CN114674946A - 一种n-异丙基-邻氨基苯甲酰胺合成反应液中四种主要成分的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑异丙基‑邻氨基苯甲酰胺合成反应液中四种主要成分的测定方法。本发明采用经过封端处理的C18色谱柱分离，紫外检测器或二极管阵列检测器检测，用单点外标法测定N‑异丙基‑邻氨基苯甲酰胺合成反应液中的邻苯二甲酰亚胺、靛红酸酐、邻氨基苯甲酸、N‑异丙基‑邻氨基苯甲酰胺的含量，为N‑异丙基‑邻氨基苯甲酰胺合成工艺中控分析、反应终点判断提供了测定方法。
Description
技术领域
本发明涉及N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺生产工艺中靛红酸酐、邻苯二甲酰亚胺、邻氨基苯甲酸、N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺同时分析检测的方法。
背景技术
N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺是合成除草剂苯达松的重要中间体，同时可用作医药中间体的合成原料。N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺的合成方法是以靛红酸酐和邻苯二甲酰亚胺为原料，用强氧化剂氧化后再与异丙胺进行反应制得。反应液中主要成分为原料靛红酸酐、邻苯二甲酰亚胺，产品N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺以及副产物邻氨基苯甲酸。由于杂质邻氨基苯甲酸存在于中间体N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺及最终产品苯达松中，导致苯达松质量不稳定，长期放置会产生沉淀、发生浑浊，因此，合成工艺不仅需要跟踪原料转化率和产品收率，还需要测定副产物的生成量，以控制产品的质量。
目前，邻苯二甲酰亚胺的检测方法主要为茶叶邻苯二甲酰亚胺的气相色谱-质谱法、柱前衍生-高效液相色谱-质谱法。靛红酸酐的检测方法气相色谱分析、高效液相色谱分析等。尚无现有技术用于同时测定靛红酸酐、邻苯二甲酰亚胺、邻氨基苯甲酸、N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺。
文献Quantification methods of folpet degradation products in plasmawith HPLC-UV/DAD: Application to an in vivo toxicokinetic study in rats（Mireille Canal-Raffin等，Journal of Chromatography B, 865 (2008) 106–113）报道了使用10mM KH2PO4和乙腈作为流动相，在C18色谱柱上分离，用UV/DAD检测器测定大鼠血浆中灭菌丹及其代谢产物邻苯二甲酰亚胺、邻甲酰胺苯甲酸。本发明与现有技术相比，有以下不同：（1）应用体系不同，本发明用于N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺合成工艺中反应液中靛红酸酐、邻苯二甲酰亚胺、邻氨基苯甲酸、N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺四种物质的同时测定，四种物质在反应液中含量随反应时间的变化不断变化，且含量跨度较大，而文献主要为微量化合物的检测；（2）根据待测物的化学性质，本发明调节流动相pH 为3.0～4.5，使待测物既能在色谱柱上保留，又能保证洗脱后良好的峰形；（3）由于乙腈的洗脱能力较强，在乙腈做流动相的条件下，待测物邻氨基苯甲酸和N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺不能完全分离，本发明采用甲醇做流动相，配以适当的梯度洗脱条件，二组分及其相邻杂质实现了完全分离，有利于提高待测物定量的准确度和重复性。
靛红酸酐、邻苯二甲酰亚胺、邻氨基苯甲酸、N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺的主要信息如下：
发明内容
本发明的目的是为N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺合成工艺提供了一种质量控制方法，能够快速、准确的测定反应液中靛红酸酐、邻苯二甲酰亚胺、邻氨基苯甲酸和N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺的含量，用以跟踪反应进程、研究反应机理，为中控分析提供参考依据。
本发明通过以下技术方案实现，其具体步骤为：
1.标准品溶液：分别称取10mg靛红酸酐、10mg邻苯二甲酰亚胺、10mg邻氨基苯甲酸和25mgN-异丙基-邻氨基苯甲酰胺（精确至0.01mg），置于同一100mL的容量瓶中，加乙腈超声使溶解并稀释至刻度，过滤，得靛红酸酐、邻苯二甲酰亚胺、邻氨基苯甲酸和N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺混合标准品溶液。
2.样品溶液：准确称取样品，加乙腈超声使溶解并稀释至100ml，得样品溶液。
3.设置色谱条件：
色谱柱：经过封端处理的硅烷基C18色谱柱（250mm×4.6mm，5μm）；
流速：0.6～1.0 mL/min；
洗脱模式：梯度洗脱；
