CN111610273B - 一种硫酸双肼屈嗪有关物质的高效液相色谱分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硫酸双肼屈嗪及其有关物质的超高效液相色谱分析方法，使用Waters UPLC AcQuity H‑Class，采用反相C18柱，以磷酸二氢钾‑磷酸缓冲液为流动相A，以甲醇为流动相B进行梯度洗脱。本方法可通过加校正因子的主成分自身对照法有效控制已知杂质含量，主峰与相邻杂质峰及各杂质峰之间的分离度均大于1.5。采用本申请方法简单，便于操作，且重现性好，杂质分析定位准确，能为控制硫酸双肼屈嗪及其片剂质量提供可靠的分析方法。

Description

一种硫酸双肼屈嗪有关物质的高效液相色谱分析方法
技术领域
本发明涉及一种化学药物分析方法，具体地说是一种硫酸双肼屈嗪及其片剂有关物质的超高效液相色谱分析方法。
背景技术
硫酸双肼屈嗪(Dihydralazine sulphate)，化学名为1，4-双肼基-2，3-二氮杂萘硫酸盐二倍半水合物，其结构式如下所示：
Figure BDA0002525734440000011
硫酸双肼屈嗪为利尿药，临床常用于轻、中度高血压的辅助治疗。目前Journal ofthe Indian chemical society,1990,vol,67,P779-780公开了硫酸双肼屈嗪的合成方法，采用苯酐和水合肼环合反应得双酮屈嗪，然后氯代成二氯屈嗪，再与水合肼亲核取代、成盐得到硫酸双肼屈嗪。
目前仅有少数文献(《HPLC法测定复方硫酸双肼屈嗪片的有关物质》，吴珺、蔡鹏，中国药事[J]，2011，第25卷，第12期，第1222-1224页)，该文献报道复方硫酸双肼屈嗪片(硫酸双肼屈嗪原料和氢氯噻嗪)及其有关物质的检测方法，例如：通过酸碱，氧化，加热等破坏试验获得有关物质，进而考察复方硫酸双肼屈嗪片有关物质的检测分析方法。此外，而硫酸双肼屈嗪的10.0版EP药典仅研究了杂质C、D，2015版CP药典仅对未知杂质作限定，两个药典采用的分析方法均为离子对试剂，容易导致实际检验时平衡时间较长，且保留时间3分钟之前分离度较差。
本公司在生产硫酸双肼屈嗪及其片剂过程中，采用上述文献报道合成工艺，确定硫酸双肼屈嗪及其片剂的有关物质主要有6个，其中易于从反应原料中引入杂质E和F，反应过程中引入杂质A和B，产物降解引入杂质C和D。目前为止，尚未建立一套全面，有效，稳定分析硫酸双肼屈嗪及其片剂有关物质的分析方法，难以有效控制硫酸双肼屈嗪及其片剂的产品质量，为临床用药安全带来潜在风险。
发明内容
针对药典以及现有文献报道，本发明目的是建立一套全面，有效，稳定分析硫酸双肼屈嗪及其片剂有关物质分析方法。申请人通过大量的实验对硫酸双肼屈嗪及其片剂有关物质进行富集、分离提纯，鉴定了6个主要已知杂质，并且对杂质进行了溯源归属，其中包括从反应原料中引入杂质E、杂质F、反应过程中引入杂质A、杂质B及产物降解杂质C、杂质D，其结构式如下所示：。
Figure BDA0002525734440000021
Figure BDA0002525734440000031
本发明涉及一种硫酸双肼屈嗪及其片剂有关物质的高效液相色谱分析方法，包括如下步骤：
(1)样品配制：
对照溶液配制：精密称取杂质A、B、C、D、E、F，各约5mg于50ml容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液储备液，量取上述各储备液1ml分别置100ml容量瓶中，稀释至刻度作为对照品溶液；
供试品溶液配制：取自制硫酸双肼屈嗪原料或片剂，用0.1％磷酸水溶液超声溶解，过滤，配制成浓度为1mg/ml的硫酸双肼屈嗪溶液；
(2)色谱条件与进样程序：
取步骤(1)配制的硫酸双肼屈嗪溶液、对照品溶液，精密量取供试品溶液与对照品溶液各2μl，分别注入液相色谱仪，进行梯度洗脱，记录色谱图，采用反相C18柱，柱温设置在5-25℃；以磷酸盐缓冲液为流动相A，以甲醇为流动相B，进行梯度洗脱，流速为0.2-0.5ml/min；检测波长为210-240nm，洗脱液由流动相A和流动相B构成。
在具体实施方式中，反相C18柱规格为4.6*150mm,2.7Micron。
在具体实施方式中，洗脱液由流动相A和流动相B构成，以磷酸盐缓冲液为流动相A，以甲醇为流动相B，进行梯度洗脱，所述磷酸缓冲盐的配制为称取2.0g无水磷酸盐，加1000ml水溶解，用磷酸调节pH范围在2.0±0.2，进一步选择所述磷酸盐选自磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠中的至少一种或是多种混合，更优选所述磷酸盐为磷酸二氢钾，磷酸调节pH范围在2.0。
