CN114702451A - 一种氯硝西泮及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种氯硝西泮及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氯硝西泮及其中间体的制备方法。本发明了提供了一种制备化合物1的方法1，其包括如下步骤：(1)非质子溶剂中，化合物3与乌洛托品反应，加入盐酸溶液反应得到化合物9；(2)溶剂中，在碱存在下化合物9发生如下式所示的环化反应得到化合物1。本发明的制备氯硝西泮的方法可较高产率的制备氯硝西泮。

Description

一种氯硝西泮及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氯硝西泮及其中间体的制备方法。
背景技术
氯硝西泮(Clonazepam)，其化学名为1,3-二氢-7-硝基-5-(2-氯苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0003571668250000013
-2-酮，是一种苯二氮
Figure BDA0003571668250000014
类镇定剂，于1964年成功申请专利，并于1975年在美国上市。氯硝西泮属于中枢神经抑制剂，作用于γ-氨基丁酸(GABA)受体的A亚型(GABAA)，起到抑制神经传递的作用。临床上用于治疗癫痫和广泛性焦虑症，具有效率高，起效迅速的特点，但长期使用会产生依赖性和撤药反应。本品短期治疗催眠非常有效，起效迅速，总体安全性和耐受性良好。除此之外，本品还可用于治疗肌肉松弛等。
关于氯硝西泮的合成，早在1997年，Joseph A.等人报道了两种由化合物7制备氯硝西泮的方法。其中化合7必须经过碘化得到化合物4-1，化合物4-1才能以较高收率得到化合物6，并最终制备得到氯硝西泮(Vol.1,No.4,1997/Organic Process Research&Development)。
Figure BDA0003571668250000011
2011年，专利IN2011MU01345A公开了化合物7在乌洛托品(HMTA)存在下制备氯硝西泮，但上述方法的产率仅为51-53％，且纯度较低。
Figure BDA0003571668250000012
虽然2021年，专利CN113149915A公开了化合物3在饱和的氨气甲醇溶液下以产率为95％制备得到化合物1，遗憾的是，多次重复上述反应，并未得到化合物1。
Figure BDA0003571668250000021
因此，为了更好的推进氯硝西泮的应用，提供重现性高，产率高，纯度高，且合成步骤短的合成氯硝西泮的制备方法，仍是合成科学家亟需解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为现有技术制备氯硝西泮的方法产率较低或步骤较长，为此，本发明提供一种氯硝西泮及其中间体的制备方法。本发明的制备氯硝西泮的方法可较高产率的制备氯硝西泮。
本发明提供一种制备化合物1的方法1，其包括如下步骤：
(1)非质子溶剂中，化合物3与乌洛托品反应，加入盐酸溶液反应得到化合物9；
(2)溶剂中，在碱存在下化合物9发生如下式所示的环化反应得到化合物1；
Figure BDA0003571668250000022
所述(1)中，所述化合物3与乌洛托品反应结束后，先降温再加入所述盐酸溶液。所述(1)中，所述降温的温度可为0-20℃，例如5-10℃。
所述(1)中，所述非质子溶剂可选自酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种。所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯。所述醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述酮类溶剂优选为丙酮。所述卤代烷烃类溶剂优选为氯代烷烃，例如二氯甲烷。
所述(1)中，所述非质子溶剂的用量为本领域常规用量，优选为所述非质子溶剂与所述化合物3的体积质量比可为2-20mL/g，例如5mL/g。
所述(1)中，所述乌洛托品的用量为本领域常规用量，所述乌洛托品与化合物3的摩尔比可为(1-2):1，例如1.05:1、1.1:1、1.15:1、1.2:1或1.6:1。
所述(1)中，所述化合物3与乌洛托品的反应时间以所述化合物3完全消耗为准，通常采用TLC或液质联用监控化合物3的剩余量，优选地为3-30h，例如4h。
所述(1)中，所述化合物3与乌洛托品反应温度为常规反应温度，优选为10-40℃，例如15-40℃。
