CN114805218A - 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是一种瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法，本方法以对氟苯甲醛、2‑甲基‑3‑羰基‑5‑己烯、尿素为原料通过环合、氧化、取代、烯烃氧化等步骤，最终合成瑞舒伐他汀钙中间体4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰)氨基]嘧啶‑5‑甲醛，本发明的制备方法与已有方法比，避免使用昂贵的DIBAH，减少了铝盐的产生排放，对环境友好，并且降低了原料成本。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体领域为一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙，化学名称为双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)，CAS号是147098-20-2，是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市。瑞舒伐他汀钙可用于治疗高脂血症。
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛是制备瑞舒伐他汀钙的关键中间体，其CAS号是147118-37-4，其结构式如下：
专利EP0521471、USRE37314、JP2648897报道一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，其中包含化合物Ⅰ的制备，主要步骤如下：
该专利公开方法为目前常见制备化合物Ⅰ的方法，其中DIBAL-H价格昂贵；DIBAL-H还原需在低温下反应，不利于工业化生产；最后一步次氯酸钠容易把中间体醇氧化成酸，反应收率不高。
发明内容
针对以上技术问题，本发明的目的在于提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，避免使用昂贵的DIBAH，减少了铝盐的产生排放，对环境友好，并且降低了原料成本。
本发明的技术方案如下：
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，该制备方法包括：
具体包括以下步骤：
(1)以对氟苯甲醛、2-甲基-3-羰基-5-己烯、尿素为原料在金属催化盐的作用下合成化合物Ⅴ。
(2)利用氧化剂对化合物V进行氧化，得到化合物Ⅳ；
(3)对化合物Ⅳ的羟基进行保护，得到化合物Ⅲ；
(4)将化合物Ⅲ与N-甲基甲磺酰胺反应生成化合物Ⅱ；
(5)利用臭氧氧化化合物Ⅱ得到化合物Ⅰ。
进一步的，步骤(1)中，原料中2-甲基-3-羰基-5-己烯、对氟苯甲醛、尿素的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～3)；
进一步的，步骤(1)中，所用金属催化盐为氯化亚铜、氯化铜、氯化亚铁、氯化铁、二氯化镍等，优选为氯化亚铜；
进一步的，步骤(1)中，第一溶剂选自:甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、异丙基醚、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的任意一种或多种。
进一步的，步骤(2)中，氧化可以各种常规脱氢氧化试剂进行，优选为硝酸溶液；化合物Ⅴ与硝酸溶液中HNO3的摩尔比为1：(1～20).硝酸溶液浓度优选为50～80％。
进一步的，步骤(3)中，化合物Ⅳ、对甲苯磺酰氯摩尔比为1：(0.9～2.5)，反应温度为20～60℃。
进一步的，步骤(4)中，化合物Ⅲ、N-甲基甲磺酰胺摩尔比为1：(1～5)，反应温度为100～140℃。
进一步的，步骤(3)与步骤(4)，在同一反应容器中连续进行，优选步骤(3)与步骤(4)在碱存在下反应，优选碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属醇盐中的任意一种，优选碱金属碳酸盐为碳酸钠和/或碳酸钾；碱金属碳酸氢盐碳酸氢钠和/或碳酸氢钾；优选碱金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种或多种；优选碱金属醇盐选自甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种或多种。
进一步的，步骤(5)中，氧化剂为臭氧，反应温度-78～0℃，优选为-18～-5℃，进一步优选为-10℃；