在具体实施方式中，梯度洗脱条件选自0-17min，98％的流动相A-60％的流动相A，2％的流动相B-40％的流动相B；17-23min，100％流动相B；23-25min，0的流动相A-98％的流动相A，100％的流动相B-2％的流动相B。
在具体实施方式中，色谱条件选自可优选柱温设置在15℃，流速为0.4ml/min，检测波长为230nm，进样量为2μl。
发明人应用高效液相色谱方法，采用反相C18柱，对色谱条件与进样程序进行反复优化筛选，确定本发明的分析方法。采用本发明的分析检测方法可有效地控制硫酸双肼屈嗪原料及片剂中的有关物质，首次将1个产品和6种有关物质在一个分析体系中完成，各杂质峰之间及主峰与相邻杂质峰之间的分离度均大于1.5(参见附图1)。同时按中国药典2015年版四部通则<0512>(高效液相色谱法)及通则<9101>(药品质量标准分析方法验证指导原则)的定义和验证方法，进行专属性，灵敏度，准确度验证，并且可通过加校正因子的主成份自身对照法有效控制各已知杂质含量，能为有效控制硫酸双肼屈嗪及其片剂的产品质量提供重要依据。
附图说明
附图1：有关物质系统适用性色谱图
附图2：实施例1样品检测色谱图
附图3：实施例2样品检测色谱图
附图4：实施例3样品检测色谱图
附图5：实施例4样品检测色谱图
附图6：实施例5样品检测色谱图
具体实施方式
实施例仅对发明内容作进一步说明，并不限于实施例内容。
实施例1：检测仪器与色谱条件：
高效液相色谱仪：Waters UPLC AcQuity H-Class
色谱柱:反相C18柱选自Infinity Lab Poroshell 120 SB-C18，规格为4.6*150mm,2.7Micron。
流动相A：取2.0g无水磷酸二氢钾，加1000ml水溶解，用磷酸调节pH 1.8；
流动相B：甲醇；
检测波长：228nm；
流速：0.35ml/min
柱温：5℃
梯度洗脱程序：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 98 2
17 60 40
23 0 100
25 98 2
对照品溶液的制备：取杂质A、B、C、D、E、F，各约5mg，于50ml容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液储备液，量取上述各储备液1ml分别置100ml容量瓶中，稀释至刻度作为对照品溶液。
供试品溶液制备：取硫酸双肼屈嗪50mg于50ml容量瓶中，加1％磷酸稀释至刻度，作为供试品溶液。
进样检测：取对照溶液2μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高约为满量程的10％-20％，精密量取供试品溶液与对照品溶液各2μl，分别注入液相色谱仪，进行梯度洗脱，记录色谱图。检测结果见附图2，计算结果见表1。
表1硫酸双肼屈嗪与各有关物质色谱分离参数结果
Figure BDA0002525734440000061
Figure BDA0002525734440000071
本发明首次对硫酸双肼屈嗪原料及其制剂有关物质进行溯源归属，鉴定了6种有关杂质，为硫酸双肼屈嗪原料及其制剂有关物质研究提供了可靠的检测分析方法，该方法具有操作简便，数据准确可靠，重现性好，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。
此外，采用本发明分析方法能对各有关物质进行定量分析。按中国药典2015年版四部通则<0512>(高效液相色谱法)及通则<9101>(药品质量标准分析方法验证指导原则)的定义和验证方法，采用杂质对照法对硫酸双肼屈嗪6种有关物质的检测限、定量限进行检测，结果表明该方法对各杂质的响应值高，能有效控制各已知杂质，结果见表2。
表2硫酸双肼屈嗪已知杂质定量分析验证参数结果
名称 检测限(μg/ml) 定量限(μg/ml) 校正因子
硫酸双肼屈嗪 0.0060 0.0006 1.0
杂质A 0.0119％ 0.0397％ 0.78
杂质B 0.0007％ 0.0022％ 0.69
杂质C 0.03325 0.1108 0.88
杂质D 0.0008％ 0.0027％ 0.72
杂质E 0.013 0.042 0.85
杂质F 0.013 0.042 0.70
实施例2：检测仪器与色谱条件：
超高效液相色谱仪：Waters UPLC AcQuity H-Class
色谱柱：反相C18柱选自Infinity Lab Poroshell 120 SB-C18，规格为4.6*150mm,2.7Micron。
流动相A：取2.0g无水磷酸二氢钾，加1000ml水溶解，用磷酸调节pH 2.0；
流动相B：甲醇；