所述(1)中，所述盐酸溶液可为盐酸水溶液和有机溶剂的混合物。所述有机溶剂可为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇或异丙醇，例如乙醇。所述盐酸水溶液优选为质量分数36％-38％盐酸水溶液。所述盐酸水溶液与有机溶剂的体积比可为1：(2-6)，例如1:4.5。
所述(1)中，加入盐酸溶液后的反应时间可为3-10h，例如5-6h。
所述(1)还包括如下步骤：加水、过滤、洗涤、干燥和纯化。
所述加水、过滤、洗涤、干燥和纯化可为本领了常规的后处理方法。
较佳地，所述洗涤的溶剂为醇类溶剂，例如乙醇。
较佳地，所述干燥的温度为60℃。
较佳地，所述纯化包括如下步骤：所述化合物9的醇溶液，经冷却重结晶。所述的醇溶液可为乙醇溶液。所述化合物9的醇溶液中，醇溶剂与化合物9的体积质量比为5mL/g。所述化合物9的醇溶液的温度可为70-80℃。所述冷却的温度可为5-25℃，例如10-15℃。
所述(1)中，化合物3与乌洛托品反应生成化合物4
Figure BDA0003571668250000041
所述(2)中，所述溶剂为本领域常规溶剂。所述溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂。所述溶剂优选为醇类溶剂和/或醚类溶剂与水的混合溶剂。所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或异丙醇。所述醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述有机溶剂与水的体积比可为(5-15):1，例如10:1。
所述(2)中，所述溶剂的用量为本领域常规用量，优选为所述溶剂与所述化合物9的体积质量比可为2-20mL/g，例如11mL/g。
所述(2)中，所述碱可为吡啶和/或醋酸盐。所述醋酸盐优选为碱金属醋酸盐，例如醋酸钠。
所述(2)中，所述碱的用量为本领域常规用量，所述碱与化合物9的摩尔比可为(1-2):1，例如1.1:1。
所述(2)中，所述环化反应的反应温度可为50-85℃，优选为60-80℃例如60-65℃、62-65℃、65-66℃或70-78℃。
所述(2)中，所述环化反应的反应时间以所述化合物9完全消耗为准，优选地为1-5h，例如1.5-2h。
所述(2)还包括如下步骤：加水、过滤、洗涤和干燥。
较佳地，所述洗涤的溶剂为醇类溶剂，例如乙醇。
较佳地，所述干燥的温度为60℃。
本发明还提供一种制备化合物1的方法2，其包括如下步骤：溶剂中，在碱存在下化合物9发生如下式所示的环化反应得到化合物1，所述碱为醋酸盐；
Figure BDA0003571668250000051
较佳地，所述一种制备化合物1的方法2的反应条件和操作如上述的(2)所述。
本发明提供一种制备化合物9的方法1，其包括如下步骤：
非质子溶剂中，化合物3与乌洛托品反应，加入盐酸溶液反应得到化合物9；
Figure BDA0003571668250000052
较佳地，所述制备化合物9的方法1的反应条件和操作如(1)所述。
本发明还提供一种化合物4的制备方法，其包括如下步骤：非质子溶剂中，化合物3与乌洛托品反应得到化合物4即可，
Figure BDA0003571668250000053
所述合物4的制备方法中，所述非质子溶剂可选自酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂和酮类溶剂的一种或多种。所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯。所述醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述酮类溶剂优选为丙酮。所述卤代烷烃类溶剂优选为氯代烷烃，例如二氯甲烷。
所述合物4的制备方法中，所述非质子溶剂的用量为本领域常规用量，优选为所述非质子溶剂与所述化合物3的体积质量比可为2-20mL/g，例如5mL/g。
所述合物4的制备方法中，所述乌洛托品的用量为本领域常规用量，所述乌洛托品与化合物3的摩尔比可为(1-2):1，例如1.05:1、1.1:1、1.15:1、1.2:1或1.6:1。
所述合物4的制备方法中，所述化合物3与乌洛托品的反应时间以所述化合物3完全消耗为准，通常采用TLC或液质联用监控化合物3的剩余量，优选地为3-30h，例如4h。
所述合物4的制备方法中，所述化合物3与乌洛托品反应温度为常规反应温度，优选为10-40℃，例如15-40℃。
本发明还提供一种制备化合物9的方法2，其包括如下步骤：化合物4与盐酸溶液反应得到化合物9，
Figure BDA0003571668250000061
