CN114760992A - 包含核黄素的mups片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及特定营养成分(营养保健品)和/或药物化合物的新制剂。

Description

包含核黄素的MUPS片剂
本发明涉及特定营养成分(营养保健品)和/或药物化合物的新制剂。
本发明涉及一种制剂(主要用于口服)，所述制剂包含核黄素(作为营养成分)和(通常)用于治疗IBD(的症状)的药物化合物(例如肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF)抑制剂)。
当在制剂中使用核黄素(也称为维生素B2)时，当所述制剂溶于水或甚至当所述制剂与水接触时，所述制剂将显示出强烈的黄色。
这导致对食用此类制剂的患者的口腔和/或舌头的令人不愉快的着色。
本发明的目的是提供一种制剂(主要用于口服)。
用于口服的制剂(通常是片剂)可经包衣以解决不希望的着色问题。然而，在特定营养成分(营养保健品)和/或药物化合物被递送至小肠或大肠的情况下，片剂的常规包衣可能不是理想的解决方案，例如，由于在胃中停留时间的大变化或剂量倾卸效应。
需要没有上述缺点的制剂。
因此，发现核黄素(与TNF抑制剂组合)的着色问题可以通过使用多单位丸粒体系(multiple-unit pellet system,MUPS)来解决，其中核黄素颗粒是经包衣的。
核黄素，也称为维生素B2，是一种在维持人类和其他哺乳动物的健康方面起关键作用的微量营养素。它是辅因子FAD和FMN的核心组分，因此是所有黄素蛋白所必需的。因此，核黄素是多种细胞过程所必需的。它在能量代谢以及脂肪、酮体、碳水化合物和蛋白质的代谢中起关键作用。核黄素天然存在于芦笋、爆米花、香蕉、柿子、秋葵、牛皮菜、白干酪、牛奶、酸奶、肉、蛋、鱼和绿豆中。其他来源具体有奶酪、绿叶蔬菜、肝、肾、豆类、番茄、酵母、蘑菇和杏仁。近来，已经表明，核黄素对普拉氏粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)的生长具有有益效应，普拉氏粪杆菌是健康肠道的标志物种。
TNF(肿瘤坏死因子)抑制剂(也称为tnf抑制剂-α抑制剂、tnf-α抑制剂)是一组抑制机体对肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)的自然反应的药物，TNF是由白血细胞产生的参与早期炎症事件的蛋白质。
TNF参与自身免疫和免疫介导的疾患，例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病、银屑病、化脓性汗腺炎和难治性哮喘，因此TNF抑制剂可在它们的治疗中使用。
可使用单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、赛妥珠单抗pegol(Cimzia)和戈利木单抗(Simponi))或使用循环受体融合蛋白(例如依那西普(Enbrel))，来实现对TNF效应的抑制。
沙利度胺(Thalidomide(Immunoprin))及其衍生物来那度胺(Revlimid)和泊马度胺(Pomalyst,Imnovid)也具有抗TNF活性。
虽然大多数临床上有用的TNF抑制剂是单克隆抗体，但一些是简单的分子，例如黄嘌呤衍生物(例如己酮可可碱)和安非他酮。
几种5-HT2A激动剂致幻剂，包括(R)-DOI、TCB-2、LSD和LA-β-Az，也是TNF的抑制剂。
市场上有一系列商购可得的TNF抑制剂。最重要的TNF抑制剂是以下TNF抑制剂(括号中是商业药物形式)：
·阿达木单抗
Figure BDA0003661063500000021
·赛妥珠单抗pegol
Figure BDA0003661063500000022
·依那西普
Figure BDA0003661063500000023
·戈利木单抗
Figure BDA0003661063500000024
·英夫利昔单抗
Figure BDA0003661063500000025
多单位丸粒体系(MUPS)在药物应用领域中是众所周知的。它们在许多专利申请和科学论文中都有描述。MUPS的制备也被描述并且是众所周知的。作为治疗剂型的MUPS可以原样使用，例如作为小袋中的颗粒剂，或者它们可以整合到其他剂型如片剂或胶囊剂中。
本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU)，所述多单位丸粒体系(MU)包括以下至少两种不同的颗粒：
(a)丸粒(丸粒(a))，所述丸粒包含基于丸粒(a)的总重量，10-90重量％(wt％)的核黄素，以及
(b)颗粒(颗粒(b))，所述颗粒包含至少一种TNF抑制剂，
其中所述丸粒(a)是经包衣的。
多单位丸粒体系中的核黄素的含量往往总是基于多单位丸粒体系的总重量，至少1重量％。往往在1-50重量％之间，优选在2-40重量％之间，更优选为4重量％至35重量％。
