CN114702700B - 一种用于血液灌流器抗凝填料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于血液灌流器抗凝填料的制备方法，本发明通过在吸附剂填料树脂颗粒表面修饰一层生物相容性较好的包膜的同时，在包膜上固定大量赖氨酸，血液中的纤溶酶原流经该树脂颗粒时，与树脂颗粒表面的赖氨酸特异性结合，并由纤溶酶原转变为纤溶酶，使得树脂颗粒填料表面具备抗凝、溶解血栓的作用。本发明提供的用于血液灌流器抗凝填料，与传统一次性使用血液灌流器的填料相比，本发明填料具有抗凝血，防止血栓形成的作用，对于应用时血液流速的要求不苛刻，配套的血液动力设备更广，兼容性更强。
Description
技术领域
本发明属于血液灌流吸附树脂技术领域，具体涉及一种用于血液灌流器抗凝填料的制备方法。
背景技术
纤维蛋白是体内凝血及血栓形成的重要组成部分，而纤溶酶是体内能专一降解纤维蛋白的蛋白水解酶，是纤溶系统中的主要部分，所以纤溶酶的纤溶作用是抑制凝血及血栓形成的关键步骤。而纤溶酶是由纤溶酶原将自身特有的赖氨酸结合位点与赖氨酸结合后转变而来。
血液灌流是将患者的血液引入装有固态吸附剂的灌流器中，通过吸附作用，清除血液中透析不能清除的外源性或内源性毒素、药物或代谢废物的一种血液净化技术。主要用于抢救药物和毒物中毒，也可与血液透析合用以清除慢性肾功能衰竭维持性透析患者体内的大分子毒素。
用于内部填充的固态吸附剂材质大多为聚苯乙烯树脂或活性炭，吸附剂表面均含有各种功能的孔隙，在临床使用中，由于血细胞在吸附剂表面的粘附、血液流速过慢、抗凝措施不充分等原因，血液流经灌流器时血流动力学发生改变，血液处于高凝状态易在吸附剂表面发生少量凝血。一旦凝血得不到控制，会导致治疗效果不佳、治疗过程中断，患者血液的丢弃等不良后果。
目前有科研人员对吸附剂填料表面做出了不同程度的修饰和再加工，但基本都以偶联肝素为主，在实际临床应用时效果欠佳。且反应过程比较剧烈，对填料原本的吸附作用影响较大，治疗效果有所下降。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种用于血液灌流器抗凝填料的制备方法，本发明通过在吸附剂填料树脂颗粒表面修饰一层生物相容性较好的包膜的同时，在包膜上固定大量赖氨酸，血液中的纤溶酶原流经该树脂颗粒时，与树脂颗粒表面的赖氨酸特异性结合，并由纤溶酶原转变为纤溶酶，使得树脂颗粒填料表面具备抗凝、溶解血栓的作用。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种用于血液灌流器抗凝填料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1,4-二氧六环、N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺进行混合，接着加入偶氮二异丁腈，充分振荡溶解后，通入氮气脱氧1h，随后进行反应，反应完成后离心、过滤、洗涤、干燥，得到聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺；
(2)将步骤(1)中所得聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺加入盐酸中，随后进行搅拌反应，反应完成后离心、过滤、洗涤、干燥，得到醛基化聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺；
(3)将赖氨酸、1,4-二氧六环加入盐酸溶液中，接着在30-40℃下搅拌反应12h，反应完成后进行离心、过滤、洗涤，得到沉淀产物，随后将产物加入去离子水中，接着加入甲基丙烯酸2-氨基乙酯盐酸盐、过硫酸钾，通入氮气脱氧1h，随后进行反应，反应完成后冷却，接着加入碳酸钾溶液，恒温振荡，振荡完成后离心、过滤、洗涤、干燥，得到氨基化聚甲基丙烯酰赖氨酸；
(4)将步骤(2)中得到的醛基化聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺加入PBS中，得到溶液A；将步骤(3)中得到的氨基化聚甲基丙烯酰赖氨酸加入PBS溶液中，得到溶液B；将填料树脂颗粒加入溶液A中，恒温振荡，滤出树脂颗粒后进行洗涤，随后再加入溶液B中，恒温振荡，滤出树脂颗粒后进行洗涤，随后再加入溶液A，如此重得3-5个循环后，将树脂颗粒滤出，洗涤干燥，得到所述抗凝填料。
优选的，所述步骤(1)中所述1,4-二氧六环、N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、偶氮二异丁腈的质量比为100：12-20：0.05-0.15。
优选的，步骤(1)中所述反应温度为70-80℃，反应时间为10-15h。