所述制备化合物9的方法2中，所述盐酸溶液为盐酸水溶液和有机溶剂的混合物。所述有机溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇或异丙醇，例如乙醇。所述盐酸水溶液优选为质量分数36％-38％盐酸水溶液。所述盐酸水溶液与有机溶剂的体积比可为1：(2-6)，例如1:4.5。
所述制备化合物9的方法2中，所述化合物4与盐酸溶液的反应时间可为3-10小时，例如5-6小时。
所述制备化合物9的方法2中，还包括如下步骤：加水、过滤、洗涤、干燥和纯化。
所述加水、过滤、洗涤、干燥和纯化可为本领了常规的后处理方法。
较佳地，所述洗涤的溶剂为醇类溶剂，例如乙醇。
较佳地，所述干燥的温度为60℃。
本发明还提供一种制备化合物1的方法3，其包括如下步骤：
溶剂中，在酸的存在下，化合物6发生如下式所示的环化反应得到化合物1；
Figure BDA0003571668250000071
所述制备化合物1的方法3中，所述溶剂为本领常规溶剂，优选为醇类溶剂，例如乙醇。
所述制备化合物1的方法3中，所述溶剂的用量为本领域常规用量，优选为所述溶剂与所述化合物6的体积质量比可为2-20mL/g，例如10mL/g。
所述制备化合物1的方法3中，所述酸为本领域常规酸，优选为有机酸，例如乙酸。
所述制备化合物1的方法3中，所述酸的用量为本领域常规用量，所述酸与化合物6的摩尔比可为(4-20):100，例如8:100。
所述制备化合物1的方法3中，所述环化反应的反应温度可为60-85℃，例如70-78℃。
所述制备化合物1的方法3中，所述环化反应的反应时间以所述化合物6完全消耗为准，优选地为1-5h，例如1.5-2h。
所述制备化合物1的方法3还包括如下步骤：加水、过滤、洗涤和干燥。
较佳地，所述洗涤的溶剂为醇类溶剂，例如乙醇。
较佳地，所述干燥的温度为60℃。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明提供的由化合物3制备化合物1的方法可较高产率的制备氯硝西泮。本发明提供的由化合物6制备化合物1可通过化合物6一步法制备氯硝西泮。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方
实施例1化合物9的制备
Figure BDA0003571668250000081
将化合物3(70.24g，0.177mol)和乌洛托品HMTA(27.29g，0.195mol)加入2L三口瓶中，加入二氯甲烷(350mL，5mL/g)搅拌，升温至回流反应，内温40℃左右，约10分钟后析出白色固体；反应4.0小时，取样，HPLC检测化合物3<1.0％时，降温至5-10℃左右，缓慢倒入预先配制好的盐酸-乙醇溶液(36％-38％盐酸78.0mL分散于350mL乙醇中)，加毕，控温15-20℃；反应5-6小时，HPLC检测RRT＝1.42的中间体含量<1.0％时停止反应。将上述反应体系降温至0-5℃，快速滴加700mL自来水，逐渐析出大量白色固体，滴毕，继续搅拌2.0小时，过滤，乙醇(70mL)洗涤滤饼一次，滤饼于鼓风干燥箱60℃干燥6.0小时，每隔2.0小时拿出翻匀一次，最后得微黄色粉末状固体61.9克，收率：94.6％，HPLC纯度：99.13％。
打浆：将上述固体转移至500mL三口瓶中，加入无水乙醇(310mL，5V)V为mL/g升温至70-80℃搅拌1.0h，关闭加热，自然降温至室温，再降温至10-15℃，过滤，滤饼用乙醇(60mL)洗涤一次，于鼓风干燥箱60℃干燥6.0小时，每隔2.0小时拿出翻匀一次，最后得白色粉末状固体55.7克，收率：90.0％，HPLC纯度：99.90％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.53(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),8.41(s,3H),8.19(d,J＝9.1Hz,1H),8.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.71(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.65(td,J＝8.1,7.7,4.1Hz,2H),7.55(td,J＝7.3,1.6Hz,1H),3.84(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ193.41,166.67,143.29,142.66,136.22,133.77,131.96,131.71,131.03,129.11,128.66,127.93,126.77,123.83,41.72.HRMS m/z[M+H]+Calcd for C15H13ClN3O4:334.0589；found:334.0592.