多单位丸粒体系中的核黄素的含量往往总是基于多单位丸粒体系的总重量，至少1重量％。往往在1-50重量％之间，优选在2-40重量％之间，更优选为4重量％至35重量％。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU')，所述多单位丸粒体系(MU')是多单位丸粒体系(MU)，其中所述多单位丸粒体系中核黄素的含量是基于所述多单位丸粒体系的总重量，至少1重量％。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU”)，所述多单位丸粒体系(MU”)是多单位丸粒体系(MU)，其中所述多单位丸粒体系中核黄素的含量是基于所述多单位丸粒体系的总重量，在1-50重量％之间。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU”')，所述多单位丸粒体系(MU”')是多单位丸粒体系(MU)，其中所述多单位丸粒体系中核黄素的含量是基于所述多单位丸粒体系的总重量，在2-40重量％之间。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU””)，所述多单位丸粒体系(MU””)是多单位丸粒体系(MU)，其中所述多单位丸粒体系中核黄素的含量是基于所述多单位丸粒体系的总重量，在4-35重量％之间。
根据本发明的MUPS中TNF抑制剂的总含量可以变化，并且应该以有效量存在。
在根据本发明的多单位丸粒体系中，丸粒(a)与丸粒(b)的重量比可以变化。通常重量比从5:1至1:5，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，特别优选2:1至1:2。还优选的是1:1的重量比。
如上所述，根据本发明的多单位丸粒体系中的核黄素的总含量总是基于所述多单位丸粒体系的总重量，至少1重量％。往往在1-50重量％之间，优选在2-40重量％之间，更优选为4-35重量％。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU1)，所述多单位丸粒体系(MU1)是多单位丸粒体系(MU)、(MU')、(MU”)、(MU”')或(MU””)，其中丸粒(a)与颗粒(b)的重量比是5:1至1:5。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU1')，所述多单位丸粒体系(MU1')是多单位丸粒体系(MU)、(MU')、(MU”)、(MU”')或(MU””)，其中丸粒(a)与颗粒(b)的重量比是4:1至1:4。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU1”)，所述多单位丸粒体系(MU1”)是多单位丸粒体系(MU)、(MU')、(MU”)、(MU”')或(MU””)，其中丸粒(a)与颗粒(b)的重量比是3:1至1:3。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU1”')，所述多单位丸粒体系(MU1”')是多单位丸粒体系(MU)、(MU')、(MU”)、(MU”')或(MU””)，其中丸粒(a)与颗粒(b)的重量比是2:1至1:2。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU1””)，所述多单位丸粒体系(MU1””)是多单位丸粒体系(MU)、(MU')、(MU”)、(MU”')或(MU””)，其中丸粒(a)与颗粒(b)的重量比是1:1至1:1。
一个优选实施方式是一种多单位丸粒体系，其中TNF抑制剂选自由以下组成的组：阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗pegol(certolizumab pegol)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)和英夫利昔单抗(infliximab)。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU2)，所述多单位丸粒体系(MU2)是多单位丸粒体系(MU)、(MU')、(MU”)、(MU”')、(MU””)、(MU1)、(MU1')、(MU1”)、(MU1”')或(MU1””)，其中TNF抑制剂选自由以下组成的组：阿达木单抗、赛妥珠单抗pegol、依那西普、戈利木单抗和英夫利昔单抗。
丸粒(a)，包含核黄素，包含基于丸粒(a)的总重量，在10-90重量％之间的核黄素。优选15-75重量％。
丸粒(a)可包含任何其他常用成分以形成丸粒。此类成分在本技术领域中是已知的。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU3)，所述多单位丸粒体系(MU3)是多单位丸粒体系(MU)、(MU')、(MU”)、(MU”')、(MU””)、(MU1)、(MU1')、(MU1”)、(MU1”')、(MU1””)或(MU2)，其中丸粒(a)包含基于所述丸粒(a)的总重量，在15-75重量％之间的核黄素。