优选的，步骤(2)中所述盐酸浓度为0.5-1mol/L，N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺与盐酸的质量比为10：200-300。
优选的，步骤(2)中所述搅拌反应温度为30-40℃，反应时间为10-15h。
优选的，步骤(3)中所述赖氨酸、1,4-二氧六环、甲基丙烯酸2-氨基乙酯盐酸盐、过硫酸钾、碳酸钾溶液的质量比为20：100-120：70-100：0.5-1.5：20-30；所述盐酸溶液的浓度为4-6mol/L，所述碳酸钾溶液的浓度为1-3mmol/L。
优选的，步骤(3)中所述反应温度为70-80℃，反应时间为2-5h；所述恒温振荡的温度为30-40℃，振荡时间为1-2h。
优选的，步骤(4)中醛基化聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺与PBS溶液的质量比为10：200-300，氨基化聚甲基丙烯酰赖氨酸与PBS溶液的质量比为10：200-300；所述PBS溶液的pH值为7.4，所述树脂颗粒为聚苯乙烯树脂，粒径为200-900μm。
优选的，步骤(4)中恒温振荡温度为30-40℃，振荡时间为1-2h。
本发明还保护一种利用上述方法制备得到的抗凝填料。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
(1)本发明提供的用于血液灌流器抗凝填料，通过在吸附剂填料树脂颗粒表面修饰一层生物相容性较好的包膜，同时在包膜上固定大量赖氨酸，在进行血液灌流时，血液中的纤溶酶原流经该树脂颗粒时，与树脂颗粒表面的赖氨酸特异性结合，将人体血液中的纤溶酶原转变为纤溶酶，从而使得树脂颗粒填料表面具备抗凝、溶解血栓的作用；与传统一次性使用血液灌流器的填料相比，本发明填料具有抗凝血，防止血栓形成的作用，对于应用时血液流速的要求不苛刻，配套的血液动力设备更广，兼容性更强。
(2)本发明提供的用于血液灌流器改性填料，首生将N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺发生聚合反应，生成聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺，再将其加入酸性环境下，聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺内所含的缩醛基团在酸性环境下会被还原成醛基，得到醛基化聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺，随后把具有抗凝作用的赖氨酸连接上氨基化聚甲基丙烯酰，利用醛基与氨基在树脂颗粒表面发生缩合反应，形成希夫碱而进行共价交联，从而在树脂颗粒表面形成薄膜，将这两种物质包裹固定在树脂颗粒表面；该反应过程温和，不影响填料本身的吸附作用，反应流程灵活可控，批次间差异小。
(3)本发明提供的用于血液灌流器抗凝填料，可减少临床使用过程中患者发生凝血的几率，降低治疗风险发生的可能性，提高医疗资源利用率，创造更大的经济效益和社会效益。
(4)本发明提供的用于血液灌流器抗凝填料，可与各种不同功能作用的填料树脂颗粒甚至非树脂吸附剂混合搭配使用，应用范围更广，相关生产方接受程度更高。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种用于血液灌流器抗凝填料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将100g 1,4-二氧六环、12g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺进行混合，接着加入0.05g偶氮二异丁腈，充分振荡溶解后，通入氮气脱氧1h，随后在70℃下搅拌反应15h，反应完成后离心、过滤，用去离子水洗涤3次后冷冻干燥，得到聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺；
(2)将步骤(1)中所得聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(10g)加入200g、0.5mol/L的盐酸溶液中，随后在30℃搅拌反应15h，反应完成后离心、过滤，用去离子水洗涤3次后冷冻干燥，得到醛基化聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺；
(3)将20g赖氨酸、100g 1,4-二氧六环加入150mL、4mol/L的盐酸溶液中，接着在30℃下搅拌反应12h，反应完成后进行离心、过滤，用去离子水洗涤3次后得到沉淀产物，随后将产物加入1L的去离子水中，接着加入70g甲基丙烯酸2-氨基乙酯盐酸盐、0.5g过硫酸钾，通入氮气脱氧1h，随后在70℃下搅拌反应5h，反应完成后冷却，接着加入20g、1mmol/L的碳酸钾溶液，30℃下恒温振荡2h，振荡完成后离心、过滤，用去离子水洗涤3次后冷冻干燥，得到氨基化聚甲基丙烯酰赖氨酸；