检测波长：230nm；
流速：0.40ml/min
柱温：15℃
梯度洗脱程序同实施例1相同。
其结果参见附图3。
实施例3：检测仪器与色谱条件：
超高效液相色谱仪：Waters UPLC AcQuity H-Class
色谱柱:反相C18柱选自Infinity Lab Poroshell 120 SB-C18，规格为4.6*150mm,2.7Micron。
流动相A：取2.0g无水磷酸二氢钾，加1000ml水溶解，用磷酸调节pH 2.2；
流动相B：甲醇；
检测波长：232nm；
流速：0.45ml/min
柱温：25℃
梯度洗脱程序同实施例1相同。
其结果参见附图4。
实施例4：检测仪器与色谱条件：
超高效液相色谱仪：Waters UPLC AcQuity H-Class
色谱柱:反相C18柱选自十八烷基键合硅胶为填充剂，规格为4.6*150mm,2.7Micron。
流动相A：取2.0g无水磷酸二氢钾，加1000ml水溶解，用磷酸调节pH 2.2；
流动相B：乙腈；
检测波长：232nm；
流速：0.45ml/min
柱温：25℃
梯度洗脱程序同实施例1相同。
其结果参见附图5，从附图5可知，杂质A和E无法分离，对应出峰时间为17-18min。
实施例5：检测仪器与色谱条件(CP药典)：
高效液相色谱仪：Waters
色谱柱:反相C18柱选自十八烷基键合硅胶为填充剂，规格为4.6*150mm,2.7Micron。
流动相A：取十二烷基硫酸钠1.44g与溴化四丁基铵0.75g，加水1000ml使溶解，用0.05mol/L硫酸溶液调节pH值至3.0；
流动相B：乙腈；
检测波长：230nm；
流速：0.45ml/min
柱温：25℃
梯度洗脱程序同实施例1相同。
其结果参见附图6，从附图6可知，2～3.5min之间多种物质的难以分离，分离度较差。

Claims (6)

1.一种硫酸双肼屈嗪及其片剂有关物质的高效液相色谱分析方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤(1)样品配制：
对照溶液配制：精密称取杂质A、B、C、D、E、F，各约5mg于50ml容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液储备液，量取上述各储备液1ml分别置100ml容量瓶中，稀释至刻度作为对照品溶液；
供试品溶液配制：取自制硫酸双肼屈嗪原料或片剂，用0.1％磷酸水溶液超声溶解，过滤，配制成浓度为1mg/ml的硫酸双肼屈嗪溶液；
步骤(2)色谱条件与进样程序：
取步骤(1)配制的硫酸双肼屈嗪溶液、对照品溶液，精密量取供试品溶液与对照品溶液各2μl，分别注入液相色谱仪，进行梯度洗脱，记录色谱图；采用反相C18柱，柱温设置在5-25℃；以磷酸盐缓冲液为流动相A，以甲醇为流动相B，进行梯度洗脱；流速为0.2-0.5ml/min；检测波长为210-240nm；洗脱液由流动相A和流动相B构成；其中梯度洗脱条件选自0-17min，98％的流动相A-60％的流动相A，2％的流动相B-40％的流动相B；17-23min，60％的流动相A-0的流动相A，40％流动相B-100％流动相B；23-25min，0的流动相A-98％的流动相A，100％的流动相B-2％的流动相B；
所述反相C18柱选自Infinity Lab Poroshell 120SB-C18，规格为4.6*150mm,2.7μm；
所述有关物质包括杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E和杂质F，结构式如下：
Figure FDA0002813367990000011
2.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于：所述磷酸盐缓冲液的配制为称取2.0g无水磷酸盐，加1000ml水溶解，用磷酸调节pH范围在2.0±0.2。
3.根据权利要求2所述的分析方法，其特征在于：所述磷酸盐选自磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的分析方法，其特征在于：所述磷酸盐选自磷酸二氢钾。
5.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于：步骤(2)中流速为0.4ml/min，检测波长为230nm，柱温15℃，进样量为2μL。
6.采用权利要求1-5中任一项所述的硫酸双肼屈嗪及其片剂有关物质的高效液相色谱分析方法用于硫酸双肼屈嗪及其片剂的质量控制。
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