5.09E-05
Ab2001Am11 0.2286 4.90E-07
Ab2001Am12 0.2428 1.71E-05
Ab2001Am13 0.248 3.65E-06
Ab2001Am14 0.2424 1.04E-04
Ab2001Am15 0.2312 2.26E-04
2.3.2抗体抑制人IL-4或人IL-13诱导HEK293 IL4/IL13细胞株中报告基因的表达
使用HEK293 IL-4/IL-13细胞培养基(DMEM+10％FBS)稀释抗体：抗体最高终浓度为15μg/mL(配制浓度为45μg/mL)，3倍梯度稀释(9个浓度点+1个0浓度)；随后用培养基配制人IL-4蛋白(Peprotech，货号：200-04)和人IL-13蛋白(Peprotech，货号：200-03)，人IL-4蛋白的终浓度为1ng/mL(配制浓度为3ng/mL)，人IL-13蛋白的终浓度为10ng/mL(配制浓度为30ng/mL)。相应细胞培养板(Corning，货号：3599)中先加入50μL配制好的抗体，再加入50μL配制好的人IL-4蛋白或者人IL-13蛋白。调整HEK293 IL-4/IL-13细胞(Invivogen,货号：hkb-il413)细胞密度至1*106cells/mL，随后将细胞加入培养板中，每孔50μL，即每孔细胞数为5*104cells/孔；将细胞培养板置于37℃、5％二氧化碳细胞培养箱孵育24小时后，吸取20μL细胞培养上清至新的96孔板，然后每孔再加入180μL QUANTI-Blue Solution(Invivogen，货号：Rep-qbs)，37度孵育15-30分钟，酶标仪读取620nm下的吸光值，数据用GraphPad Prism软件进行处理。从图5A-5B看出，亲和力成熟分子的功能优于亲和力成熟之前的分子AB1910Ra16。Ab2001Am04、Ab2001Am05、Ab2001Am09、Ab2001Am12抑制人IL-4诱导的报告基因表达优于Dupilumab，Ab2001Am11、Ab2001Am13的功能与Dupilumab相当；Ab2001Am04、Ab2001Am09、Ab2001Am12抑制人IL-13诱导的报告基因表达优于Dupilumab，Ab2001Am05、Ab2001Am13的功能与Dupilumab相当；Ab2001Am11的功能略差于Dupilumab。
2.3.2抗体抑制人IL-4或人IL-13诱导人外周血单核细胞PBMC释放TARC
使用细胞培养基(RPMI1640+10％FBS)稀释抗体：抗体最高终浓度为15μg/mL(配制浓度为60μg/mL)，3倍梯度稀释(9个浓度点+1个0浓度)；随后用培养基配制人IL-4蛋白(Peprotech，货号：200-04)和人IL-13蛋白(Peprotech，货号：200-03)，人IL-4蛋白的终浓度为4.8ng/mL(配制浓度为19.2ng/mL)，人IL-13蛋白的终浓度为6.8ng/mL(配制浓度为27.2ng/mL)。相应细胞培养板(Corning，货号：3599)中先加入50μL配制好的抗体，再加入50μL配制好的人IL-4蛋白或者人IL-13蛋白。将冻存的人PBMC(澳塞尔斯，货号：PB004F-C)于37℃水浴锅复苏，调整细胞密度至1*107cells/mL，随后将细胞加入培养板中，每孔100μL，即每孔细胞数为1*106cells/孔；将细胞培养板置于37℃、5％二氧化碳细胞培养箱孵育72小时后，300ⅹg，离心5min，吸取培养上清，用Human TARC Quantikine ELISA kit试剂盒(R&D，货号：SDN00)检测TARC的含量，数据用GraphPad Prism软件进行处理。从图6A-6B中可以看出，亲和力成熟分子的功能优于亲和力成熟之前的分子AB1910Ra16。Ab2001Am04、Ab2001Am05、Ab2001Am09抑制人IL-4诱导PBMC释放TARC优于Dupilumab，Ab2001Am11、Ab2001Am13的功能与Dupilumab相当，Ab2001Am12的功能差于Dupilumab；Ab2001Am04、Ab2001Am09、Ab2001Am12抑制人IL-13诱导PBMC释放TARC优于Dupilumab，Ab2001Am05、Ab2001Am13的功能与Dupilumab相当；Ab2001Am11的功能差于Dupilumab。
2.3.4抗体抑制人IL-4或人IL-13诱导人外周血单核细胞PBMC释放TARC
参照实施例1.5.2的方法，数据用GraphPad Prism软件进行处理。从图7A-7B可以看出，亲和力成熟分子的功能优于亲和力成熟之前的分子AB1910Ra16，功能于Dupilumab相当。
2.4亲和力成熟分子的理化分析
参照实施例1.6的实验方法，对候选分子进行理化性质分析，表9显示Ab2001Am09、Ab2001Am11、Ab2001Am13的理化性质符合成药性要求。
表9抗体分子的理化分析
Figure BDA0003483048970000971
Figure BDA0003483048970000981
实施例3：抗人IL-4Rα抗体的抗原pH依赖性结合的改造
3.1抗体的抗原pH依赖性结合改造
3.1.1 pH依赖文库设计与构建
根据抗体活性及理化性质数据，对获得的抗人IL-4Rα抗体Ab2001Am13进行工程改造，使其在pH 6.0时能与抗原快速解离。将Ab2001Am13的轻链、重链可变区氨基酸序列按Chothia编码规则进行编码，CDR区按Chothia定义，对关键的氨基酸位点进行组氨酸突变，具体如表10。设计突变引物进行聚合酶链式反应(PCR)扩增各CDR区突变基因片段，再拼接成全长的轻、重链可变区突变基因片段。将相应的突变文库基因片段与酵母展示质粒分别转入酿酒酵母菌株EBY100，使组氨酸突变文库以Fab形式展示于酵母表面。同时将Ab2001Am13的亲本序列以Fab形式展示于酵母表面，作为对照使用。
表10基于Ab2001Am13的pH依赖文库设计
Figure BDA0003483048970000982
3.1.2 pH依赖文库筛选
文库经过培养、诱导后，按1OD为1.0×107细胞数计算，取1.0×108细胞；用pH 7.4的含10nM人IL-4Rα的1×PBSA孵育20分钟，离心弃上清，用等体积pH 6.0的1×PBSA洗30分钟；用pH 7.4的含10nM人IL-4Rα-Biotin的1×PBSA再孵育20分钟；处理后细胞进行第一轮流式分选，收集展示水平高且与抗原结合力强的细胞群。阳性细胞经过再次培养、诱导后，取3.0×107细胞，分别用100nM人IL-4Rα及100nM人IL-4Rα-Biotin进行第二轮流式分选，收集展示水平高且与抗原结合力强的细胞群；分选后取细胞测序分析，获得轻、重链可变区组氨酸突变的单一序列。
3.1.3 pH依赖性单克隆的鉴定
经测序分析，对获得的单克隆进行流式染色鉴定，染色方案同第二轮筛选方案。不同克隆与无生物素化标记的抗原孵育后，比较分别经pH 6.0及pH 7.4洗涤，再与生物素标记抗原结合的MFI差值。差值越大，说明pH依赖特性越高，根据单克隆的染色结果，挑选出13个突变序列进行CHO细胞表达，具体见表11。由表11可知，不同pH条件洗涤后染色的MFI的差值与亲本Ab2001Am13比均显著增大，需进一步评估各突变体的抗原pH依赖性结合的程度，抗体编号命名为Ab2001pH01-13。
表11 pH依赖性单克隆的流式染色鉴定
抗体编号 克隆编号 pH6.0与pH7.4洗涤后染色的MFI差值
Ab2001Am13 YC66B4 1.20
Ab2001pH01 YC92F6 35.60
Ab2001pH02 YC92C1 26.20
Ab2001pH03 YC92E6 30.60
Ab2001pH04 YC92A1 28.70
Ab2001pH05 YC92B3 33.00
Ab2001pH06 YC92F1 23.40
Ab2001pH07 YC92G4 21.30
Ab2001pH08 YC92F5 32.10
Ab2001pH09 YC92C2 38.10
Ab2001pH10 YC92G5 27.90
Ab2001pH11 YC92E5 27.00
Ab2001pH12 YC92C3 31.40
Ab2001pH13 YC94C4 20.70
3.1.4抗原pH依赖性结合的候选抗体表达
将表11中Ab2001pH01-13的抗体全长轻、重链蛋白质序列的分别进行密码子优化，基因合成密码子优化后DNA片段(Genscript)，克隆合成后基因片段以IgG4(S228P)形式装入表达载体pcDNA3.4(Life Technologies)。参考实施例1.4中表达纯化候选抗体，得到纯化的抗体见表12。
表12抗原pH依赖性结合的候选抗体表达、纯化数据
Figure BDA0003483048970000991
Figure BDA0003483048970001001
3.2抗原pH依赖性结合抗体的活性鉴定
3.2.1抗体与人IL-4Rα的亲和力检测
选取表达量高于100mg/L的抗体，参照实施例2.3.2的实验方法，采用OctetRED96e(Fortebio)测定抗体与人IL-4Rα亲和力，抗原使用浓度为7.5nM。pH依赖检测设置两个解离条件，包括PBST pH6.0和pH7.4。结果如表13所示，Dupilumab和抗原pH依赖性结合改造前的抗体Ab2001Am13不具有抗原pH依赖结合的特性，即在pH6.0条件下能快速解离。改造后的分子均具有不同程度抗原pH依赖性结合的特性。
表13抗体与人IL-4Rα的亲和力测定(解离分别在pH6.0和pH7.4条件下进行)
Figure BDA0003483048970001002
3.2.2抗体抑制人IL-4/IL-13诱导HEK293 IL4/IL13细胞株中报告基因的表达
参照实施例2.3.2的方法，通过报告基因实验验证改造后抗体的功能，结果如图8A-8B所示，改造后抗体除了Ab2001pH08在抑制人IL-4诱导的报告基因表达上优于Dupilumab；所有改造后抗体在抑制人IL-13诱导的报告基因表达上优于Dupilumab。改造后抗体的功能与改造前抗体分子Ab2001Am13的功能相当。
3.2.3抗体抑制人IL-4/IL-13诱导人外周血单核细胞PBMC释放TARC
参照实施例2.3.3的方法，检测改造后抗体的功能。从图9A-9B可以看出，Ab2001pH04抑制人IL-4/IL-13诱导PBMC释放TARC的功能在所有改造后的抗体中最优，并与Dupilumab相当。
3.2.4抗体抑制人IL-4/IL-13诱导TF-1细胞增殖
参照实施例1.5.2的方法，通过抑制人IL-4/IL-13诱导TF-1细胞增殖实验来验证改造后抗体的功能。从图10A-10B可以看出，改造前后抗体的功能类似，并且改造后抗体抑制人IL-4/IL-13诱导TF-1细胞增殖的功能与Dupilumab相当。
3.3改造分子的理化分析
参照实施例1.6的实验方法，对改造后的候选分子进行理化性质分析，结果如表14所示，Ab2001pH04、Ab2001pH09、Ab2001pH11、Ab2001pH13的理化性质符合成药性标准。
表14抗原pH依赖性结合改造后抗体的理化性质
Figure BDA0003483048970001011
实施例4：抗人IL-4Rα抗体Fc突变体的构建
4.1 Fc突变体的生产
根据抗原pH依赖性结合的特性、活性及理化性质，选择Ab2001pH04为候选抗体。为了延长抗体的半衰期，我们对候选分子的Fc片段进行改造，即将原来人IgG4(S228P)分别改造成人IgG1(L234A/L235A/N297A/M252Y/S254T/T256E)、人IgG2 CH1/IgG4 CH2和CH3(S228P/M428L/N434S)、人IgG4(S228P/M428L/N434S)，抗体分别命名为Ab2001pH04.1、Ab2001pH04.2、Ab2001pH04.3。免疫球蛋白重链Fc区中残基的编号是Kabat的EU索引的编号(Kabat,E.A.等,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,PublicHealth Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991),NIHPublication 91-3242)。参考实施例1.4中表达纯化候选抗体，得到纯化的抗体见表15。
表15 Ab2001pH04 Fc突变体的表达
Figure BDA0003483048970001021
4.2抗体分子的活性鉴定
4.2.1抗体Fc突变体与人IL-4Rα的亲和力检测
参照实施例2.3.2的实验方法，采用Octet RED96e(Fortebio)测定抗体与人IL-4Rα亲和力。抗原起始浓度为60nM，2倍梯度稀释。pH依赖检测设置两个解离条件，包括PBSTpH6.0和pH7.4。实验结果如表16所示，经过Fc改造后，抗体在pH6.0和pH7.4条件下解离速率的比值与Fc改造前的抗体Ab2001pH04的比值相当。
表16抗体Fc突变体与人IL-4Rα的亲和力测定(解离分别在pH6.0和pH7.4条件下进行)
Figure BDA0003483048970001022
4.2.2抗体Fc突变体与人FcRn的亲和力测定
采用Octet RED96e(Fortebio)测定抗体Fc突变体与生物素标记的人FcRn(Acro,货号：FCM-H82W4)的亲和力。其中FcRn使用浓度为5μg/ml,，抗体500nM起始，2倍稀释。循环包含以下步骤：1)浸入1×PBST(pH6.0)缓冲液60s；2)生物素标记的人FcRn固化在SA传感器上(Fortébio,货号：18-5020)，时间为40s；3)传感器浸入1×PBST(pH6.0)缓冲液60s；4)抗原与抗体结合，时间60s；5)抗原抗体的解离，时间60s；6)采用Fortebio的Data Analysis11.0软件对数据进行分析。结果如表17所示，Fc突变体与人FcRn亲和力和改造前抗体Ab2001pH04相比，有显著提高。
表17抗体Fc突变体与人FcRn的亲和力
Figure BDA0003483048970001023
Figure BDA0003483048970001031
4.2.3抗体抑制人IL-4/IL-13诱导HEK293 IL4/IL13细胞株中报告基因的表达
参照实施例2.3.2的方法，通过报告基因实验验证改造后抗体的功能，其中抗体从1μg/ml起始，3倍梯度稀释，结果如图11A-11B所示，Ab2001pH04.1抑制人IL-4/IL-13诱导HEK293IL4/IL13细胞株中报告基因的表达的功能优于Ab2001pH04和Dupilumab；Ab2001pH04.2的功能比Ab2001pH04和Dupilumab差。图12A-12B的结果显示，Ab2001pH04.1抑制人IL-4/IL-13诱导HEK293 IL4/IL13细胞株中报告基因的表达的功能优于Ab2001pH04和Dupilumab；Ab2001pH04.3的功能与Ab2001pH04和Dupilumab相当。