进一步的，步骤(5)中，第二溶剂选自:甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、异丙基醚、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的任意一种或多种。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明采用2-甲基-3-羰基-5-己烯为原料，避免了昂贵试剂DIBAL-H的使用；DIBAL-H还原需在低温下反应，不利于工业化生产；不会产生大量难处理铝盐副产品。同时采用臭氧作氧化剂，由于臭氧在常温常压下能自行分解为氧气，不会产生额外有害副产品，处理简单，因此，本发明的制备方法对环境友好，克服了有害排放的缺陷。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为实施例1中所得化合物Ⅰ的核磁图谱。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法包括：
步骤(1)，以对氟苯甲醛、2-甲基-3-羰基-5-己烯、尿素为原料在金属催化盐的作用下合成化合物Ⅴ；
步骤(2)，利用氧化剂对所述化合物V进行氧化，得到化合物Ⅳ；
步骤(3)，对所述化合物Ⅳ的羟基进行保护，得到化合物Ⅲ；
步骤(4)，将所述化合物Ⅲ与N-甲基甲磺酰胺反应生成化合物Ⅱ；
步骤(5)，利用臭氧氧化所述化合物Ⅱ得到化合物Ⅰ，
实施例1
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，具体步骤为：
(1)化合物Ⅴ的合成
向反应器中加入2-甲基-3-羰基-5-己烯(22.4g，0.2mol)、对氟苯甲醛(24.8g，0.2mol)、尿素(21g，0.35mol)、氯化亚铜(200mg，0.002mol)、硫酸(2ml)和乙醇(250ml)，升温至回流，搅拌反应16h。检测反应完全后，冷却至室温，有固体析出，抽滤，烘干，得化合物Ⅴ(49.5g，0.19mol)，收率95％，纯度99.4％。
(2)化合物Ⅳ的合成
向反应器中加入化合物Ⅴ(39g，0.15mol)，缓慢加入60％硝酸(120ml)，再加入亚硝酸钠(2g，0.03mol)，室温反应1h，检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和洗涤，有固体析出，抽滤，烘干，得化合物Ⅳ(34.9g，0.135mol)，收率90％，纯度99.1％。
(3)化合物Ⅱ的合成
向反应器中加入化合物Ⅳ(31g，0.12mol)，碳酸钠(14.8g，0.14mol)，乙酸丁酯(200ml)，混合均匀后，缓慢加入对甲苯磺酰氯(24.8g，0.13mol)，40℃下反应4h，得到化合物Ⅲ，冷却至室温，再向体系中加入N-甲基甲磺酰胺(14.2g，0.13mol)和碳酸钠(14.8g，0.14mol)，加热至120℃反应2h。检测反应完全后，向体系中加入水洗涤，有机层干燥浓缩，残余物用正己烷重结晶，得到化合物Ⅱ(38.4g，0.11mol)，收率91％，纯度99.2％。
(4)化合物Ⅰ的合成
向反应器中加入化合物Ⅱ(34.9g，0.1mol)，用二氯甲烷搅拌溶解，体系降温至-10℃，缓慢通入臭氧，搅拌保温反应2小时，反应完全后，升至室温，浓缩溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到化合物Ⅰ(33.7g，0.096mol)，收率96％，纯度99.4％。
实施例2
(1)化合物Ⅴ的合成
向反应器中加入2-甲基-3-羰基-5-己烯(22.4g，0.2mol)、对氟苯甲醛(24.8g，0.2mol)、尿素(14.7g，0.2mol)、氯化亚铜(200mg，0.002mol)、硫酸(2ml)和乙醇(250ml)，升温至回流，搅拌反应16h。检测反应完全后，冷却至室温，有固体析出，抽滤，烘干，得化合物Ⅴ(41.6g，0.16mol)，收率80％，纯度99.2％。
(2)化合物Ⅳ的合成
向反应器中加入化合物Ⅴ(39g，0.15mol)，缓慢加入50％硝酸(120ml)，再加入亚硝酸钠(2g，0.03mol)，室温反应1h，检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和洗涤，有固体析出，抽滤，烘干，得化合物Ⅳ(33.6g，0.13mol)，收率87％，纯度99％。
(3)化合物Ⅱ的合成
向反应器中加入化合物Ⅳ(31g，0.12mol)，碳酸钠(14.8g，0.14mol)，乙酸丁酯(200ml)，混合均匀后，缓慢加入对甲苯磺酰氯(19g，0.1mol)，40℃下反应4h，得到化合物Ⅲ，冷却至室温，再向体系中加入N-甲基甲磺酰胺(13.1g，0.12mol)和碳酸钠(14.8g，0.14mol)，加热至120℃反应2h。检测反应完全后，向体系中加入水洗涤，有机层干燥浓缩，残余物用正己烷重结晶，得到化合物Ⅱ(34.9g，0.1mol)，收率83％，纯度99.1％。
(4)化合物Ⅰ的合成