本发明的另一实施方式还涉及一种多单位丸粒体系(MU4)，所述多单位丸粒体系(MU4)包含至少两种不同的颗粒：
(a)丸粒(丸粒(a))，所述丸粒包含核黄素；以及
(b)颗粒(颗粒(b))，所述颗粒包含至少一种TNF抑制剂，
其中所述丸粒(a)是经包衣的，
并且所述多单位丸粒体系(MU4)不含(不包含)任何氨基水杨酸盐或任何其药学上可接受的盐或任何一种其前药。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU4')，所述多单位丸粒体系(MU4')是多单位丸粒体系(MU4)，其中丸粒(a)包含基于所述丸粒(a)的总重量，在10-90重量％之间的核黄素。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU4”)，所述多单位丸粒体系(MU4”)是多单位丸粒体系(MU4)，其中丸粒(a)包含基于所述丸粒(a)的总重量，在15-75重量％之间的核黄素。
在根据本发明的多单位丸粒体系中，丸粒(a)与颗粒(b)的重量比可以变化。通常重量比从5:1至1:5，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，特别优选2:1至1:2。还优选的是1:1的重量比。
如上所述，根据本发明的多单位丸粒体系中的核黄素的总含量总是基于所述多单位丸粒体系的总重量，至少1重量％。往往在1-50重量％之间，优选在2-40重量％之间，更优选为4-35重量％。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU5)，所述多单位丸粒体系(MU5)是多单位丸粒体系(MU4)、(MU4')或(MU4”)，其中丸粒(a)与颗粒(b)的重量比是5:1至1:5。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU5')，所述多单位丸粒体系(MU5')是多单位丸粒体系(MU4)、(MU4')或(MU4”)，其中丸粒(a)与颗粒(b)的重量比是4:1至1:4。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU5”)，所述多单位丸粒体系(MU5”)是多单位丸粒体系(MU4)、(MU4')或(MU4”)，其中丸粒(a)与颗粒(b)的重量比是3:1至1:3。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU5”')，所述多单位丸粒体系(MU5”')是多单位丸粒体系(MU4)、(MU4')或(MU4”)，其中丸粒(a)与颗粒(b)的重量比是2:1至1:2。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU5””)，所述多单位丸粒体系(MU5””)是多单位丸粒体系(MU4)、(MU4')或(MU4”)，其中丸粒(a)与颗粒(b)的重量比是1:1至1:1。
此外，本发明还涉及一种多单位丸粒体系(MU6)，所述多单位丸粒体系(MU6)包括至少两种不同的颗粒：
(a)丸粒(丸粒(a))，所述丸粒包含核黄素；以及
(b)颗粒(颗粒(b))，所述颗粒由至少一种TNF抑制剂组成，
其中所述丸粒(a)是经包衣的。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU6')，所述多单位丸粒体系(MU6')是多单位丸粒体系(MU6)，其中丸粒(a)包含基于所述丸粒(a)的总重量，在10-90重量％之间的核黄素。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU6”)，所述多单位丸粒体系(MU6”)是多单位丸粒体系(MU6)，其中丸粒(a)包含基于所述丸粒(a)的总重量，在15-75重量％之间的核黄素。
颗粒(b)可以是包含至少一种TNF抑制剂的任何种类的颗粒(例如粉末、颗粒、珠粒和丸粒，以及它们的任何混合物)，所述颗粒可包含基于所述颗粒(b)的总重量，在0.5-95重量％之间的至少一种TNF抑制剂。优选1-50重量％(含量取决于颗粒的种类(例如，粉末的含量确实比珠粒高得多)。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU7)，所述多单位丸粒体系(MU7)是多单位丸粒体系(MU)、(MU')、(MU”)、(MU”')、(MU””)、(MU1)、(MU1')、(MU1”)、(MU1”')、(MU1””)、(MU2)、(MU3)、(MU3')、(MU4)、(MU4')、(MU4”)、(MU5')、(MU5”)、(MU5”')、(MU5””)、(MU6)、(MU6')或(MU6”)，其中颗粒(b)包含基于所述颗粒(b)的总重量，在0.5-95重量％之间的至少一种TNF抑制剂。
