CN114642732A - 一种组合物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种组合物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用。本发明组合物由黄芩素与PD‑1拮抗剂组成。实验表明，本发明将黄芩素与PD‑1联用的抗肿瘤疗效显著高于两组分单独给药，说明二者联用在抗肿瘤方面产生了协同作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种组合物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
背景技术
结肠癌是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤在我国发病率呈逐年增长的趋势。结肠癌主要为腺癌、黏液腺癌、未分化癌。大体形态呈息肉状、溃疡型等。结肠癌可沿肠壁环行发展，沿肠管纵径上下蔓延或向肠壁深层浸润，除经淋巴管、血流转移和局部侵犯外，还可向腹腔内种植或沿缝线、切口面扩散转移。慢性结肠炎患者、结肠息肉患者、男性肥胖者等为易感人群。
目前，结肠癌的主要治疗方法有手术、放疗和化学药物治疗。治疗方式的选择取决于肿瘤的位置、恶性程度、发展程度以及病人身体状态。虽然手术切除效果最好，但手术风险大且术后复发率较高，尤其晚期患者并不适合手术治疗。而放疗化疗药物副作用。免疫治疗是除手术及化学药物治疗之外的另一有效的治疗手段，越来越受到研究者的关注。其中，PD-l(程序性死亡受体1)被公认在免疫调节和外周耐受维持中起重要作用。PD-l(程序性死亡受体1)在幼稚T、B和NKT细胞上适度表达，且通过淋巴细胞、单核细胞和骨髓细胞上的T/B细胞受体信号转导上调。然而，PD-1在免疫调节与外周耐受性的维持中被认为是重要的，抑制PD-1的单克隆抗体正处于癌症治疗的临床开发中，目前临床治疗中，PD-1拮抗剂仅在部分患者治疗过程中表现出较好的治疗效果。很多患者对PD-1拮抗剂的响应率低。因此，提供一种对结肠癌具有显著疗效的组合物意义重大。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种组合物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用。该组合物将黄芩素与PD-1联用，对结肠癌肿瘤体积的生长具有明显抑制作用，其效果显著优于两组分单独使用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供一种组合物，由黄芩素和PD-1拮抗剂组成。
PD-l被公认在免疫调节和外周耐受维持中起重要作用。PD-l在幼稚T、B和NKT细胞上适度表达，且通过淋巴细胞、单核细胞和骨髓细胞上的T/B细胞受体信号转导上调。而PD1抑制剂是针对PD1的抗体蛋白，阻断这一通路，两种蛋白不能结合，使T细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。以此为靶点赋予免疫细胞更强的杀伤活性，实现肿瘤的精准治疗。
黄芩素黄是一种多效的天然活性物质，研究表明，黄芩素可抑制多种肿瘤细胞增殖,特异性地诱导肿瘤细胞凋亡,阻滞肿瘤细胞周期,抑制端粒酶活性及肿瘤血管生成、侵袭、转移等，作用途径多，作用机制复杂多样，而且毒、副作用小。但是，其对结肠癌的治疗效果较差。
本发明将作用机理、作用途径截然不同的两种物质黄芩素和PD-1(程序性死亡受体1)拮抗剂联合施用，结果发现，该组合物明显增强了肿瘤患者对PD-1拮抗剂的响应率，表明，二者联用表现出显著的抗肿瘤疗效。
一些实施方案中，所述黄芩素和PD-1拮抗剂的质量比为(25～150)(5～10)
一些具体实施例中，所述黄芩素和PD-1拮抗剂的质量比为25:5。
其中，黄芩素可以通过市售获得，也可以通过本领域常见的提取黄芩素的方法制得，如乙醇浸提法、乙醇超声提取等方法。
一个具体实施例中，黄芩素由乙醇闪式提取法制备得到。具体步骤如下：
称取黄芩粗粉50g，加入温水中自身酶解三小时，酶解后黄芩加10倍量90％乙醇，闪式提取2次，每次90s，提取液过滤。黄芩提取液回收部分乙醇至500ml，每100ml药液加10ml1％壳聚糖乙酸溶液进行吸附澄清，澄清药液继续浓缩至100ml，浓缩药液加盐酸调至酸性，离心，得干燥产品4.746g,测得产品中黄芩素的含量为78.1％。
本发明还提供了所述组合物在制备抑制肿瘤体积生长的药物中的应用。
本发明还提供了所述组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明提供的上述应用中，所述肿瘤为表达PD-L的癌症。
一些实施方案中，所述肿瘤包括结肠癌、黑色素瘤和三阴性乳腺癌。一些具体实施例中，所述肿瘤为结肠癌。
本发明提供的上述应用中，所述黄芩素的有效剂量为25～150mg/kg，所述PD-1拮抗剂的有效剂量为5～10mg/kg。一些具体实施例中，黄芩素的有效剂量为100mg/kg，PD-1拮抗剂的有效剂量为5mg/kg。
本发明还提供了包含本发明组合物的治疗肿瘤的药物。