(4)将步骤(2)中得到的醛基化聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(10g)加入200g、pH值为7.4的PBS中，得到溶液A；将步骤(3)中得到的氨基化聚甲基丙烯酰赖氨酸(10g)加入200g、pH值为7.4的PBS溶液中，得到溶液B；将100g填料树脂颗粒(聚苯乙烯树脂，粒径为200μm)加入溶液A中，在30℃恒温振荡2h，滤出树脂颗粒后用PBS洗涤3次，随后再加入溶液B中，在30℃恒温振荡2h，滤出树脂颗粒后用PBS洗涤3次，随后再加入溶液A，如此重得3个循环后，将树脂颗粒滤出，用去离子水洗涤3次后真空干燥，得到表面附有膜结构并固定有带赖氨酸的改性填料树脂颗粒，即所述抗凝填料。
实施例2
一种用于血液灌流器抗凝填料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将100g 1,4-二氧六环、16g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺进行混合，接着加入0.1g偶氮二异丁腈，充分振荡溶解后，通入氮气脱氧1h，随后在75℃下搅拌反应12h，反应完成后离心、过滤，用去离子水洗涤3次后冷冻干燥，得到聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺；
(2)将步骤(1)中所得聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(10g)加入250g、0.5mol/L的盐酸溶液中，随后在35℃搅拌反应12h，反应完成后离心、过滤，用去离子水洗涤3次后冷冻干燥，得到醛基化聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺；
(3)将20g赖氨酸、110g 1,4-二氧六环加入150mL、5mol/L的盐酸溶液中，接着在35℃下搅拌反应12h，反应完成后进行离心、过滤，用去离子水洗涤3次后得到沉淀产物，随后将产物加入1L的去离子水中，接着加入80g甲基丙烯酸2-氨基乙酯盐酸盐、0.8g过硫酸钾，通入氮气脱氧1h，随后在75℃下搅拌反应3h，反应完成后冷却，接着加入23g、2mmol/L的碳酸钾溶液，35℃下恒温振荡1h，振荡完成后离心、过滤，用去离子水洗涤3次后冷冻干燥，得到氨基化聚甲基丙烯酰赖氨酸；
(4)将步骤(2)中得到的醛基化聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(10g)加入230g、pH值为7.4的PBS中，得到溶液A；将步骤(3)中得到的氨基化聚甲基丙烯酰赖氨酸(10g)加入230g、pH值为7.4的PBS溶液中，得到溶液B；将100g填料树脂颗粒(聚苯乙烯树脂，粒径为400μm)加入溶液A中，在35℃恒温振荡1h，滤出树脂颗粒后用PBS洗涤3次，随后再加入溶液B中，在35℃恒温振荡1h，滤出树脂颗粒后用PBS洗涤3次，随后再加入溶液A，如此重得4个循环后，将树脂颗粒滤出，用去离子水洗涤3次后真空干燥，得到表面附有膜结构并固定有带赖氨酸的改性填料树脂颗粒，即所述抗凝填料。
实施例3
一种用于血液灌流器抗凝填料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将100g 1,4-二氧六环、18g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺进行混合，接着加入0.12g偶氮二异丁腈，充分振荡溶解后，通入氮气脱氧1h，随后在75℃下搅拌反应14h，反应完成后离心、过滤，用去离子水洗涤3次后冷冻干燥，得到聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺；
(2)将步骤(1)中所得聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(10g)加入280g、1mol/L的盐酸溶液中，随后在35℃搅拌反应14h，反应完成后离心、过滤，用去离子水洗涤3次后冷冻干燥，得到醛基化聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺；
(3)将20g赖氨酸、110g 1,4-二氧六环加入150mL、5mol/L的盐酸溶液中，接着在35℃下搅拌反应12h，反应完成后进行离心、过滤，用去离子水洗涤3次后得到沉淀产物，随后将产物加入1L的去离子水中，接着加入90g甲基丙烯酸2-氨基乙酯盐酸盐、1.2g过硫酸钾，通入氮气脱氧1h，随后在75℃下搅拌反应4h，反应完成后冷却，接着加入27g、2mmol/L的碳酸钾溶液，35℃下恒温振荡2h，振荡完成后离心、过滤，用去离子水洗涤3次后冷冻干燥，得到氨基化聚甲基丙烯酰赖氨酸；