实施例2氯硝西泮的制备
Figure BDA0003571668250000091
将实施例1制备得到的化合物9(55.7g，0.150mol)加入2L三口瓶中，依次加入无水乙醇(557.0mL，10mL/g)，水(55.7mL，1mL/g)，乙酸钠(13.58g，0.165mol)，升温至70-78℃，搅拌反应；反应体系一直为混悬液，不溶物为白色，溶剂为浅黄色；反应1.5-2.0小时，取样，HPLC显示化合物9<0.5％时停止反应。
后处理：向上述反应体系滴加入水(500mL)，关闭加热继续搅拌，最终自然降温至20-25℃；过滤，滤饼用乙醇(55.7mL)常压淋洗一次，于鼓风干燥箱中60℃干燥6.0小时，每隔2h取出翻匀，得微黄色结晶性粉末45.0g，收率：95.0％，HPLC纯度：99.80％。
反应操作与实施例2相同(反应溶剂与化合物9的质量比为10：1)，反应中其他条件如下表所示：
序号 碱 溶剂 温度(℃) HPLC监控收率
1 CH<sub>3</sub>COONa<sup>a</sup> EtOH 78-80 98.52
2 CH<sub>3</sub>COONa<sup>a</sup> EtOH 60-65 98.78
3 CH<sub>3</sub>COONa<sup>a</sup> MeOH 62-65 95.94
4 CH<sub>3</sub>COONa<sup>a</sup> IPA 78-80 98.65
5 CH<sub>3</sub>COONa<sup>a</sup> THF 65-66 85.81
6 Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub><sup>e</sup> EtOH 78-80 55.02
7 NaOH<sup>a</sup> EtOH 78-80 7.11
8 TEA<sup>a</sup> EtOH 78-80 56.42
9 KTB<sup>a</sup>(叔丁醇钾) EtOH 78-80 7.15
10 NaHCO<sub>3</sub><sup>a</sup> EtOH 78-80 41.86
11 pyridine<sup>a</sup>(吡啶) EtOH 78-80 92.98
a为碱的用量与化合物9的物质量比为1：1.2。
e为碱的用量与化合物9的物质量比为1：0.6。
实施例3化合物3制备化合物4反应条件对化合物3的转化率的影响
Figure BDA0003571668250000111
反应操作与实施例1化合物3制备化合物4的相同(反应溶剂与化合物9的质量比为10：1)，反应中其他条件如下表所示：
Figure BDA0003571668250000112
实施例4化合物4制备化合物9反应条件对化合物9的产率影响
Figure BDA0003571668250000113
反应操作与实施例1化合物4制备化合物9的相同(反应溶剂与化合物4的质量比为10：1)，反应中其他条件如下表所示：
Figure BDA0003571668250000121
化合物9，13和1的分子离子峰(M+H+)分别为：334.05(5.5min)，346.05(7.2min)和316.04(6.5min)。
LC-MS的检测条件和方法：
色谱柱：NanoChrom ChromCore 120C18 4.6*50mm 3μm
柱温：30℃
流速：1ml/min
流动相A：0.1％甲酸水溶液，流动相B：乙腈
检测波长：DAD全波长
离子源：API-ES
毛细管电压：3000V(+)3000V(-)
干燥气体温度：300℃
干燥气体流速：12ml/min
质谱范围：50-1800
电压：70(+)70(-)
梯度洗脱如下表所示：
时间(min) A％ B％
0 95 5
1 95 5
10 10 90
12 10 90
12.1 95 5
15 95 5
实施例5化合物6制备氯硝西泮
将化合物6(10.0g，0.030mol)加入250mL三口瓶中，依次加入无水乙醇(100.0mL，10mL/g)，乙酸(0.8g，8％)，升温至70-78℃，搅拌反应；反应1.5-2.0小时，取样，HPLC显示化合物6<0.5％时停止反应。
后处理：向上述反应体系滴加入水(100mL)，关闭加热继续搅拌，最终自然降温至20-25℃；过滤，滤饼用乙醇(10mL)常压淋洗一次，于鼓风干燥箱中60℃干燥6.0小时，每隔2h取出翻匀，得微黄色结晶性粉末9.0g，收率：95.0％，HPLC纯度：99.80％。
Figure BDA0003571668250000131
对比例1
Figure BDA0003571668250000132