向反应器中加入化合物Ⅱ(34.9g，0.1mol)，用二氯甲烷搅拌溶解，体系降温至-60℃，缓慢通入臭氧，搅拌保温反应2小时，反应完全后，升至室温，浓缩溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到化合物Ⅰ(28g，0.08mol)，收率80％，纯度89.1％。
实施例3
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，具体步骤为：
(1)化合物Ⅴ的合成
向反应器中加入2-甲基-3-羰基-5-己烯(22.4g，0.2mol)、对氟苯甲醛(37.2g，0.3mol)、尿素(36g，0.6mol)、氯化亚铜(200mg，0.002mol)、硫酸(2ml)和乙醇(250ml)，升温至回流，搅拌反应16h。检测反应完全后，冷却至室温，有固体析出，抽滤，烘干，得化合物Ⅴ(46.9g，0.18mol)，收率90％，纯度89.6％。
(2)化合物Ⅳ的合成
向反应器中加入化合物Ⅴ(39g，0.15mol)，缓慢加入80％硝酸(120ml)，再加入亚硝酸钠(2g，0.03mol)，室温反应1h，检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和洗涤，有固体析出，抽滤，烘干，得化合物Ⅳ(33g，0.127mol)，收率85％，纯度85.7％。
(3)化合物Ⅱ的合成
向反应器中加入化合物Ⅳ(31g，0.12mol)，碳酸钠(14.8g，0.14mol)，乙酸丁酯(200ml)，混合均匀后，缓慢加入对甲苯磺酰氯(57.2g，0.3mol)，40℃下反应4h，得到化合物Ⅲ，冷却至室温，再向体系中加入N-甲基甲磺酰胺(65.5g，0.6mol)和碳酸钠(14.8g，0.14mol)，加热至120℃反应2h。检测反应完全后，向体系中加入水洗涤，有机层干燥浓缩，残余物用正己烷重结晶，得到化合物Ⅱ(35g，0.1mol)，收率86％，纯度99.2％。
(4)化合物Ⅰ的合成
向反应器中加入化合物Ⅱ(34.9g，0.1mol)，用二氯甲烷搅拌溶解，体系降温至0℃，缓慢通入臭氧，搅拌保温反应2小时，反应完全后，升至室温，浓缩溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到化合物Ⅰ(32.3g，0.092mol)，收率92％，纯度89.9％。
实施例4
化合物Ⅴ的合成
向反应器中加入2-甲基-3-羰基-5-己烯(22.4g，0.2mol)、对氟苯甲醛(18.6g，0.15mol)、尿素(9g，0.15mol)、氯化亚铜(200mg，0.002mol)、硫酸(2ml)和乙醇(250ml)，升温至回流，搅拌反应16h。检测反应完全后，冷却至室温，有固体析出，抽滤，烘干，得化合物Ⅴ(31.2g，0.12mol)，收率60％，纯度86.3％。
实施例5
化合物Ⅴ的合成
向反应器中加入2-甲基-3-羰基-5-己烯(22.4g，0.2mol)、对氟苯甲醛(49.6g，0.4mol)、尿素(48g，0.8mol)、氯化亚铜(200mg，0.002mol)、硫酸(2ml)和乙醇(250ml)，升温至回流，搅拌反应16h。检测反应完全后，冷却至室温，有固体析出，抽滤，烘干，得化合物Ⅴ(44.7g，0.172mol)，收率86％，纯度74.3％。
实施例6
化合物Ⅳ的合成
向反应器中加入化合物Ⅴ(39g，0.15mol)，缓慢加入40％硝酸(120ml)，再加入亚硝酸钠(2g，0.03mol)，室温反应1h，检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和洗涤，有固体析出，抽滤，烘干，得化合物Ⅳ(30.7g，0.118mol)，收率79％，纯度78.7％。
实施例7
化合物Ⅳ的合成
向反应器中加入化合物Ⅴ(39g，0.15mol)，缓慢加入90％硝酸(120ml)，再加入亚硝酸钠(2g，0.03mol)，室温反应1h，检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和洗涤，有固体析出，抽滤，烘干，得化合物Ⅳ(29.6g，0.114mol)，收率76％，纯度72.5％。
实施例8
化合物Ⅱ的合成
向反应器中加入化合物Ⅳ(31g，0.12mol)，碳酸钠(14.8g，0.14mol)，乙酸丁酯(200ml)，混合均匀后，缓慢加入对甲苯磺酰氯(15.2g，0.08mol)，40℃下反应4h，得到化合物Ⅲ，冷却至室温，再向体系中加入N-甲基甲磺酰胺(10.9g，0.1mol)和碳酸钠(14.8g，0.14mol)，加热至120℃反应2h。检测反应完全后，向体系中加入水洗涤，有机层干燥浓缩，残余物用正己烷重结晶，得到化合物Ⅱ(24.4g，0.07mol)，收率60％，纯度94.3％。
实施例9
化合物Ⅱ的合成