4.2.4抗体抑制人IL-4/IL-13蛋白诱导人外周血淋巴细胞释放TARC
参照实施例2.3.3的方法，检测Fc改造后抗体的功能，其中实验时间为24小时。从图13A-13B结果可以看出，Ab2001pH04.1和Ab2001pH04.3抗体抑制人IL-4/IL-13诱导人PBMC释放TARC的功能比Ab2001pH04略差。
4.2.5抗体抑制人IL-4/IL-13诱导TF-1细胞增殖
参照实施例1.5.2的方法，通过抑制人IL-4/IL-13诱导TF-1细胞增殖实验来验证改造后抗体的功能。其中人IL-4蛋白刺激的抗体最高终浓度为1μg/mL起始，3倍梯度稀释，其它条件不变。从图14A-14B的结果可以看出，Ab2001 pH04.1抑制人IL-4/IL-13诱导TF-1细胞增殖的功能优于Dupilumab相当，Ab2001 pH04.3的功能与Dupilumab相当。
4.3抗体分子的理化分析
参照实施例1.6的实验方法，对Fc改造的候选抗体进行理化性质分析。如表18所示，Ab2001pH04.1、Ab2001pH04.2和Ab2001pH04.3的理化性质符合成药性要求。
表18 Ab2001pH04 Fc突变体的理化性质
Figure BDA0003483048970001032
实施例5：Ab2001Am13抗体对卵清蛋白(OVA)诱导的转基因小鼠哮喘模型的药效研究
B-hIL4/hIL4RA转基因小鼠购自北京百奥赛图基因生物技术有限公司，18～22g，雌性，共35只。小鼠按体重随机分成4组，G1 sham组5只，G2～G4组10只。G2-G4组动物于Day0、7、14通过腹腔注射100μL浓度为0.30mg/mL OVA(Sigma，货号：A5503)/明矾佐剂(Alum，Thermo Fisher Scientific,货号：77161)溶液进行致敏，G1 Sham组同步使用PBS。于Day27-31，G2-G4组动物使用1％OVA溶液进行30分钟的雾化激发哮喘，G1 Sham组同步使用PBS。G1 Sham组给药同型对照，剂量50mg/kg；G2模型对照组给药同型对照，剂量50mg/kg；G3组给药Dupilumab(阳性对照)，剂量50mg/kg；G4组给药Ab2001Am13，剂量50mg/kg。各组分别于Day 15、18、21、24、27、30给予相应的测试药或同型对照(Day27、30，OVA激发前2小时给药)。所有给药方式均为腹腔注射。每天监测动物的体重及健康状况。
于Day 32即最后一次雾化激发24h后，将动物麻醉，进行气管插管，连接DSI BuxcoRC system，依次雾化给予0，6.25、12.5、25mg/mL的氯化乙酰甲基(MCh，Sigma，货号：A2251)进行气道高反应检测。每个浓度雾化30s，记录3分钟的气道阻力等指标。每次雾化的时间间隔在5分钟左右。气道高反应检测完成后，收集全血分离血清，-80℃保存，用于后续血清Total IgE等检测。然后将小鼠左主支气管结扎，使用0.5mL的PBS灌洗右肺三次，收集的肺泡灌洗液放入离心机，1500rpm，4℃，10min离心，上清-80℃保存，用于后续human IL-4和mouse IL-13检测；沉淀加入300μL PBS重悬，通过全自动血液分析仪测定肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞的数量。各组动物体重在整个实验周期内呈缓慢增长趋势，未出现测试药相关不良反应。
依次雾化给予0，6.25、12.5、25mg/mL的MCh进行气道高反应检测。结果如图15与图16所示。G1 sham组与G2模型对照组随着Mch浓度增加，气道阻力逐渐增加，其中G2模型对照组气道阻力增加幅度高于G1 sham组。与G2模型对照组相比，G3组Dupilumab和G4组Ab2001Am13气道阻力下降，二者降幅相当，提示测试药对过敏原诱导的高气道阻力有改善作用。
与气道阻力相应，G1 sham组与G2模型对照组随着Mch浓度增加，肺动态顺应性逐渐降低，其中G2模型对照组肺动态顺应性降低幅度明显高于G1 sham组。与G2模型对照组相比，G3组Dupilumab和G4组Ab2001Am13肺动态顺应性升高，二者降幅相当，提示测试药对过敏原诱导的低肺动态顺应性有改善作用。
肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞的计数结果如图17。与G1 sham组相比，造模后，G2模型对照组肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞数明显升高。给药后，与G2模型对照组相比，G3组Dupilumab和G4组Ab2001Am13肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞数明显降低，提示测试药能有效降低哮喘动物肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞数量。
肺泡灌洗液中炎症因子水平检测结果，如图18-19。与G1 sham组相比，造模后，G2模型对照组肺泡灌洗液中炎症因子hIL-4和mIL-13水平均明显升高。给药后，与G2模型对照组相比，G3组Dupilumab和G4组Ab2001Am13肺泡灌洗液中hIL-4和mIL-13水平均降低，其中hIL-4水平下降至接近G1 sham组水平。提示测试药能有效降低哮喘动物肺泡灌洗液中炎症因子水平。
各组动物血清IgE水平检测结果如图20所示，与G1 sham组相比，造模后，G2模型对照组血清总IgE水平升高。给药后，与G2模型对照组相比，G3组Dupilumab和G4组Ab2001Am13血清总IgE水平均降低，提示测试药能有效降低哮喘动物血清总IgE水平。
综上所述，卵清蛋白(OVA)诱导的转基因小鼠哮喘模型中，测试药降低哮喘动物气道阻力，增强其肺动态顺应性，显著降低肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞数量、炎症因子水平(hIL-4和mIL-13)和血清总IgE水平。提示该模型中，50mg/kg剂量下测试药可以有效改善动物哮喘症状。
序列表
<110> 上海济煜医药科技有限公司；江西济民可信集团有限公司
<120> 抗原结合蛋白及其应用
<130> 0134-PA-037
<160> 162
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1; AB1910Ra16; Ab2001Am08; Ab2001Am09; Ab2001Am01;Ab2001Am02; Ab2001Am03; Ab2001Am04; Ab2001Am05; Ab2001Am10; Ab2001Am11;Ab2001Am06; Ab2001Am12; Ab2001Am13; Ab2001Am14; Ab2001Am15; Ab2001pH03;Ab2001pH04; Ab2001pH05; Ab2001pH06; Ab2001pH10; Ab2001pH11; Ab2001Am07;Ab2001pH01; Ab2001pH12; Ab2001pH13; Ab2001pH02; Ab2001pH07; Ab2001pH08;Ab2001pH09
<220>
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 HCDR3; AB1910Ra16 HCDR3; Ab2001Am08 HCDR3; Ab2001Am09HCDR3; Ab2001Am01 HCDR3; Ab2001Am02 HCDR3; Ab2001Am03 HCDR3; Ab2001Am04HCDR3; Ab2001Am05 HCDR3; Ab2001Am10 HCDR3; Ab2001Am11 HCDR3; Ab2001Am06HCDR3; Ab2001Am12 HCDR3; Ab2001Am13 HCDR3; Ab2001Am14 HCDR3; Ab2001Am15HCDR3; Ab2001pH03 HCDR3; Ab2001pH04 HCDR3; Ab2001pH05 HCDR3; Ab2001pH06HCDR3; Ab2001pH10 HCDR3; Ab2001pH11 HCDR3; Ab2001Am07 HCDR3
<220>
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<220>
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Xaa Leu Arg Gly Gly Xaa Trp Xaa
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<220>
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<223> Xaa = His或Trp
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
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Xaa Xaa Arg Gly Gly Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 HCDR3; AB1910Ra16 HCDR3; Ab2001Am08 HCDR3; Ab2001Am09HCDR3;
<400> 4
Leu Leu Arg Gly Gly Leu Trp Asp
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am01 HCDR3
<400> 5
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1 5
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am02 HCDR3；Ab2001Am03 HCDR3
<400> 6
His Leu Arg Gly Gly Leu Trp Asn
1 5
<210> 7
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<400> 7
Asn Leu Arg Gly Gly Phe Trp Asp
1 5
<210> 8
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am06 HCDR3；Ab2001Am12 HCDR3；Ab2001Am13 HCDR3；Ab2001Am14HCDR3；Ab2001Am15 HCDR3；Ab2001pH03 HCDR3；Ab2001pH04 HCDR3；Ab2001pH05 HCDR3；Ab2001pH06 HCDR3；Ab2001pH10 HCDR3；Ab2001pH11 HCDR3；
<400> 8
Asn Leu Arg Gly Gly Leu Trp Gly
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am07 HCDR3
<400> 9
Val Leu Arg Gly Gly Phe Trp Asp
1 5
<210> 10
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH01 HCDR3；Ab2001pH12 HCDR3；Ab2001pH01 HCDR13
<400> 10
Asn Leu Arg Gly Gly Leu Trp His
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH02 HCDR3
<400> 11
Asn His Arg Gly Gly Leu Trp Gly
1 5
<210> 12
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH07 HCDR3
<400> 12
Asn Leu Arg Gly Gly Leu His Gly
1 5
<210> 13
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH08 HCDR3；Ab2001pH09 HCDR3
<400> 13
His Leu Arg Gly Gly Leu Trp Gly
1 5
<210> 14
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 HCDR2; AB1910Ra16 HCDR2; Ab2001Am10 HCDR2; Ab2001Am13HCDR2; Ab2001Am14 HCDR2; Ab2001Am15 HCDR2; Ab2001pH03 HCDR2; Ab2001pH04HCDR2; Ab2001pH05 HCDR2; Ab2001pH09 HCDR2; Ab2001pH11 HCDR2; Ab2001pH12HCDR2; Ab2001Am01 HCDR2; Ab2001Am02 HCDR2; Ab2001Am03 HCDR2; Ab2001Am04HCDR2; Ab2001Am05 HCDR2; Ab2001Am06 HCDR2; Ab2001Am07 HCDR2; Ab2001Am08HCDR2; Ab2001Am09 HCDR2; Ab2001Am11 HCDR2; Ab2001Am12 HCDR2; Ab2001pH01HCDR2; Ab2001pH02 HCDR2; Ab2001pH10 HCDR2; Ab2001pH06 HCDR2; Ab2001pH07HCDR2; Ab2001pH08 HCDR2; Ab2001pH13 HCDR2
<220>
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Gly Gly Ser Gly Xaa Xaa
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<220>
<221> misc_feature
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Gly Gly Ser Gly Gly Xaa
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Gly或His
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = His或Ser
<400> 16
Gly Gly Ser Gly Xaa Xaa
1 5