检测器：二极管阵列检测器；
检测波长：239 nm±5nm；
柱温：20℃～40℃；
进样量：5μL～20μL；
流动相A：用酸调节超纯水pH至3.0～4.5，过滤，超声配制；
流动相B为色谱纯甲醇。
采用梯度洗脱方式分离，梯度洗脱程序如下：
4.标准品溶液的测定：将步骤（1）得到的标准品溶液进行高效液相色谱测定，记录标准品溶液中四种化合物的峰面积As；
5.样品溶液的测定：将步骤（2）得到的样品溶液进行高效液相色谱测定，记录各组分峰面积Ai，根据步骤（4）的标准品峰面积计算样品溶液中的各组分的含量。计算公式如下：
其中：wi为样品中邻苯二甲酰亚胺、靛红酸酐、邻氨基苯甲酸或N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺的质量分数，单位为%；Ai为样品峰面积；As为标准品峰面积；mi为样品质量，单位为g；ms为标准品质量，单位为g；Ps为标准品纯度，单位为%。
本发明的有益效果为：
（1）本发明的四种待测组分在水溶液中容易解离，通过调节流动相的pH，使待测物呈分子态，增加了待测组分与色谱柱的相互作用力，减少了色谱峰拖尾或前倾等情况，峰形对称尖锐。
（2）通过不断调整流动相配比，待测化合物与相邻组分之间达到基线分离，保证了方法的准确度和重复性。
（3）本发明在较短的时间内实现靛红酸酐、邻苯二甲酰亚胺、邻氨基苯甲酸、N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺的同时测定，得到较高的准确度和回收率，为邻氨基苯甲酸异丙胺合成工艺提供了可靠的检测手段。
附图说明
图1为实施例1所述条件下标准品溶液色谱图；
（1.靛红酸酐，2.邻苯二甲酰亚胺，3.邻氨基苯甲酸，4.N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺）
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面用具体实例来详细说明本发明的技术方案，但是本发明并不局限于此。
实施例1（优选条件）
（1）配制标准品溶液：称取10.35mg靛红酸酐、10.46mg邻苯二甲酰亚胺、9.91mg邻氨基苯甲酸、25.03mgN-异丙基-邻氨基苯甲酰胺，置于同一100ml容量瓶中，加乙腈超声使溶解并稀释至刻度，过滤，得各组分的混合标准品溶液。
（2）配制样品溶液：准确称取样品0.2513g，加乙腈超声使溶解并稀释至刻度，过滤，得样品溶液。
（3）色谱条件：
采用岛津LC 2030C型号高效液相色谱仪、Inert Sustain C18（250mm×4.6mm，5μm）色谱柱；
流速：0.8 mL/min；
检测器：二极管阵列检测器；
检测波长：239 nm；
柱温：35℃；
进样量：10μL；
流动相：流动相A为用硼酸调节pH=3.0的水溶液，流动相B为甲醇，采用梯度洗脱方式分离，梯度洗脱程序如下：
（4）标准品溶液的测定：将步骤（1）得到的标准品溶液进行高效液相色谱测定，四种化合物的峰面积As分别为：靛红酸酐的峰面积为3665304、邻苯二甲酰亚胺的峰面积为3207265、邻氨基苯甲酸的峰面积为2910760、N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺的峰面积为8146163。
（5）样品溶液的测定：将步骤（2）得到的样品溶液进行高效液相色谱测定，四种化合物的峰面积Ai分别为：靛红酸酐的峰面积为2528620、邻苯二甲酰亚胺的峰面积为130726、邻氨基苯甲酸的峰面积为283512、N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺的峰面积为5546160。根据计算公式（1）计算得样品溶液中邻苯二甲酰亚胺、靛红酸酐、邻氨基苯甲酸、N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺的质量分数分别为：2.83 %、0.30 %、0.67%、6.75%。
实施例2
（1）配制标准品溶液：称取5.13 mg靛红酸酐、5.23 mg邻苯二甲酰亚胺、5.21 mg邻氨基苯甲酸、15.03mg N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺，置于同一100mL的容量瓶中，加乙腈超声使溶解并稀释至刻度，过滤，得各组分的混合标准品溶液。
（2）配制样品溶液：准确称取样品0.1523g，加乙腈超声使溶解并稀释至刻度，过滤，得样品溶液。
（3）色谱条件：
采用岛津LC 2030C型号高效液相色谱仪、Thermo Hypersil GOLD C18（250mm×4.6mm，5μm）色谱柱；流速：0.6 mL/min；
检测器：二极管阵列检测器；
检测波长：244nm；
柱温：35℃；
柱温：20℃；
进样量：5μL；
流动相：流动相A为用乙酸调节pH=4.5的水溶液，流动相B为甲醇，采用梯度洗脱方式分离，梯度洗脱程序如下：
（4） 标准品溶液的测定：将步骤（1）得到的标准品溶液进行高效液相色谱测定，四种化合物的峰面积As分别为：靛红酸酐的峰面积为1653211、邻苯二甲酰亚胺的峰面积为1491378 、邻氨基苯甲酸的峰面积为1438462、N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺的峰面积为4598107。
