CN114740103B - 一种聚多卡醇低聚物分布检测方法 - Google Patents

一种聚多卡醇低聚物分布检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种聚多卡醇低聚物分布检测方法，该方法将普通进样口、直接注入进样方式和氮气相结合，利用气相色谱‑氢火焰离子化检测器(GC‑FID)检测聚多卡醇低聚物分布情况。该方法能够替代现有的冷柱头进样方式，降低了聚多卡醇检测的成本，有利于聚多卡醇检测的推广和应用。

Description

一种聚多卡醇低聚物分布检测方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种聚多卡醇低聚物分布检测方法。
背景技术
聚多卡醇(Polidocanol)是一种治疗静脉曲张的泡沫硬化剂，临床上广泛应用于下肢静脉曲张以及毛细血管扩张症的硬化法治疗。相对于液体形式的硬化剂，泡沫硬化剂可以迅速诱发血管痉挛，使之较少被受累静脉内的血液稀释，从而进一步增强了硬化效力。
聚多卡醇(CAS:9002-92-0)是一种白色或类白色蜡状物质，分子式：CH3(CH2)11(OCH2CH2)n OH(平均n＝9)，聚多卡醇包含平均每个分子9个环氧乙烷基团的聚乙二醇单十二烷基醚的混合物，这些混合物的分布有严格的质量要求(见表1)，是重要的质量控制参数，如不符合表中的规格要求则判定为产品不合格。
表1
Figure BDA0003550109530000011
Figure BDA0003550109530000021
注：1.表中En为具有n个EtO重复单元的低聚物；规格要求为各低聚物峰面积与低聚物总峰面积的比值。
2.平均低聚物链长要求：8.7～9.7
Figure BDA0003550109530000022
其中：En是每个低聚物的面积百分比；
n是聚合物链长度。
现有技术中对聚多卡醇低聚物的分布的检测方法报道较少，一般采用冷柱头进样，气相色谱-氢火焰离子化检测器检测。该方法要求配备专门的冷柱头进样器，该检测器在日常检测中应用较少，很多药厂和原料药生产企业并不具备。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明采用气相色谱和氢火焰离子化检测器(GC-FID)为检测仪器，提供了一种聚多卡醇低聚物分布检测方法，其具体检测过程包括：
步骤1，制备聚多卡醇样品溶液，然后采用衍生试剂将聚多卡醇进行衍生化；
步骤2，将步骤1所得产物进样至GC-FID进行检测；
其中，GC进样口为填充柱进样口或者毛细管柱进样口。
优选地，所述样品溶液中聚多卡醇的浓度为3000～6000μg/mL，进一步优选为4000～6000μg/mL，例如：4000μg/mL，4500μg/mL，5000μg/mL，5500μg/mL，6000μg/mL。
优选地，上述样品溶液中的溶剂为二氯甲烷、丙酮，进一步优选为二氯甲烷。
优选地，衍生试剂选自三甲基氯硅烷、1-(三甲基硅基)咪唑、三甲基硅基亚硫酸氢甲酯、N-甲基-N-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺、N,O-双(三甲基硅)三氟乙酰胺(含1％三甲基氯硅烷)(BSTFA+1％TMCS)中的至少一种，进一步优选为N,O-双(三甲基硅)三氟乙酰胺(含1％三甲基氯硅烷)(BSTFA+1％TMCS)。
优选地，所述检测中，以氦气或氮气为载气，优选为氮气。
优选地，所述检测采用恒压控制模式进样，柱前压优选为5～50kPa，进一步优选为10～25kPa，例如：10kPa、15kPa、25kPa。
优选地，色谱柱外设置进样衬管。衬管优选为不分流进样衬管，在该衬管的中上部设置石英棉。石英棉距离衬管的顶部为15～30mm，优选为20～30mm，例如：20mm、25mm、30mm。
优选地，所述GC进样口为毛细管柱进样口。
优选地，样品注入方式为分流进样、不分流进样或直接注入进样方式中的任意一种，进一步优选为直接注入方式进样。
在本发明的一个实施方式中，检测聚多卡醇低聚物分布的气相色谱仪为GC-2010Pro色谱仪。
优选地，步骤2所述GC的固定相为弱极性固定相，例如CP-SimDist、PetrocolEX2887、MXT-2887、Rtx-2887、AC Controls High Temp Sim Dist、AT-2887，特别是CP-SimDist。
优选地，步骤2所述GC的色谱柱长度为5-20m，例如5、10、20m，特别是10m。