<210> 17
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 HCDR2; AB1910Ra16 HCDR2; Ab2001Am10 HCDR2; Ab2001Am13HCDR2; Ab2001Am14 HCDR2; Ab2001Am15 HCDR2; Ab2001pH03 HCDR2; Ab2001pH04HCDR2; Ab2001pH05 HCDR2; Ab2001pH09 HCDR2; Ab2001pH11 HCDR2; Ab2001pH12 HCDR2
<400> 17
Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am01 HCDR2; Ab2001Am02 HCDR2
<400> 18
Gly Gly Ser Gly Gly Arg
1 5
<210> 19
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am03 HCDR2; Ab2001Am04 HCDR2; Ab2001Am05 HCDR2; Ab2001Am06HCDR2; Ab2001Am07 HCDR2; Ab2001Am08 HCDR2; Ab2001Am09 HCDR2; Ab2001Am11HCDR2; Ab2001Am12 HCDR2
<400> 19
Gly Gly Ser Gly Gly Lys
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH01 HCDR2; Ab2001pH02 HCDR2; Ab2001pH10 HCDR2
<400> 20
Gly Gly Ser Gly His His
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH06 HCDR2; Ab2001pH07 HCDR2
<400> 21
Gly Gly Ser Gly Gly His
1 5
<210> 22
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH08 HCDR2; Ab2001pH13 HCDR2
<400> 22
Gly Gly Ser Gly His Ser
1 5
<210> 23
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 HCDR1; AB1910Ra16 HCDR1; Ab2001Am01 HCDR1; Ab2001Am04HCDR1; Ab2001Am05 HCDR1; Ab2001Am06 HCDR1; Ab2001Am07 HCDR1; Ab2001Am11HCDR1; Ab2001Am12 HCDR1; Ab2001Am13 HCDR1; Ab2001Am14 HCDR1; Ab2001Am15HCDR1; Ab2001pH01 HCDR1; Ab2001pH04 HCDR1; Ab2001pH07 HCDR1; Ab2001pH08HCDR1; Ab2001pH09 HCDR1; Ab2001pH10 HCDR1; Ab2001pH11 HCDR1; Ab2001pH12HCDR1; Ab2001pH13 HCDR1; Ab2001Am02 HCDR1; Ab2001Am03 HCDR1; Ab2001Am08HCDR1; Ab2001Am09 HCDR1; Ab2001Am10 HCDR1; Ab2001pH02 HCDR1; Ab2001pH03HCDR1; Ab2001pH05 HCDR1; Ab2001pH06 HCDR1
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = His、Ser或Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = His或Tyr
<400> 23
Gly Phe Thr Phe Xaa Arg Xaa
1 5
<210> 24
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Ser或Thr
<400> 24
Gly Phe Thr Phe Xaa Arg Tyr
1 5
<210> 25
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = His或Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = His或Tyr
<400> 25
Gly Phe Thr Phe Xaa Arg Xaa
1 5
<210> 26
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 HCDR1; AB1910Ra16 HCDR1; Ab2001Am01 HCDR1; Ab2001Am04HCDR1; Ab2001Am05 HCDR1; Ab2001Am06 HCDR1; Ab2001Am07 HCDR1; Ab2001Am11HCDR1; Ab2001Am12 HCDR1; Ab2001Am13 HCDR1; Ab2001Am14 HCDR1; Ab2001Am15HCDR1; Ab2001pH01 HCDR1; Ab2001pH04 HCDR1; Ab2001pH07 HCDR1; Ab2001pH08HCDR1; Ab2001pH09 HCDR1; Ab2001pH10 HCDR1; Ab2001pH11 HCDR1; Ab2001pH12HCDR1; Ab2001pH13 HCDR1
<400> 26
Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
1 5
<210> 27
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am02 HCDR1; Ab2001Am03 HCDR1; Ab2001Am08 HCDR1; Ab2001Am09HCDR1; Ab2001Am10 HCDR1
<400> 27
Gly Phe Thr Phe Thr Arg Tyr
1 5
<210> 28
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH02 HCDR1
<400> 28
Gly Phe Thr Phe Ser Arg His
1 5
<210> 29
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> ; Ab2001pH03 HCDR1; Ab2001pH05 HCDR1; Ab2001pH06 HCDR1
<400> 29
Gly Phe Thr Phe His Arg Tyr
1 5
<210> 30
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HFR1
<400> 30
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 31
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 HFR2; AB1910Ra16 HFR2; Ab2001Am11 HFR2; Ab2001Am12 HFR2;Ab2001Am13 HFR2; Ab2001Am14 HFR2; Ab2001Am15 HFR2; Ab2001pH01 HFR2;Ab2001pH02 HFR2; Ab2001pH03 HFR2; Ab2001pH04 HFR2; Ab2001pH05 HFR2;Ab2001pH06 HFR2; Ab2001pH07 HFR2; Ab2001pH08 HFR2; Ab2001pH09 HFR2;Ab2001pH10 HFR2; Ab2001pH11 HFR2; Ab2001pH12 HFR2; Ab2001pH13 HFR2;Ab2001Am01 HFR2; Ab2001Am04 HFR2; Ab2001Am05 HFR2; Ab2001Am06 HFR2;Ab2001Am07 HFR2; Ab2001Am09 HFR2; Ab2001Am10 HFR2; Ab2001Am02 HFR2;Ab2001Am03 HFR2; Ab2001Am08 HFR2
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa = Met或Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = Ser或Thr
<400> 31
Ala Xaa Xaa Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10 15
Ser Ala Ile
<210> 32
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 HFR2; AB1910Ra16 HFR2; Ab2001Am11 HFR2; Ab2001Am12 HFR2;Ab2001Am13 HFR2; Ab2001Am14 HFR2; Ab2001Am15 HFR2; Ab2001pH01 HFR2;Ab2001pH02 HFR2; Ab2001pH03 HFR2; Ab2001pH04 HFR2; Ab2001pH05 HFR2;Ab2001pH06 HFR2; Ab2001pH07 HFR2; Ab2001pH08 HFR2; Ab2001pH09 HFR2;Ab2001pH10 HFR2; Ab2001pH11 HFR2; Ab2001pH12 HFR2; Ab2001pH13 HFR2
<400> 32
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10 15
Ser Ala Ile
<210> 33
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am01 HFR2; Ab2001Am04 HFR2; Ab2001Am05 HFR2; Ab2001Am06 HFR2;Ab2001Am07 HFR2; Ab2001Am09 HFR2; Ab2001Am10 HFR2
<400> 33
Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10 15
Ser Ala Ile
<210> 34
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am02 HFR2; Ab2001Am03 HFR2; Ab2001Am08 HFR2
<400> 34
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10 15
Ser Ala Ile
<210> 35
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 HFR3; AB1910Ra16 HFR3; Ab2001Am01 HFR3; Ab2001Am02 HFR3;Ab2001Am03 HFR3; Ab2001Am04 HFR3; Ab2001Am05 HFR3; Ab2001Am06 HFR3;Ab2001Am07 HFR3; Ab2001Am08 HFR3; Ab2001Am09 HFR3; Ab2001Am10 HFR3;Ab2001Am11 HFR3; Ab2001Am12 HFR3; Ab2001Am13 HFR3; Ab2001Am14 HFR3;Ab2001Am15 HFR3; Ab2001pH01 HFR3; Ab2001pH02 HFR3; Ab2001pH04 HFR3;Ab2001pH05 HFR3; Ab2001pH07 HFR3; Ab2001pH09 HFR3; Ab2001pH11 HFR3;Ab2001pH12 HFR3; Ab2001pH13 HFR3; Ab2001pH03 HFR3; Ab2001pH06 HFR3;Ab2001pH10 HFR3; Ab2001pH08 HFR3
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa = His或Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = His或Tyr
<400> 35
Thr Xaa Xaa Ala Asp Ser Phe Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
1 5 10 15
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu
20 25 30
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
35 40
<210> 36
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 HFR3; AB1910Ra16 HFR3; Ab2001Am01 HFR3; Ab2001Am02 HFR3;Ab2001Am03 HFR3; Ab2001Am04 HFR3; Ab2001Am05 HFR3; Ab2001Am06 HFR3;Ab2001Am07 HFR3; Ab2001Am08 HFR3; Ab2001Am09 HFR3; Ab2001Am10 HFR3;Ab2001Am11 HFR3; Ab2001Am12 HFR3; Ab2001Am13 HFR3; Ab2001Am14 HFR3;Ab2001Am15 HFR3; Ab2001pH01 HFR3; Ab2001pH02 HFR3; Ab2001pH04 HFR3;Ab2001pH05 HFR3; Ab2001pH07 HFR3; Ab2001pH09 HFR3; Ab2001pH11 HFR3;Ab2001pH12 HFR3 Ab2001pH13 HFR3
<400> 36
Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Phe Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
1 5 10 15
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu
20 25 30
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
35 40
<210> 37