（5） 样品溶液的测定：将步骤（2）得到的样品溶液进行高效液相色谱测定，四种化合物的峰面积Ai分别为：靛红酸酐的峰面积为603462、邻苯二甲酰亚胺的峰面积为330726、邻氨基苯甲酸的峰面积为83512、N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺的峰面积为4546154。，根据计算公式（1）计算得样品溶液中邻苯二甲酰亚胺、靛红酸酐、邻氨基苯甲酸、N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺的质量分数分别为：1.23 %、0.76 %、0.20%、9.76%。
实施例3
（1）配制标准品溶液：称取8.23mg靛红酸酐、7.20mg邻苯二甲酰亚胺、8.21mg
邻氨基苯甲酸、30.03mgN-异丙基-邻氨基苯甲酰胺，置于同一100mL的容量瓶中，加乙腈超声使溶解并稀释至刻度，过滤，得各组分的混合标准品溶液。
（2）配制样品溶液：准确称取样品0.3533g，加乙腈超声使溶解并稀释至刻度，过滤，得样品溶液。
（3）色谱条件：
采用岛津LC 2030C型号高效液相色谱仪、XBridge C18（250mm×4.6mm，5μm）色谱柱；
流速：1.0 mL/min；
检测器：二极管阵列检测器；
检测波长：234 nm；
柱温：40℃；
进样量：20μL；
流动相：流动相A为用磷酸调节pH=4.0的水溶液，流动相B为甲醇，采用梯度洗脱方式分离，梯度洗脱程序如下：
（4）标准品溶液的测定：将步骤（1）得到的标准品溶液进行高效液相色谱测定，四种化合物的峰面积As分别为：靛红酸酐的峰面积为3497444、邻苯二甲酰亚胺的峰面积为2593745、邻氨基苯甲酸的峰面积为2749038、N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺的峰面积为12216041。
（5）样品溶液的测定：将步骤（2）得到的样品溶液进行高效液相色谱测定，四种化合物的峰面积Ai分别为：靛红酸酐的峰面积为403462、邻苯二甲酰亚胺的峰面积为345216、邻氨基苯甲酸的峰面积为121750、N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺的峰面积为14546154，根据计算公式（1）计算得样品溶液中邻苯二甲酰亚胺、靛红酸酐、邻氨基苯甲酸、N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺的质量分数分别为：0.27%、0.27%、0.10%、10.12%。
Claims (5)
1.一种N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺合成反应液中四种主要成分的测定方法，其特征在于，采用高效液相色谱法测定，流动相为甲醇和水溶液，采用梯度洗脱的方式分离，采用经过封端处理的C18色谱柱分离，同时采用紫外检测器或二极管阵列检测器检测，单点外标法定量。
2.如权利要求1所述的一种N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺合成反应液中四种主要成分的测定方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）标准品溶液：用乙腈溶解靛红酸酐、邻苯二甲酰亚胺、邻氨基苯甲酸和N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺标准品，配制靛红酸酐、邻苯二甲酰亚胺、邻氨基苯甲酸和N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺混合标准溶液；
（2）配制样品溶液：称取样品，用乙腈溶解并稀释至一定体积，过滤，得样品溶液；
（3）设置色谱条件；
（4）标准品溶液的测定：将步骤（1）得到的标准品溶液进行高效液相色谱测定，记录标准品溶液中四种化合物的峰面积As；
（5）样品溶液的测定：将步骤（2）得到的样品溶液进行高效液相色谱测定，记录峰面积Ai，根据步骤（4）的标准品峰面积计算样品溶液中的各组分的含量；
计算公式如下：
其中：wi为样品中邻苯二甲酰亚胺、靛红酸酐、邻氨基苯甲酸或N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺的质量分数，单位为%；Ai为样品峰面积；As为标准品峰面积；mi为样品质量，单位为g；ms为标准品质量，单位为g；Ps为标准品纯度，单位为%。
3.根据权利要求2所述的一种N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺合成反应液中四种主要成分的测定方法，其特征在于，步骤（3）所述的色谱条件为：
色谱柱：经过封端处理的C18色谱柱；
流速：0.6 mL/min～1.0 mL/min；
洗脱模式：梯度洗脱；
检测器：紫外检测器或二极管阵列检测器；
检测波长：239 nm±5nm；
柱温：20℃～40℃；
进样量：5μL～20μL；
流动相A：用酸调节超纯水pH至3.0～4.5，过滤，超声配制；
流动相B为色谱纯甲醇。
4.根据权利要求3所述的一种N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺合成反应液中四种主要成分的测定方法，流动相A所用的酸为能够调节水溶液pH至3.0～4.5的磷酸、硼酸、乙酸等。
5.根据权利要求3所述的一种N-异丙基-邻氨基苯甲酰胺合成反应液中四种主要成分的测定方法，其特征在于，所述的梯度洗脱条件如下：
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