因此，本发明涉及一种多单位丸粒体系(MU7')，所述多单位丸粒体系(MU7')是多单位丸粒体系(MU)、(MU')、(MU”)、(MU”')、(MU””)、(MU1)、(MU1')、(MU1”)、(MU1”')、(MU1””)、(MU2)、(MU3)、(MU3')、(MU4)、(MU4')、(MU4”)、(MU5')、(MU5”)、(MU5”')、(MU5””)、(MU6)、(MU6')或(MU6”)，其中颗粒(b)包含基于所述颗粒(b)的总重量，在1-50重量％之间的至少一种TNF抑制剂。
所述一种TNF抑制剂的总剂量取决于MUPS体系的盖仑制剂形式，也取决于所述盖仑制剂形式的日剂量方案。这意味着硫代嘌呤(和/或至少一种其药学上可接受的盐和/或至少一种其前药)的含量可以变化很大。
硫代嘌呤(和/或至少一种其药学上可接受的盐和/或至少一种其前药)的日剂量建议也不同。往往其在2.5mg/kg体重与20mg/kg体重之间(这取决于所述TNF抑制剂)。更多细节可见于S.O.Adegbola等人；Int.J.Mol.Sci 2018(19),2244中。因此，在根据本发明的多单位丸粒体系中，至少一种TNF抑制剂和/或至少一种其药学上可接受的盐和/或至少一种其前药的总量可以取决于MUPS系统的盖仑制剂形式以及还有所述盖仑制剂形式的(每日)剂量方案而变化。
用于丸粒的合适包衣材料是在小肠或大肠中释放核黄素(以及如果包衣烦人话，还释放所述至少一种TNF抑制剂)的材料。
合适的包衣材料是聚合物，所述聚合物是丙烯酸和纤维素的衍生物。各种pH依赖性包衣聚合物包括醋酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate,CAP)
Figure BDA0003661063500000081
聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(poly vinyl acetate phthalate,PVAP)
Figure BDA0003661063500000082
羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯(hydroxypropyl methyl cellulosephthalate,HPMCP)和甲基丙烯酸共聚物，通常称为甲基丙烯酸酯共聚物或丙烯酸树脂(Eudragit)。
虫胶和脂肪也是合适的包衣材料。
用于包衣的合适材料还有例如藻酸盐、脱乙酰几丁质、果胶、环糊精以及其他树胶。优选的是藻酸盐或果胶。这种包衣可能是交联的。交联可以通过公知的交联化合物来完成。在使用藻酸盐的情况下，可以通过Mg和/或Ca离子(通过使用盐)来完成此。交联剂可以在已经施加包衣材料之后或在施加包衣材料的同时喷涂到丸粒上。或者可以将经包衣的丸粒浸入包含交联剂的溶液中。
优选地，在已经施加包衣层之后，将交联剂喷涂到颗粒上。
包衣层往往(或多或少)完全覆盖丸粒。
通常，包衣层的层厚度是至少10μm。优选地，包衣层的厚度是至少50-70μm。所需的层厚度由包衣材料的阻隔特性确定。为了达到此类包衣层厚度，包衣材料的量是经包衣的颗粒的至少10％(w/w)。通常，包衣材料的量是经包衣的颗粒的至少20％(w/w)。
丸粒(a)的包衣是基于丸粒(a)的总重量，约5-60重量％。
在颗粒(b)被包衣的情况下，则所述包衣是基于所述颗粒(b)的总重量，约5-60重量％。
很明显，根据本发明的MUPS片剂包含形成片剂所需的常用辅助成分。
此类辅助成分是例如粘合剂、填料、润滑剂、蛋白质、染料、调味剂、甜味剂、矿物质和抗氧化剂，但不限于此。
根据本发明的特别合适的填料包括磷酸一钙、磷酸二钙和磷酸三钙、石灰石(碳酸钙)、碳酸镁、硅酸盐化合物(硅酸镁和硅酸铝)、氧化镁、微晶纤维素、蛋白质、二氧化硅以及它们的混合物，诸如更特别地为微晶蜡、微晶纤维素和石灰石以及它们的混合物，最优选地为微晶纤维素。
根据本发明的特别合适的润滑剂是水不溶性润滑剂，并且包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸，诸如更特别地为硬脂酸镁和/或硬脂酸钙。
如果存在的话，则辅助成分的总量可以是基于MUPS片剂的总重量，高达99重量％。往往在10-80重量％之间。
根据本发明的MUPS片剂是压制片剂，该压制片剂取决于制备方法以及贮存条件而可以包含一些水。通常，根据本发明的片剂的水分含量是基于MUPS片剂的总重量，低于5重量％。
MUPS片剂往往包含基于所述MUPS片剂的总重量，高达40重量％的丸粒，
优选地，根据本发明的MUPS片剂优选是未包衣的。如果需要或希望，则MUPS片剂也可以被包衣。
更优选地，根据本发明的MUPS片剂具有100mg至1000mg，优选300mg至900mg的片剂重量。
根据本发明的MUPS片剂是通过以下方法制备的
(i)制备丸粒(a)和粉末或颗粒(b)，以及
(ii)将丸粒(a)和任选的颗粒(b)包衣，以及
(iii)混合所述丸粒和所述颗粒，以及
(iv)任选加入其他成分，所述其他成分对形成所述片剂有用或需要，以及