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH03 HFR3
<400> 37
Thr His His Ala Asp Ser Phe Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
1 5 10 15
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu
20 25 30
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
35 40
<210> 38
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH06 HFR3; Ab2001pH10 HFR3
<400> 38
Thr His Tyr Ala Asp Ser Phe Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
1 5 10 15
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu
20 25 30
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
35 40
<210> 39
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH08 HFR3
<400> 39
Thr Tyr His Ala Asp Ser Phe Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
1 5 10 15
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu
20 25 30
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
35 40
<210> 40
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HFR4
<400> 40
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 41
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 VH; AB1910Ra16 VH; Ab2001Am01 VH; Ab2001Am02 VH;Ab2001Am03 VH; Ab2001Am04 VH; Ab2001Am05 VH; Ab2001Am06 VH; Ab2001Am07 VH;Ab2001Am08 VH; Ab2001Am09 VH; Ab2001Am10 VH; Ab2001Am11 VH; Ab2001Am12 VH;Ab2001Am13 VH; Ab2001Am14 VH; Ab2001Am15 VH; Ab2001pH04 VH; Ab2001pH11 VH;Ab2001pH01 VH; Ab2001pH02 VH; Ab2001pH03 VH; Ab2001pH05 VH; Ab2001pH06 VH;Ab2001pH07 VH; Ab2001pH08 VH; Ab2001pH09 VH; Ab2001pH10 VH; Ab2001pH12 VH;Ab2001pH13 VH
<220>
<221> misc_feature
<222> (30)..(30)
<223> Xaa = His、Ser或Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (32)..(32)
<223> Xaa = His或Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (34)..(34)
<223> Xaa = Met或Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (35)..(35)
<223> Xaa = Ser或Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (56)..(56)
<223> Xaa = Gly或His
<220>
<221> misc_feature
<222> (57)..(57)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (59)..(59)
<223> Xaa = His或Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (60)..(60)
<223> Xaa = His或Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (99)..(99)
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
<222> (105)..(105)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (106)..(106)
<223> Xaa = Asp、Gly、His或Asn
<400> 41
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Xaa Arg Xaa
20 25 30
Ala Xaa Xaa Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Ala Asp Ser Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Xaa Xaa Arg Gly Gly Xaa Xaa Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 42
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 VH; AB1910Ra16 VH; Ab2001Am01 VH; Ab2001Am02 VH;Ab2001Am03 VH; Ab2001Am04 VH; Ab2001Am05 VH; Ab2001Am06 VH; Ab2001Am07 VH;Ab2001Am08 VH; Ab2001Am09 VH; Ab2001Am10 VH; Ab2001Am11 VH; Ab2001Am12 VH;Ab2001Am13 VH; Ab2001Am14 VH; Ab2001Am15 VH; Ab2001pH04 VH; Ab2001pH11 VH
<220>
<221> misc_feature
<222> (30)..(30)
<223> Xaa = Ser或Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (34)..(34)
<223> Xaa = Met或Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (35)..(35)
<223> Xaa = Ser或Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (57)..(57)
<223> Xaa = Lys、Arg或Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (99)..(99)
<223> Xaa = His、Leu、Asn或Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (104)..(104)
<223> Xaa = Phe或Leu
<220>
<221> misc_feature
<222> (106)..(106)
<223> Xaa = Asp、Gly或Asn
<400> 42
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Xaa Arg Tyr
20 25 30
Ala Xaa Xaa Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Xaa Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Xaa Leu Arg Gly Gly Xaa Trp Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 43
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am13 VH; Ab2001Am14 VH; Ab2001Am15 VH; Ab2001pH04 VH;Ab2001pH11 VH; Ab2001pH01 VH; Ab2001pH02 VH; Ab2001pH03 VH; Ab2001pH05 VH;Ab2001pH06 VH; Ab2001pH07 VH; Ab2001pH08 VH; Ab2001pH09 VH; Ab2001pH10 VH;Ab2001pH12 VH; Ab2001pH13 VH
<220>
<221> misc_feature
<222> (30)..(30)
<223> Xaa = His或Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (32)..(32)
<223> Xaa = His或Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (56)..(56)
<223> Xaa = Gly或His
<220>
<221> misc_feature
<222> (57)..(57)
<223> Xaa = His或Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (59)..(59)
<223> Xaa = His或Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (60)..(60)
<223> Xaa = His或Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (99)..(99)
<223> Xaa = His或Asn
<220>
<221> misc_feature
<222> (100)..(100)
<223> Xaa = His或Leu
<220>
<221> misc_feature
<222> (105)..(105)
<223> Xaa = His或Trp
<220>
<221> misc_feature
<222> (106)..(106)
<223> Xaa = Gly或His
<400> 43
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Xaa Arg Xaa
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Ala Asp Ser Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Xaa Xaa Arg Gly Gly Leu Xaa Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 44
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 VH; AB1910Ra16 VH
<400> 44
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Leu Arg Gly Gly Leu Trp Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 45
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am01 VH
<400> 45
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
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<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am02 VH
<400> 46
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Phe
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65 70 75 80
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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1 5 10 15
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20 25 30
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am09 VH
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH01 VH
<400> 57
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH02 VH
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly His His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Phe
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 59
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH03 VH
<400> 59
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Arg Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Thr His His Ala Asp Ser Phe
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 60