(4)将步骤(2)中得到的醛基化聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(10g)加入270g、pH值为7.4的PBS中，得到溶液A；将步骤(3)中得到的氨基化聚甲基丙烯酰赖氨酸(10g)加入270g、pH值为7.4的PBS溶液中，得到溶液B；将100g填料树脂颗粒(聚苯乙烯树脂，粒径为700μm)加入溶液A中，在35℃恒温振荡2h，滤出树脂颗粒后用PBS洗涤3次，随后再加入溶液B中，在35℃恒温振荡2h，滤出树脂颗粒后用PBS洗涤3次，随后再加入溶液A，如此重得4个循环后，将树脂颗粒滤出，用去离子水洗涤3次后真空干燥，得到表面附有膜结构并固定有带赖氨酸的改性填料树脂颗粒，即所述抗凝填料。
实施例4
一种用于血液灌流器抗凝填料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将100g 1,4-二氧六环、20g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺进行混合，接着加入0.15g偶氮二异丁腈，充分振荡溶解后，通入氮气脱氧1h，随后在80℃下搅拌反应10h，反应完成后离心、过滤，用去离子水洗涤3次后冷冻干燥，得到聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺；
(2)将步骤(1)中所得聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(10g)加入300g、1mol/L的盐酸溶液中，随后在40℃搅拌反应10h，反应完成后离心、过滤，用去离子水洗涤3次后冷冻干燥，得到醛基化聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺；
(3)将20g赖氨酸、120g 1,4-二氧六环加入150mL、6mol/L的盐酸溶液中，接着在40℃下搅拌反应12h，反应完成后进行离心、过滤，用去离子水洗涤3次后得到沉淀产物，随后将产物加入1L的去离子水中，接着加入100g甲基丙烯酸2-氨基乙酯盐酸盐、1.5g过硫酸钾，通入氮气脱氧1h，随后在80℃下搅拌反应2h，反应完成后冷却，接着加入30g、3mmol/L的碳酸钾溶液，40℃下恒温振荡1h，振荡完成后离心、过滤，用去离子水洗涤3次后冷冻干燥，得到氨基化聚甲基丙烯酰赖氨酸；
(4)将步骤(2)中得到的醛基化聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(10g)加入300g、pH值为7.4的PBS中，得到溶液A；将步骤(3)中得到的氨基化聚甲基丙烯酰赖氨酸(10g)加入300g、pH值为7.4的PBS溶液中，得到溶液B；将100g填料树脂颗粒(聚苯乙烯树脂，粒径为900μm)加入溶液A中，在40℃恒温振荡1h，滤出树脂颗粒后用PBS洗涤3次，随后再加入溶液B中，在40℃恒温振荡1h，滤出树脂颗粒后用PBS洗涤3次，随后再加入溶液A，如此重得5个循环后，将树脂颗粒滤出，用去离子水洗涤3次后真空干燥，得到表面附有膜结构并固定有带赖氨酸的改性填料树脂颗粒，即所述抗凝填料。
对比例1
一种用于血液灌流器抗凝填料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将100g 1,4-二氧六环、12g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺进行混合，接着加入0.05g偶氮二异丁腈，充分振荡溶解后，通入氮气脱氧1h，随后在70℃下搅拌反应15h，反应完成后离心、过滤，用去离子水洗涤3次后冷冻干燥，得到聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺；
(2)将步骤(1)中所得聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(10g)加入200g、0.5mol/L的盐酸溶液中，随后在30℃搅拌反应15h，反应完成后离心、过滤，用去离子水洗涤3次后冷冻干燥，得到醛基化聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺；
(3)将步骤(2)中得到的醛基化聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(10g)加入200g、pH值为7.4的PBS中，得到溶液A；将赖氨酸(10g)加入200g、pH值为7.4的PBS溶液中，得到溶液B；将100g填料树脂颗粒(聚苯乙烯树脂，粒径为200μm)加入溶液A中，在30℃恒温振荡2h，滤出树脂颗粒后用PBS洗涤3次，随后再加入溶液B中，在30℃恒温振荡2h，滤出树脂颗粒后用PBS洗涤3次，随后再加入溶液A，如此重得3个循环后，将树脂颗粒滤出，用去离子水洗涤3次后真空干燥，得到表面附有膜结构并固定有带赖氨酸的改性填料树脂颗粒，即所述抗凝填料。