本发明组合物可以和本领域常见的药学上可接受的辅料制成常见的剂型，药物的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、汤剂、膏剂、露剂、口服液剂、滴丸剂或糖浆剂。也可根据实际需要选取合适的辅料制成其他各种剂型。
本发明组合物由黄芩素与PD-1拮抗剂组成。实验表明，本发明将黄芩素与PD-1联用的抗肿瘤疗效显著高于两组分单独给药，说明二者联用在抗肿瘤方面产生了协同作用。
附图说明
图1示各组给药处理后小鼠体重变化情况；
图2示各组给药处理后小鼠肿瘤体积以及相对肿瘤抑制率。
具体实施方式
本发明提供了一种组合物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1本发明组合物在鼠源结肠癌CT-26模型中的抗肿瘤作用
细胞培养：CT-26细胞培养在含10％胎牛血清的RPMI1640培养液中。收集指数生长期的CT-26细胞，PBS重悬至适合浓度用于小鼠皮下肿瘤接种。
肿瘤细胞接种：实验小鼠于右侧背部皮下接种4×107CT-26细胞，细胞重悬在PBS中(0.1ml/只)，定期观察肿瘤生长情况。
随机分组：在给药开始前，称量所有动物的体重，并用游标卡尺测量肿瘤体积。鉴于肿瘤体积会影响治疗的有效性，所以用随机分组设计的方法，根据鼠的肿瘤体积对其分组，以保证不同组别间的肿瘤体积相似。
待肿瘤生长至平均体积约100mm3时根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组给药。试验分为测试组(B组)、阳性对照(P组)、联合用药组(B-P组)和溶媒对照组(V组)。
给药：本发明所涉及药物包括黄芩素和PD-1抑制剂。
其中，黄芩素制备方法如下：称取黄芩粗粉50g，加入温水中自身酶解三小时，酶解后黄芩加10倍量90％乙醇，闪式提取2次，每次90s，提取液过滤。黄芩提取液回收部分乙醇至500ml，每100ml药液加10ml1％壳聚糖乙酸溶液进行吸附澄清，澄清药液继续浓缩至100ml,浓缩药液加盐酸调至酸性，离心，得干燥产品4.746g,测得产品中黄芩素的含量为78.1％。
PD-1拮抗剂购买自BioXcell，InVivoMAb anti-mouse PD-1(CD279)。
具体给药方法、给药剂量和给药途径见表1。肿瘤细胞接种当天定义为第0天。
表1CT-26动物模型中的给药途径、剂量及方案
根据相对肿瘤抑制率及肿瘤延迟时间进行疗效评价，根据动物体重变化和死亡情况进行药效评价。主要观察指标包括：
相对肿瘤抑制率TGI(％)：TGI％＝(1-T/C)×100％。T/C％为相对肿瘤增值率，在某一时间点，治疗组和对照组相对肿瘤体积或瘤重的百分比值。
肿瘤大小计算公式：肿瘤体积(mm3)＝0.5×(肿瘤长径×肿瘤短径2)。
常规监测：实验动物的活动性、摄食和饮水情况、体重增加或降低情况、眼睛、被毛及其它异常情况。
结果显示：各治疗组均无动物死亡，没有表现明显的药物毒性，小鼠体重无明显变化，结果见图1。各治疗组和对照组肿瘤生长情况见表2和图2。
表2在CT-26鼠结肠癌模型中各组小鼠肿瘤体积随治疗时间的变化
结果和讨论：
给药后20天，本发明黄芩素(100mg/kg)和PD-1(5mg/kg)联用组对肿瘤体积的生长具有明显抑制作用，与溶媒对照组相比具有极显著性差异(p＜0.001)。黄芩素(100mg/kg)、黄芩素(105mg/kg)、PD-1拮抗剂(5mg/kg)和PD-1拮抗剂(10mg/kg)与溶媒对照组相比，具有显著性差异(p＜0.05)见图2。表明，黄芩素与PD-1拮抗剂联用对肿瘤的抑制作用明显优于各对照组，在抗肿瘤方面的疗效具有显著的协同作用。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.组合物，其特征在于，由黄芩素和PD-1拮抗剂组成。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述黄芩素和PD-1拮抗剂的质量比为(25～150)(5～10)。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述黄芩素和PD-1拮抗剂的质量比为25:5。
4.权利要求1～3任一项所述的组合物在制备抑制肿瘤体积生长的药物中的应用。
5.权利要求1～3任一项所述的组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为表达PD-L的癌症。
7.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为结肠癌。
8.根据权利要求4～7任一项所述的应用，其特征在于，所述黄芩素的有效剂量为25～150mg/kg，所述PD-1拮抗剂的有效剂量为5～10mg/kg。
9.一种治疗肿瘤的药物，其特征在于，包括权利要求1～3任一项所述的组合物。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，其剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、汤剂、膏剂、露剂、口服液剂、注射剂、滴丸剂或糖浆剂。
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