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH05 VH
<400> 60
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Arg Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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100 105 110
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<211> 117
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<400> 61
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115
<210> 62
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH07 VH
<400> 62
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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<210> 63
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH08 VH
<400> 63
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
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<211> 117
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH09 VH
<400> 64
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<220>
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<400> 67
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<220>
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa = His或Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = Leu、Ser或Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Glu或Gln
<400> 69
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1 5
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 LCDR3; AB1910Ra16 LCDR3; Ab2001Am03 LCDR3; Ab2001Am04LCDR3; Ab2001Am05 LCDR3; Ab2001Am06 LCDR3; Ab2001Am07 LCDR3; Ab2001Am09LCDR3; Ab2001Am11 LCDR3; Ab2001Am13 LCDR3; Ab2001Am14 LCDR3; Ab2001Am15LCDR3; Ab2001pH09 LCDR3; Ab2001pH10 LCDR3; Ab2001pH11 LCDR3; Ab2001pH12LCDR3; Ab2001pH13 LCDR3; Ab2001pH01 LCDR3; Ab2001pH02 LCDR3; Ab2001pH03LCDR3; Ab2001pH04 LCDR3; Ab2001pH05 LCDR3; Ab2001pH06 LCDR3; Ab2001pH07LCDR3; Ab2001pH08 LCDR3
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = His或Leu
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = His或Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = His或Thr
<400> 70
Met Gln Thr Xaa Xaa Xaa Pro Leu Thr
1 5
<210> 71
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 LCDR3; AB1910Ra16 LCDR3; Ab2001Am03 LCDR3; Ab2001Am04LCDR3; Ab2001Am05 LCDR3; Ab2001Am06 LCDR3; Ab2001Am07 LCDR3; Ab2001Am09LCDR3; Ab2001Am11 LCDR3; Ab2001Am13 LCDR3; Ab2001Am14 LCDR3; Ab2001Am15LCDR3; Ab2001pH09 LCDR3; Ab2001pH10 LCDR3; Ab2001pH11 LCDR3; Ab2001pH12LCDR3; Ab2001pH13 LCDR3; AB1910Ra3 LCDR3
<400> 71
Met Gln Thr Leu Gln Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 72
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<400> 72
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1 5
<210> 73
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am02 LCDR3
<400> 73
Met His Thr Val Gln Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 74
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH01 LCDR3
<400> 74
Met Gln Thr His His Thr Pro Leu Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH02 LCDR3
<400> 75
Met Gln Thr His Gln His Pro Leu Thr
1 5
<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH03 LCDR3；Ab2001pH04 LCDR3；Ab2001pH05 LCDR3；Ab2001pH06LCDR3；Ab2001pH07 LCDR3；Ab2001pH08 LCDR3
<400> 76
Met Gln Thr His Gln Thr Pro Leu Thr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = His、Arg、Ser或Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = Glu、Phe、His、Asn或Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Arg、Ser或Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = His、Lys或Ser
<400> 77
Leu Gly Xaa Xaa Xaa Ala Xaa
1 5
<210> 78
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = Arg、Ser或Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = Glu、Phe、Asn或Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Arg、Ser或Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Lys或Ser
<400> 78
Leu Gly Xaa Xaa Xaa Ala Xaa
1 5
<210> 79
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = His或Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = His或Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = His或Ser
<400> 79
Leu Gly Xaa Xaa Arg Ala Xaa
1 5
<210> 80
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 LCDR2；AB1910Ra16 LCDR2；AB1910Ra3 LCDR2
<400> 80
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am01 LCDR2
<400> 81
Leu Gly Ser Phe Arg Ala Lys
1 5
<210> 82
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am02 LCDR2；Ab2001Am03 LCDR2；Ab2001Am04 LCDR2；Ab2001Am06LCDR2；Ab2001Am07 LCDR2；Ab2001Am08 LCDR2；Ab2001Am09 LCDR2；Ab2001Am12 LCDR2；Ab2001Am14 LCDR2
<400> 82
Leu Gly Ser Phe Thr Ala Lys
1 5
<210> 83
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am05 LCDR2；Ab2001Am15 LCDR2
<400> 83
Leu Gly Arg Phe Arg Ala Ser
1 5
<210> 84
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am10 LCDR2
<400> 84
Leu Gly Thr Phe Thr Ala Lys
1 5
<210> 85
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am11 LCDR2
<400> 85
Leu Gly Thr Glu Ser Ala Ser
1 5
<210> 86
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am13 LCDR2；Ab2001pH01 LCDR2；Ab2001pH02 LCDR2；Ab2001pH05LCDR2；Ab2001pH08 LCDR2；Ab2001pH09 LCDR2；Ab2001pH11 LCDR2；Ab2001pH12 LCDR2；Ab2001pH13 LCDR2
<400> 86
Leu Gly Thr Gln Arg Ala Ser
1 5
<210> 87
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH03 LCDR2
<400> 87
Leu Gly His His Arg Ala Ser
1 5
<210> 88
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH04 LCDR2；Ab2001pH07 LCDR2
<400> 88
Leu Gly Thr His Arg Ala Ser
1 5
<210> 89
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH06 LCDR2；Ab2001pH10 LCDR2
<400> 89
Leu Gly Thr Gln Arg Ala His
1 5
<210> 90
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 LCDR1; AB1910Ra16 LCDR1; Ab2001Am01 LCDR1; Ab2001Am02LCDR1; Ab2001Am05 LCDR1; Ab2001Am06 LCDR1; Ab2001Am07 LCDR1; Ab2001Am08LCDR1; Ab2001Am10 LCDR1; Ab2001Am11 LCDR1; Ab2001Am12 LCDR1; Ab2001Am13LCDR1; Ab2001Am14 LCDR1; Ab2001Am15 LCDR1; Ab2001pH04 LCDR1; Ab2001pH08LCDR1; Ab2001pH09 LCDR1; Ab2001pH13 LCDR1; Ab2001Am03 LCDR1; Ab2001Am04LCDR1; Ab2001Am09 LCDR1; Ab2001pH01 LCDR1; Ab2001pH03 LCDR1; Ab2001pH02LCDR1; Ab2001pH05 LCDR1; Ab2001pH06 LCDR1; Ab2001pH07 LCDR1; Ab2001pH10LCDR1; Ab2001pH11 LCDR1; Ab2001pH12 LCDR1
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = His、Leu或Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Asp、Glu或His
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> Xaa = Asn或Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Gly或Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa = His或Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(13)
<223> Xaa = His、Asn或Thr
<400> 90
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Leu Asp