对比例2
一种用于血液灌流器抗凝填料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将100g 1,4-二氧六环、12g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺进行混合，接着加入0.05g偶氮二异丁腈，充分振荡溶解后，通入氮气脱氧1h，随后在70℃下搅拌反应15h，反应完成后离心、过滤，用去离子水洗涤3次后冷冻干燥，得到聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺；
(2)将20g赖氨酸、100g 1,4-二氧六环加入150mL、4mol/L的盐酸溶液中，接着在30℃下搅拌反应12h，反应完成后进行离心、过滤，用去离子水洗涤3次后得到沉淀产物，随后将产物加入1L的去离子水中，接着加入70g甲基丙烯酸2-氨基乙酯盐酸盐、0.5g过硫酸钾，通入氮气脱氧1h，随后在70℃下搅拌反应5h，反应完成后冷却，接着加入20g、1mmol/L的碳酸钾溶液，30℃下恒温振荡2h，振荡完成后离心、过滤，用去离子水洗涤3次后冷冻干燥，得到氨基化聚甲基丙烯酰赖氨酸；
(3)将步骤(1)中得到的聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(10g)加入200g、pH值为7.4的PBS中，得到溶液A；将步骤(2)中得到的氨基化聚甲基丙烯酰赖氨酸(10g)加入200g、pH值为7.4的PBS溶液中，得到溶液B；将100g填料树脂颗粒(聚苯乙烯树脂，粒径为200μm)加入溶液A中，在30℃恒温振荡2h，滤出树脂颗粒后用PBS洗涤3次，随后再加入溶液B中，在30℃恒温振荡2h，滤出树脂颗粒后用PBS洗涤3次，随后再加入溶液A，如此重得3个循环后，将树脂颗粒滤出，用去离子水洗涤3次后真空干燥，得到表面附有膜结构并固定有带赖氨酸的改性填料树脂颗粒，即所述抗凝填料。
将实施例1-4和对比例1-2中所制备得到的抗凝填料装填至血液灌流器内进行性能测试，对血液模拟液(纤溶酶原浓度含量为5mmol/L)进行净化，检测纤溶酶原吸附率，测试结果如下表1：
其中，溶血实验：分别取上述实施例1-4和对比例1-2所得的抗凝填料各5g于离心管内，添加10ml生理盐水，同时设置阴性对照组和阳性对照组，其中阴性对照组离心管内加入10ml生理盐水，阳性对照组离心管内加入10ml蒸馏水，并对样品设置平行实验，置于温度为37±0.5℃的恒温水浴中保温30min，然后在每个离心管内分别加入0.2ml已制备好的稀释抗凝兔血，缓慢混合，继续于37±0.5℃恒温水浴中保温60min。取出所有离心管，离心5min，转速3000rpm，小心吸取上清液3ml，置于分光光度计比色皿中，用分光光度计测定波长为545nm时的吸光度，溶血率以百分比表示，溶血率＝(试样吸光度-阴性对照吸光度)/(阳性对照吸光度-阴性对照吸光度)×100％。若溶血率<5％，则说明材料符合医用材料的溶血试验要求。
表1抗凝填料性能测试结果
| 纤溶酶原吸附率(％) | 溶血率(％) | |
| 实施例1 | 60.5％ | 2.1 |
| 实施例2 | 63.1％ | 0.9 |
| 实施例3 | 61.9％ | 1.5 |
| 实施例4 | 59.3％ | 1.3 |
| 对比例1 | 28.4％ | 4.7 |
| 对比例2 | 32.7％ | 3.6 |
从上表1中可以看出，本发明提供的表面附有膜结构并固定有带赖氨酸的改性填料树脂颗粒对纤溶酶原具有良好的吸附效果，所以该抗凝填料具有优异的抗凝血性能，在血液净化时可以直接防止血液凝结，从而防止血栓形成的作用；这不仅可减少临床使用过程中患者发生凝血的几率，降低治疗风险发生的可能性，而且也提高医疗资源利用率，创造更大的经济效益和社会效益降低了治疗成本。对比例1中未对赖氨酸进行氨基化聚甲基丙烯酰改性，对比例2为未对聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺进行醛基化改性，两种物质无法形成希夫碱而进行共价交联反应，所以其包裹在树脂颗粒表面的能力有限，抗凝血性能下降明显。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
1.一种用于血液灌流器抗凝填料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将1,4-二氧六环、N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺加入烧杯中进行混合，接着加入偶氮二异丁腈，充分振荡溶解，通入氮气1-3h后，随后进行反应，反应完成后经离心、过滤、洗涤、干燥处理，得到聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺；