优选地，步骤2所述GC的色谱柱内径为0.3-0.6mm，例如0.32mm，0.53mm，特别是0.53mm。
优选地，步骤2所述GC的色谱柱膜厚为0.05-5μm，例如0.09、0.1、0.11、0.17、0.53、0.88、1.2、2.65、5μm，特别是0.17μm。
在本发明的一个实施方式中，检测聚多卡醇低聚物分布的色谱柱为CP-SimDist10m，0.53mm ID，0.17μm，P/N:CP7542。
优选地，进样体积为0.2～1.0μL，进一步优选为0.3～0.6μL，例如0.3μL、0.4μL、0.5μL。
优选地，进样口温度设置为400～500℃，优选为400～450℃，例如400℃、420℃、430℃、450℃。
优选地，GC采用多阶程序升温方式，具体过程为：起始温度为45-55℃(优选为50℃)，保持2min；然后按照8℃/min的速率升温至240-260℃(优选为250℃)，保持0min；再以10℃/min的速率升温至400℃，保持5min；47min结束。
优选地，步骤2所述检测中，氢火焰离子化检测器的运行参数设置如下：
检测器温度为400～500℃，优选为400～450℃，例如400℃、420℃、450℃。
数据采集速率为30～60msec，优选为35～50msec，例如35msec、40msec、45msec、50msec。
氢气流量为25～50mL/min，优选为30～45mL/min，例如30mL/min、35mL/min、40mL/min、45mL/min。
空气流量为300～500mL/min，优选为350～450mL/min，例如350mL/min、380mL/min、400mL/min、450mL/min。
尾吹气流量为10～40mL/min，优选为15～35mL/min，例如：15mL/min、17mL/min、20mL/min、25mL/min、30mL/min、35mL/min。
本发明还提供上述检测方法在聚多卡醇的质量控制和评估中的应用。
本发明的有益效果：
本发明采用了普通进样口配合直接注入的进样方式，代替了冷柱头进样，避免使用昂贵的冷柱头进样器，同时，将载气由氦气调整为氮气，从而降低了气相色谱仪的检测成本，有利于制药企业或相关检测机构的广泛应用。
附图说明
图1是本发明实施例1的柱前压为10kPa样品分析结果；
图2是本发明实施例1的柱前压为15kPa样品分析结果；
图3是本发明实施例1的柱前压为25kPa样品分析结果；
图4是本发明实施例1的柱前压为50kPa样品分析结果；
图5是本发明实施例1聚多卡醇低聚物分布检测结果；
图6是对比例1(冷柱头进样方式)聚多卡醇低聚物分布检测结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。
需要说明的，本发明中的化学试剂如无特别说明，均为本领域的常规试剂。
实施例1：采用普通自动进样器和直接注入方式检测聚多卡醇低聚物的分布
1.1配制聚多卡醇样品溶液
取适量的聚多卡醇(厂家：波士顿科学批号：800350010)，将其融化后精密称定250mg移入50mL容量瓶中，加入适量二氯甲烷溶解，然后再用二氯甲烷定容至刻度，摇匀备用。
1.2配制聚多卡醇衍生溶液
精密量取500μL衍生试剂N,O-双(三甲基硅)三氟乙酰胺(含1％三甲基氯硅烷)(BSTFA+1％TMCS)置于1.5mL棕色进样瓶中，再精密量取500μL上述的聚多卡醇样品溶液，加入同一进样瓶中，摇匀后静置30min。
1.3确定柱前压
以1.2配制的聚多卡醇衍生溶液为样品，分别设定柱前压为10kPa、15kPa、25kPa、50kPa，进样分析，其他仪器参数如表2所示。
分析结果分别见图1、图2、图3和图4，其中图1的基线平稳，峰形对称，因而选择10kPa为后续分析的柱前压。
1.4进样检测
按照表2的仪器和参数进样检测，检测结果见图5。
表2
Figure BDA0003550109530000051
Figure BDA0003550109530000061
图5表明，采用普通自动进样器和直接注入方式进样，同时选用氮气为载气，可以将聚多卡醇的各个组分的色谱峰清晰地分开，并且各个组分的峰面积与低聚物总峰面积的比值符合表1的质量控制要求，说明本发明的聚多卡醇低聚物的分析方法效果好，能满足聚多卡醇质量控制和评估的需要。
对比例1：采用冷柱头进样检测聚多卡醇低聚物的分布
2.1配制聚多卡醇样品溶液
该步骤同实施例1的1.1。