1 5 10 15
<210> 91
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 LCDR1; AB1910Ra16 LCDR1; Ab2001Am01 LCDR1; Ab2001Am02LCDR1; Ab2001Am05 LCDR1; Ab2001Am06 LCDR1; Ab2001Am07 LCDR1; Ab2001Am08LCDR1; Ab2001Am10 LCDR1; Ab2001Am11 LCDR1; Ab2001Am12 LCDR1; Ab2001Am13LCDR1; Ab2001Am14 LCDR1; Ab2001Am15 LCDR1; Ab2001pH04 LCDR1; Ab2001pH08LCDR1; Ab2001pH09 LCDR1; Ab2001pH13 LCDR1; Ab2001Am03 LCDR1; Ab2001Am04LCDR1; Ab2001Am09 LCDR1
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Leu或Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Asp或Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> Xaa = Asn或Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Gly或Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(13)
<223> Xaa = His、Asn或Thr
<400> 91
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Tyr Xaa Arg Leu Asp
1 5 10 15
<210> 92
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra16 LCDR1; Ab2001Am01 LCDR1; Ab2001Am02 LCDR1; Ab2001Am05LCDR1; Ab2001Am06 LCDR1; Ab2001Am07 LCDR1; Ab2001Am08 LCDR1; Ab2001Am10LCDR1; Ab2001Am11 LCDR1; Ab2001Am12 LCDR1; Ab2001Am13 LCDR1; Ab2001Am14LCDR1; Ab2001Am15 LCDR1; Ab2001pH04 LCDR1; Ab2001pH08 LCDR1; Ab2001pH09LCDR1; Ab2001pH13 LCDR1; Ab2001pH01 LCDR1; Ab2001pH03 LCDR1; Ab2001pH02LCDR1; Ab2001pH05 LCDR1; Ab2001pH06 LCDR1; Ab2001pH07 LCDR1; Ab2001pH10LCDR1; Ab2001pH11 LCDR1; Ab2001pH12 LCDR1
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = His或Leu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Glu或His
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa = His或Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(13)
<223> Xaa = His或Asn
<400> 92
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Xaa Xaa Gly Gln Gly Xaa Xaa Arg Leu Asp
1 5 10 15
<210> 93
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 LCDR1
<400> 93
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Gly Asn Gly Tyr Asn Arg Leu Asp
1 5 10 15
<210> 94
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra16 LCDR1; Ab2001Am01 LCDR1; Ab2001Am02 LCDR1; Ab2001Am05LCDR1; Ab2001Am06 LCDR1; Ab2001Am07 LCDR1; Ab2001Am08 LCDR1; Ab2001Am10LCDR1; Ab2001Am11 LCDR1; Ab2001Am12 LCDR1; Ab2001Am13 LCDR1; Ab2001Am14LCDR1; Ab2001Am15 LCDR1; Ab2001pH04 LCDR1; Ab2001pH08 LCDR1; Ab2001pH09LCDR1; Ab2001pH13 LCDR1
<400> 94
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Gly Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp
1 5 10 15
<210> 95
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am03 LCDR1
<400> 95
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Glu Gly Gln Ser Tyr Thr Arg Leu Asp
1 5 10 15
<210> 96
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am04 LCDR1；Ab2001Am09 LCDR1
<400> 96
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Glu Gly Gln Gly Tyr His Arg Leu Asp
1 5 10 15
<210> 97
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH01 LCDR1；Ab2001pH03 LCDR1
<400> 97
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Gly Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp
1 5 10 15
<210> 98
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH02 LCDR1
<400> 98
Lys Ser Ser Gln Ser Leu His Glu Gly Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp
1 5 10 15
<210> 99
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH05 LCDR1
<400> 99
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Gly Gln Gly His His Arg Leu Asp
1 5 10 15
<210> 100
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH06 LCDR1
<400> 100
Lys Ser Ser Gln Ser Leu His Glu Gly Gln Gly Tyr His Arg Leu Asp
1 5 10 15
<210> 101
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH07 LCDR1
<400> 101
Lys Ser Ser Gln Ser Leu His His Gly Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp
1 5 10 15
<210> 102
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH10 LCDR1；Ab2001pH11 LCDR1
<400> 102
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Gly Gln Gly His Asn Arg Leu Asp
1 5 10 15
<210> 103
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH12 LCDR1
<400> 103
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Gly Gln Gly His Asn Arg Leu Asp
1 5 10 15
<210> 104
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LFR1；AB1910Ra3 LFR1
<400> 104
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20
<210> 105
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LFR2；AB1910Ra3 LFR2
<400> 105
Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 106
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LFR3
<400> 106
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 107
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LFR4；AB1910Ra3 LFR4
<400> 107
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 108
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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20 25 30
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Xaa Xaa Xaa Ala Xaa Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Xaa Thr
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<220>
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Xaa Xaa Gly
20 25 30
Xaa Xaa Tyr Xaa Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Xaa Xaa Xaa Ala Xaa Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Xaa Thr
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<220>
<221> misc_feature
<222> (97)..(97)
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<220>
<221> misc_feature
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<223> Xaa = His或Gln
<220>
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Xaa Xaa Gly
20 25 30
Gln Gly Xaa Xaa Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Xaa Xaa Arg Ala Xaa Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
Xaa Xaa Xaa Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra1 VL
<400> 111
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Gly
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra16 VL
<400> 112
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Gly
20 25 30
Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am01 VL
<400> 113
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Gly
20 25 30
Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Phe Arg Ala Lys Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Gly
20 25 30
Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met His Thr
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Val Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<400> 115
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Glu Gly
20 25 30