（2）将步骤（1）中所得聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺加入盐酸溶液中，随后进行搅拌反应，反应完成后经离心、过滤、洗涤、干燥处理，得到醛基化聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺；
（3）将赖氨酸、1,4-二氧六环加入盐酸溶液中，接着在30-40℃下搅拌反应10-14h，反应完成后进行离心、过滤、洗涤处理，得到沉淀产物；随后将沉淀产物加入到去离子水中，接着加入甲基丙烯酸2-氨基乙酯盐酸盐、过硫酸钾，通入氮气1-3h，随后在烧杯中进行搅拌反应，反应完成后冷却，接着加入碳酸钾溶液，恒温振荡，振荡完成后经离心、过滤、洗涤、干燥处理，得到氨基化聚甲基丙烯酰赖氨酸；
（4）将步骤（2）中得到的醛基化聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺加入PBS溶液中，得到溶液A；将步骤（3）中得到的氨基化聚甲基丙烯酰赖氨酸加入PBS溶液中，得到溶液B；将填料树脂颗粒加入到溶液A中，恒温振荡，滤出树脂颗粒后进行洗涤，随后再加入到溶液B中，恒温振荡，滤出树脂颗粒后进行洗涤，随后再加入到溶液A，如此重复3-5个循环后，将树脂颗粒滤出，洗涤干燥，得到所述抗凝填料；
其中，步骤（1）中所述反应温度为70-80℃，反应时间为10-15h；
步骤（1）中所述1,4-二氧六环、N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、偶氮二异丁腈的质量比为100：12-20：0.05-0.15；
步骤（3）中所述赖氨酸、1,4-二氧六环、甲基丙烯酸2-氨基乙酯盐酸盐、过硫酸钾、碳酸钾溶液的质量比为20：100-120：70-100：0.5-1.5：20-30；所述盐酸溶液的浓度为4-6mol/L，所述碳酸钾溶液的浓度为1-3mmol/L；
步骤（3）中所述搅拌反应温度为70-80℃，搅拌反应时间为2-5h；所述恒温振荡的温度为30-40℃，振荡时间为1-2h；
步骤（4）中所述树脂颗粒为聚苯乙烯树脂，粒径为200-900μm。
2.根据权利要求1所述用于血液灌流器抗凝填料的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述盐酸溶液浓度为0.5-1mol/L，N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺与盐酸溶液的质量比为10：200-300。
3.根据权利要求1所述用于血液灌流器抗凝填料的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述搅拌反应温度为30-40℃，反应时间为10-15h。
4.根据权利要求1所述用于血液灌流器抗凝填料的制备方法，其特征在于，步骤（4）中醛基化聚N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺与PBS溶液的质量比为10：200-300，氨基化聚甲基丙烯酰赖氨酸与PBS溶液的质量比为10：200-300；所述PBS溶液的pH值为7.4。
5.根据权利要求1所述用于血液灌流器抗凝填料的制备方法，其特征在于，步骤（4）中恒温振荡温度为30-40℃，振荡时间为1-2h。
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Effective date of registration: 20230609 Address after: E303, e305, E307 and E309, Liye building, No. 20 Qingyuan Road, Xinwu District, Wuxi City, Jiangsu Province, 214000 Applicant after: Jiangsu Qirui Biotechnology Co.,Ltd. Address before: No. 89, Xicha Village, Xicha Town, Gaolan County, Lanzhou New District, Lanzhou City, Gansu Province 730300 Applicant before: Lu Xuefeng |
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| GR01 | Patent grant | ||
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