2.2配制聚多卡醇衍生溶液
该步骤同实施例1的1.2。
2.3进样检测
按照表3的仪器和参数进样检测，检测结果见图6。
表3
Figure BDA0003550109530000062
Figure BDA0003550109530000071
图6表明，采用冷柱头进样方式进样，同时选用氦气为载气，可以将聚多卡醇的各个组分的色谱峰清晰地分开，并且各个组分的峰面积与低聚物总峰面积的比值符合表1的要求，能满足聚多卡醇质量控制和评估的需要。
图5和图6的结果表明，冷柱头进样方式和本发明的进样方式均能满足聚多卡醇低聚物分析的需要，图6佐证了本发明的聚多卡醇分析方法完全能代替冷柱头进样方式。另外，本发明的方法中的普通进样器和氮气的应用降低了现有分析方法的难度和成本，扩大了聚多卡醇分析方法在制药企业或相关检测机构的广泛应用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (18)

1.一种聚多卡醇低聚物分布检测方法，其特征在于：所述检测方法包括：
步骤1，制备聚多卡醇样品溶液，然后将聚多卡醇样品衍生化；
步骤2，将步骤1所得产物进样至GC-FID进行检测；
其中，GC进样口为填充柱进样口或者毛细管柱进样口；
步骤1中采用的衍生试剂为三甲基氯硅烷、1-(三甲基硅基)咪唑、三甲基硅基亚硫酸氢甲酯、N-甲基-N-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺、BSTFA+1%TMCS中的至少一种；
步骤2中所述进样的方式为直接注入方式；
步骤2中GC采用恒压模式，柱前压为5~ 50kPa；
步骤2中GC采用多阶程序升温方式，包括以下参数：
起始温度为45~55℃，保持2 min；
以8℃/min的速率升温至240~260℃，保持0 min；
以10℃/min的速率升温至400℃，保持5 min。
2.根据权利要求1所述的聚多卡醇低聚物分布检测方法，其特征在于：
步骤2中GC的载气为氮气或氦气。
3.根据权利要求2所述的聚多卡醇低聚物分布检测方法，其特征在于：所述载气为氮气。
4.根据权利要求1所述的聚多卡醇低聚物分布检测方法，其特征在于：
所述柱前压为10~ 25kPa。
5.根据权利要求1所述的聚多卡醇低聚物分布检测方法，其特征在于：
步骤2中GC的进样衬管为不分流进样衬管，不分流进样衬管中的中上部设置石英棉。
6.根据权利要求5所述的聚多卡醇低聚物分布检测方法，其特征在于：
所述石英棉距离所述不分流进样衬管顶部距离为15~30mm。
7.根据权利要求6所述的聚多卡醇低聚物分布检测方法，其特征在于：
所述石英棉距离所述不分流进样衬管顶部距离为25mm。
8.根据权利要求1所述的聚多卡醇低聚物分布检测方法，其特征在于：
步骤2中的进样口温度为400~500℃。
9.根据权利要求8所述的聚多卡醇低聚物分布检测方法，其特征在于：
所述进样口温度为400~450℃。
10.根据权利要求1所述的聚多卡醇低聚物分布检测方法，其特征在于：
步骤2中的氢火焰离子化检测器设置以下参数：
检测器温度为400~500℃；
数据采集速率为30~60msec；
氢气流量为25~50mL；
空气流量为300~500mL/min；
尾吹气流量为10~40mL/min。
11.根据权利要求10所述的聚多卡醇低聚物分布检测方法，其特征在于：
所述检测器温度为400~450℃。
12.根据权利要求10所述的聚多卡醇低聚物分布检测方法，其特征在于：
所述数据采集速率为35~50msec。
13.根据权利要求10所述的聚多卡醇低聚物分布检测方法，其特征在于：
所述氢气流量为30~45mL。
14.根据权利要求10所述的聚多卡醇低聚物分布检测方法，其特征在于：
所述空气流量为350~450mL/min。
15.根据权利要求10所述的聚多卡醇低聚物分布检测方法，其特征在于：
所述尾吹气流量为15~35mL/min。
16.根据权利要求1所述的聚多卡醇低聚物分布检测方法，其特征在于：
步骤1中聚多卡醇样品溶液中的聚多卡醇浓度为3000~6000μg/mL。
17.根据权利要求16所述的聚多卡醇低聚物分布检测方法，其特征在于：
所述聚多卡醇浓度为4000~6000μg/mL。
18.根据权利要求1所述的聚多卡醇低聚物分布检测方法，其特征在于：
步骤1中采用的衍生试剂为BSTFA+1%TMCS。
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