以化合物3和乌洛托品(HMTA)在氯化铵的催化下在乙醇中回流20-24小时经一锅反应制备。由于这条路线的反应路线较短，操作简单，起始物料可商业购得，所以路线一是目前工业生产氯硝西泮应用较多的。但是由于化合物3经一锅法制备氯硝西泮需要长时间的高温回流，降低了反应的选择性，最终使氯硝西泮的HPLC纯度仅90％左右，加水析出过滤之后所得的氯硝西泮粗品HPLC纯度95％左右，收率80％左右。这给高效制备API级别的氯硝西泮带来较大的困难。
对比例2重复专利IN2011MU01354 A
Figure BDA0003571668250000141
上述反应采用一锅法，化合物3为起始物料，将其与2.5当量的HMTA在异丙醇中回流5-10小时制得季铵盐中间体4，之后再在15倍的甲醇中以17当量的氯化铵为催化剂反应12小时制得氯硝西泮。两步反应的总收率为51％-53％。此方法将由3与2.5当量HMTA在异丙醇中回流5-10小时，自然降至室温，过滤，滤饼用异丙醇洗涤一次，收率为85％得到化合物4，经过纯化之后的中间体4再在乙醇中以氯化铵作催化剂降解、缩合为氯硝西泮。虽然该方法可以将氯硝西泮的纯度提高到93％左右，产率为83％。除此之外，采用上述方法制备得到的中间体4易于降解，较难工业化。
对比例3重复1997年，Joseph A.等人的报道
Figure BDA0003571668250000142
该条路线是以7为起始物料，与碘化钾经卤素交换制备碘代物4-1(产率为90％)，再在氨气的作用下生成伯胺中间体6，与盐酸生成化合物9(产率为60％)，最后在吡啶的作用下脱水缩合为氯硝西泮，产率为74％。几乎所有的以卤代烃和NH3制备伯胺化合物的方法都会产生仲胺杂质。
对比例4重复CN113149915A说明书0035到0037段内容
Figure BDA0003571668250000151
CN113149915A中制备氯硝西泮是以氨气作为胺源与溴代中间体反应，重复该实验发现溴代中间体在氨气存在的情况下会迅速氨解为中间体I，因此，此方法无法制备氯硝西泮。

Claims (10)

1.一种制备化合物1的方法1，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)非质子溶剂中，化合物3与乌洛托品反应，加入盐酸溶液反应得到化合物9；
(2)溶剂中，在碱存在下化合物9发生如下式所示的环化反应得到化合物1；
Figure FDA0003571668240000011
2.如权利要求1所述的制备化合物1的方法1，其特征在于，所述制备化合物1的方法1满足如下条件中的一种或多种：
①所述(1)中，所述非质子溶剂选自酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；
②所述(1)中，所述非质子溶剂与所述化合物3的体积质量比为2-20mL/g，例如5mL/g；
③所述(1)中，所述乌洛托品与化合物3的摩尔比为(1-2):1，例如1.05:1、1.1:1、1.15:1、1.2:1或1.6:1；
④所述(1)中，所述化合物3与乌洛托品的反应时间为3-30h，例如4h；
⑤所述(1)中，所述化合物3与乌洛托品反应温度为常规反应温度，优选为10-40℃，例如15-40℃；
⑥所述(1)中，所述化合物3与乌洛托品反应结束后，先降温再加入所述盐酸溶液；所述降温的温度优选为0-20℃，例如5-10℃；
⑦所述(1)中，所述盐酸溶液为盐酸水溶液和有机溶剂的混合物；所述盐酸水溶液优选为质量分数36％-38％盐酸水溶液；所述盐酸水溶液与有机溶剂的体积比优选为1：(2-6)，例如1:4.5；所述有机溶剂可为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇或异丙醇，例如乙醇；
⑧所述(1)中，加入盐酸溶液后的反应时间为3-10h，例如5-6h；
和⑨所述(1)还包括如下步骤：加水、过滤、洗涤、干燥和纯化；所述纯化优选包括如下步骤：所述化合物9的醇溶液，经冷却重结晶。
3.如权利要求2所述的制备化合物1的方法1，其特征在于，所述制备化合物1的方法1满足如下条件中的一种或多种：
①所述酯类溶剂为乙酸乙酯；
②所述醚类溶剂为四氢呋喃；
③所述酮类溶剂为丙酮；
④所述卤代烷烃类溶剂为氯代烷烃，例如二氯甲烷；
⑤所述(1)中，化合物3与乌洛托品反应生成化合物4
Figure FDA0003571668240000021
⑥所述洗涤的溶剂为醇类溶剂，例如乙醇；
⑦所述干燥的温度为60℃；
⑧所述化合物9的醇溶液中，醇溶剂与化合物9的体积质量比为5mL/g；
⑨所述化合物9的醇溶液的温度为70-80℃；
和⑩所述冷却的温度为5-25℃，例如10-15℃。
4.如权利要求1所述的制备化合物1的方法1，其特征在于，所述制备化合物1的方法1满足如下条件中的一种或多种：
①所述(2)中，所述溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，优选为醇类溶剂和/或醚类溶剂与水的混合溶剂；