向反应器中加入化合物Ⅳ(31g，0.12mol)，碳酸钠(14.8g，0.14mol)，乙酸丁酯(200ml)，混合均匀后，缓慢加入对甲苯磺酰氯(68.4g，0.36mol)，40℃下反应4h，得到化合物Ⅲ，冷却至室温，再向体系中加入N-甲基甲磺酰胺(74.5g，0.72mol)和碳酸钠(14.8g，0.14mol)，加热至120℃反应2h。检测反应完全后，向体系中加入水洗涤，有机层干燥浓缩，残余物用正己烷重结晶，得到化合物Ⅱ(30.7g，0.088mol)，收率74％，纯度92.7％。
实施例10
化合物Ⅰ的合成
向反应器中加入化合物Ⅱ(34.9g，0.1mol)，用二氯甲烷搅拌溶解，体系降温至-78℃，缓慢通入臭氧，搅拌保温反应2小时，反应完全后，升至室温，浓缩溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到化合物Ⅰ(27.2g，0.078mol)，收率78％，纯度87.6％。
实施例11
化合物Ⅰ的合成
向反应器中加入化合物Ⅱ(34.9g，0.1mol)，用二氯甲烷搅拌溶解，体系降温至10℃，缓慢通入臭氧，搅拌保温反应2小时，反应完全后，升至室温，浓缩溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到化合物Ⅰ(25.5g，0.073mol)，收率73％，纯度77.3％。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤(1)，以对氟苯甲醛、2-甲基-3-羰基-5-己烯、尿素为原料在金属催化盐的作用下合成化合物Ⅴ；
步骤(2)，利用氧化剂对所述化合物V进行氧化，得到化合物Ⅳ；
步骤(3)，对所述化合物Ⅳ的羟基进行保护，得到化合物Ⅲ；
步骤(4)，将所述化合物Ⅲ与N-甲基甲磺酰胺反应生成化合物Ⅱ；
步骤(5)，利用臭氧氧化所述化合物Ⅱ得到化合物Ⅰ，
瑞舒伐他汀钙中间体、所述化合物Ⅱ、所述化合物Ⅲ、所述化合物Ⅳ和所述化合物V的结构式分别如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，原料中所述2-甲基-3-羰基-5-己烯、所述对氟苯甲醛、所述尿素的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～3)；
优选所述步骤(1)包括：将所述对氟苯甲醛、所述2-甲基-3-羰基-5-己烯、所述尿素在催化剂作用下进行反应得到所述化合物V，所述催化剂选自氯化亚铜、氯化铜、氯化亚铁、氯化铁、二氯化镍中的任意一种或多种；
优选所述步骤(1)在第一溶剂中进行，优选所述第一溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、异丙基醚、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，优选所述氧化剂为硝酸溶液；所述化合物Ⅴ与所述硝酸溶液中HNO3的摩尔比为1：(1～20)，优选硝酸溶液的浓度为50～80％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)包括利用对甲苯磺酰氯对所述化合物Ⅳ的羟基进行保护，得到所述化合物Ⅲ，优选所述化合物Ⅳ和所述对甲苯磺酰氯摩尔比为1：(0.9～2.5)，优选所述步骤(3)的反应温度为20～60℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述化合物Ⅲ和所述N-甲基甲磺酰胺摩尔比为1：(1～5)，优选所述步骤(4)的反应温度为100～140℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)与所述步骤(4)在同一反应容器中连续进行，优选所述步骤(3)与所述步骤(4)在碱存在下进行，优选所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属醇盐中的任意一种，优选所述碱金属碳酸盐为碳酸钠和/或碳酸钾；所述碱金属碳酸氢盐碳酸氢钠和/或碳酸氢钾；优选所述碱金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种或多种；优选所述碱金属醇盐选自甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种或多种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，反应温度为-78～0℃，优选为-18～-5℃，进一步优选为-10℃；优选所述步骤(5)在第二溶剂中进行，优选所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、异丙基醚、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的任意一种或多种。
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