(v)将步骤(iii)或步骤(iv)中获得的混合物压制成片剂。
根据本发明的药物组合物旨在用于口服使用，并且可以以未包衣的MUPS片剂或经膜包衣的MUPS片剂的剂型使用。
本发明的另一个目的是可通过根据本发明的方法获得的MUPS片剂。
MUPS片剂可以是任何大小和形状的，优选地MUPS片剂的大小可以是21.0×10.0×9.0mm至11.0×5.0×3.0mm，优选地21.0×10.0×9.0mm至14.0×6.0×4.0mm，最优选地21.0×10.0×8.0mm至15.0×7.0×4.0mm。
丸粒(b)也可以是经包衣的。往往使用针对丸粒(a)所描述和公开的相同种类的包衣材料。当在MUPS片剂中使用时，丸粒(a)和丸粒(b)是相同的包衣材料并不重要。
这同样适用于丸粒(a)。可以使用多于一种包衣材料。这意味着一定量的丸粒是用一种包衣材料包衣的，而另一量的丸粒是用另一种包衣材料包衣的。
以下实施例用于说明本文要求保护的本发明的具体实施方式。所有百分比均给出为与重量相关，并且所有温度均以摄氏度为单位给出。
实施例
实施例1：用藻酸盐/虫胶包衣
使用Wurster配制的WFP-小型流化床处理器(DMR)，用9％海藻酸钠、1％氯化钙和25％虫胶连续包衣80g粒状核黄素。获得了89g粒度在250μm与1000μm之间的经包衣的产品。包衣材料的颗粒质量的35％，核黄素含量为50％。
将20mg经包衣的粉末(含有10mg核黄素)在1000ml水中溶解15min。使用分光光度计(Genesys 20，thermo Scientific)在545nm测量溶液的吸收率。溶液的吸收率为0.065。
比较例2：未包衣的核黄素的溶液
将10mg核黄素粉末在1000ml水中溶解15min。使用分光光度计(Genesys 20，thermo Scientific)在545nm测量溶液的吸收率。溶液的吸收率为0.386。
实施例3：用Eudragit FS30D包衣
使用Wurster配置的WFP-迷你流化床处理器(DMR)，用60g Eudragit FS30D和10gPlasACRYL T20对80g粒状核黄素进行包衣。获得了71g粒度在250μm与1000μm之间的经包衣的产品。包衣材料的颗粒质量的约20％，核黄素含量为60％。
将16.6mg经包衣的粉末(含有10mg核黄素)在1000ml水中溶解15min。使用分光光度计(Genesys 20，thermo Scientific)在545nm测量溶液的吸收率。溶液的吸收率为0.087。

Claims (8)

1.一种多单位丸粒体系，所述多单位丸粒体系包括以下至少两种不同的丸粒
(a)丸粒(丸粒(a))，所述丸粒包含；以及
(b)颗粒(颗粒(b))，所述颗粒包含至少一种TNF抑制剂，其中所述丸粒(a)是经包衣的。
2.根据权利要求1所述的多单位丸粒体系，其中所述TNF抑制剂选自由以下组成的组：阿达木单抗、赛妥珠单抗pegol、依那西普、戈利木单抗和英夫利昔单抗。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的多单位丸粒体系，所述多单位丸粒体系是片剂形式。
4.根据前述权利要求中任一项所述的多单位丸粒体系，所述多单位丸粒体系包含至少一种辅助成分。
5.根据权利要求4所述的多单位丸粒体系，其中所述至少一种辅助成分选自由以下组成的组：粘合剂、填料、润滑剂、蛋白质、染料、调味剂、甜味剂、矿物质和抗氧化剂，但不限于此。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的多单位丸粒体系，其中所述辅助成分的总量是基于所述MUPS片剂的总重量，高达99重量％。
7.根据前述权利要求中任一项所述的多单位丸粒体系，其中所述包衣材料选自由以下组成的组：邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)
Figure FDA0003661063490000012
聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)
Figure FDA0003661063490000011
羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯(HPMCP)和甲基丙烯酸共聚物、虫胶、脂肪藻酸盐、脱乙酰几丁质、果胶、环糊精和其他树胶。
8.一种用于制备根据权利要求1-7中任一项所述的多单位丸粒体系的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)制备所述丸粒(a)和所述颗粒(b)，以及
(ii)将所述丸粒(a)和任选的所述颗粒(b)包衣，以及
(iii)混合所述丸粒和所述颗粒，以及
(iv)任选加入其他成分，所述其他成分对形成所述片剂有用或需要，以及
(v)将步骤(iii)或步骤(iv)中获得的混合物压制成片剂。
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