②所述(2)中，所述溶剂与所述化合物9的体积质量比为2-20mL/g，例如11mL/g；
③所述(2)中，所述碱为吡啶和/或醋酸盐；
④所述(2)中，所述碱与化合物9的摩尔比为(1-2):1，例如1.1:1；
⑤所述(2)中，所述环化反应的反应温度为50-85℃，优选为60-80℃例如60-65℃、62-65℃、65-66℃或70-78℃；
⑥所述(2)中，所述环化反应的反应时间为1-5h，例如1.5-2h；
和⑦所述(2)还包括如下步骤：加水、过滤、洗涤和干燥。
5.如权利要求4所述的制备化合物1的方法1，其特征在于，
所述制备化合物1的方法1满足如下条件中的一种或多种：
①所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；
②所述醚类溶剂为四氢呋喃；
③所述有机溶剂与水的体积比为(5-15):1，例如10:1；
④所述醋酸盐为碱金属醋酸盐，例如醋酸钠；
⑤所述洗涤的溶剂为醇类溶剂，例如乙醇；
和⑥所述干燥的温度为60℃。
6.一种制备化合物1的方法2，其特征在于，其包括如下步骤：溶剂中，在碱存在下化合物9发生如下式所示的环化反应得到化合物1，所述碱为醋酸盐；
Figure FDA0003571668240000031
较佳地，所述制备化合物1的方法2的反应条件和操作如权利要求4或5所述。
7.一种化合物4的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：非质子溶剂中，化合物3与乌洛托品反应得到化合物4即可，
Figure FDA0003571668240000041
较佳地，所述化合物4的制备方法满足如下条件中的一种或多种：
①所述非质子溶剂选自酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂和酮类溶剂的一种或多种；
②所述非质子溶剂与所述化合物3的体积质量比为2-20mL/g，例如5mL/g；
③所述乌洛托品与化合物3的摩尔比为(1-2):1，例如1.05:1、1.1:1、1.15:1、1.2:1或1.6:1；
④所述化合物3与乌洛托品的反应时间为3-30h，例如4h；
和⑤所述化合物3与乌洛托品反应温度为10-40℃，例如15-40℃；
更佳地，所述化合物4的制备方法满足如下条件中的一种或多种：
①所述酯类溶剂为乙酸乙酯；
②所述醚类溶剂为四氢呋喃；
③所述酮类溶剂为丙酮；
和④所述卤代烷烃类溶剂为氯代烷烃，例如二氯甲烷。
8.一种制备化合物9的方法1，其特征在于，其包括如下步骤：
非质子溶剂中，化合物3与乌洛托品反应，加入盐酸溶液反应得到化合物9；
Figure FDA0003571668240000051
较佳地，所述制备化合物9的方法1的反应条件和操作如权利要求2或3所述。
9.一种制备化合物9的方法2，其特征在于，其包括如下步骤：化合物4与盐酸溶液反应得到化合物9，
Figure FDA0003571668240000052
较佳地，所述制备化合物9的方法2满足如下条件中的一种或多种：
①所述盐酸溶液为盐酸水溶液和有机溶剂的混合物；
②所述化合物4与盐酸溶液的反应时间为3-10小时，例如5-6小时；
和③，还包括如下步骤：加水、过滤、洗涤、干燥和纯化；
更佳地，所述制备化合物9的方法2满足如下条件中的一种或多种：
①所述有机溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇或异丙醇，例如乙醇；
②所述盐酸水溶液为质量分数36％-38％盐酸水溶液；
③所述盐酸水溶液与有机溶剂的体积比为1：(2-6)，例如1:4.5；
④所述洗涤的溶剂为醇类溶剂，例如乙醇；
和⑤所述干燥的温度为60℃。
10.一种制备化合物1的方法3，其特征在于，其包括如下步骤：
溶剂中，在酸的存在下，化合物6发生如下式所示的环化反应得到化合物1；
Figure FDA0003571668240000061
较佳地，所述一种制备化合物1的方法3满足如下条件中的一种或多种：
①所述溶剂为醇类溶剂，例如乙醇；
②所述溶剂与所述化合物6的体积质量比为2-20mL/g，例如10mL/g；
③所述酸为有机酸，例如乙酸；
④所述酸与化合物6的摩尔比为(4-20):100，例如8:100；
⑤所述环化反应的反应温度为60-85℃，例如70-78℃；
⑥所述环化反应的反应时间为1-5h，例如1.5-2h；
和⑦所述化合物6制备化合物1的方法还包括如下步骤：加水、过滤、洗涤和干燥；
更佳地，所述洗涤的溶剂为醇类溶剂，例如乙醇；
和/或，所述干燥的温度为60℃。
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