Gln Ser Tyr Thr Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Phe Thr Ala Lys Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Glu Gly
20 25 30
Gln Gly Tyr His Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Phe Thr Ala Lys Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
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100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am05 VL；Ab2001Am15 VL
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Gly
20 25 30
Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
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<220>；
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Gly
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Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
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100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am08 VL；Ab2001Am12 VL
<400> 119
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Gly
20 25 30
Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Phe Thr Ala Lys Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am10 VL
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Gly
20 25 30
Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
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50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
Ser Glu Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am11 VL
<400> 121
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Gly
20 25 30
Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Thr Glu Ser Ala Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
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Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001Am13 VL；Ab2001pH09 VL；Ab2001pH13 VL
<400> 122
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Gly
20 25 30
Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Thr Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
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Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH01 VL
<400> 123
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Gly
20 25 30
Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Thr Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
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His His Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 124
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH02 VL
<400> 124
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu His Glu Gly
20 25 30
Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Thr Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
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100 105 110
<210> 125
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH03 VL
<400> 125
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Gly
20 25 30
Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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100 105 110
<210> 126
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH04 VL
<400> 126
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Gly
20 25 30
Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Thr His Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
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<210> 127
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH05 VL
<400> 127
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Thr Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
His Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 128
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH06 VL
<400> 128
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu His Glu Gly
20 25 30
Gln Gly Tyr His Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Thr Gln Arg Ala His Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
His Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 129
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH07 VL
<400> 129
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu His His Gly
20 25 30
Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Thr His Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
His Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 130
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH08 VL
<400> 130
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Gly
20 25 30
Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Thr Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
His Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 131
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH10 VL
<400> 131
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Gly
20 25 30
Gln Gly His Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Thr Gln Arg Ala His Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 132
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH11 VL
<400> 132
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Gly
20 25 30
Gln Gly His Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Thr Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 133
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH12 VL
<400> 133
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Gly
20 25 30
Gln Gly His Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Thr Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 134
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra3 HCDR3
<400> 134
Gly His Arg Gly Ala Phe Asp Ile
1 5
<210> 135
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra3 HCDR2
<400> 135
Ser Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 136
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra3 HCDR1
<400> 136
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 137
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra3 LCDR1
<400> 137
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Tyr Asn Tyr Leu Gly
1 5 10 15
<210> 138
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra3 HFR1
<400> 138
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 139
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra3 HFR2
<400> 139
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10 15
Ser Ala Ile
<210> 140
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra3 HFR3
<400> 140
Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
1 5 10 15
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu
20 25 30
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
35 40
<210> 141
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra3 HFR4
<400> 141
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 142
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra3 LFR3
<400> 142
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 143
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra3 VH
<400> 143
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly His Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 144
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra3 VL
<400> 144
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asp Gly Tyr Asn Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 145
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra6 VH
<400> 145
Gln Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Trp Gly Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 146
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra6 VL
<400> 146
Asp Ile Arg Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser Phe Ser Ala Ser Thr Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 147
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH04 CH
<400> 147
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 148
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH04 CL
<400> 148
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 149
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH04.1 CH
<400> 149
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 150
<211> 326
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH04.2 CH
<400> 150
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 151
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH04.3 CH
<400> 151
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 152
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra6 LCDR1
<400> 152
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 153
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra6 LCDR2
<400> 153
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 154
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra6 LCDR3
<400> 154
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Tyr Thr
1 5 10
<210> 155
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra6 HCDR1
<400> 155
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
1 5
<210> 156
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra6 HCDR2
<400> 156
Ser Ser Ser Ser Ser Tyr
1 5
<210> 157
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> AB1910Ra6 HCDR3
<400> 157
Asp Arg Trp Gly Gly Ala Phe Asp Ile
1 5
<210> 158
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH04重链
<400> 158
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Arg Gly Gly Leu Trp Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 159
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH04.1重链
<400> 159
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Arg Gly Gly Leu Trp Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 160
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH04.2重链
<400> 160
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Arg Gly Gly Leu Trp Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn
180 185 190
Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 161
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH04.3重链
<400> 161
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Arg Gly Gly Leu Trp Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 162
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Ab2001pH04轻链；Ab2001pH04.1轻链；Ab2001pH04.2轻链；Ab2001pH04.3轻链；
<400> 162
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Gly
20 25 30
Gln Gly Tyr Asn Arg Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Thr His Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
His Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

Claims (10)

1.分离的抗原结合蛋白，其具有下述性质中的一种或多种：
1)阻断IL-4和IL-4Rα的结合；
2)阻断IL-4与I型IL-4R的相互作用；
3)阻断IL-4和/或IL-13与II型IL-4R的相互作用；
4)在体外抑制IL-4和/或IL-13-诱导的细胞增殖；
5)与中性pH条件相比，所述的分离的抗原结合蛋白在酸性pH条件下与IL-4Rα的亲和力降低。
2.根据权利要求1所述的分离的抗原结合蛋白，其与参比抗体竞争结合IL-4Rα，其中所述参比抗体包含轻链可变区VL和重链可变区VH，所述参比抗体的VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述参比抗体的VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中：
所述HCDR3包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:93所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:81所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:95所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:96所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:96所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:84所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:85所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:97所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:75所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:98所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:97所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:99所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:100所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:101所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:102所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:102所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:103所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQID NO:94所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:134所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:135所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:136所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ IDNO:71所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:137所示的氨基酸序列。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，相较于pH为约6.0时，其在pH为约7.4时以更高的亲和力与IL-4Rα的结合。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其包括抗体或其抗原结合片段。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其包含VH，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列；或
所述HCDR3包含SEQ ID NO:134所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:135所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:136所示的氨基酸序列。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的分离的抗原结合蛋白，其包含VL，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，所述LCDR1包含SEQ ID NO:90所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQID NO:77所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:137所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列。
7.分离的多肽，其包含权利要求1-6中任一项所述的分离的抗原结合蛋白。
8.分离的一种或多种核酸分子，其编码权利要求1-6中任一项所述的分离的抗原结合蛋白或权利要求7所述的多肽。
9.药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项所述的分离的抗原结合蛋白和/或权利要求7所述的多肽，以及任选地药学上可接受的载体。
10.权利要求1-6中任一项所述的分离的抗原结合蛋白或权利要求7所述的多肽在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗IL-4Rα相关的疾病或病症。
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