CN114634439A - 一种依托度酸杂质的制备方法 - Google Patents

一种依托度酸杂质的制备方法 Download PDF

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文浩
陈成富
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    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，本发明提供了一种依托度酸杂质的制备方法，以依托度酸为原料，在催化剂的作用下开环反应得到。本发明操作简便、反应条件温和等特点，本发明所得产品收率及纯度均较高，为依托度酸质量研究提供了保障。

Description

一种依托度酸杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种依托度酸杂质的制备方法。
背景技术
依托度酸(etodolac)是吡喃糖羧酸类甾体抗炎药，通过阻断环氧合酶的活性，从而抑制了前列腺素(PG)的合成，具有抗炎、解热和阵痛作用。临床上用于治疗术后疼痛、缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的症状。其化学结构式如下所示：
Figure BDA0002839697030000011
目前已经报道的依托度酸的合成方法较多，如美国专利US4585877A及文献《依托度酸合成工艺的研究》.天津化工，2004,18(5),22-23、《依托度酸的合成工艺》.化工学报,2005，56(8)，1536-1540都以邻硝基乙苯为原料，经铁粉还原得邻乙基苯胺，然后经重氮化反应后，用亚硫酸钠(亚硫酸氢钠或氯化亚锡)还原得邻乙基苯肼盐酸盐，再与2，3-二氢呋喃在1，4-二氧六环中回流反应制得7-乙基色醇后，7-乙基色醇再与3-甲氧基-2-戊烯酸甲酯或3-氧代戊酸甲酯环化制得依托度酸甲酯，最后在碱性条件下水解制得依托度酸，路线如下：
Figure BDA0002839697030000012
依托度酸的稳定性较差，受酸、碱、光和热等破坏，可产生几十种杂质，这些杂质的产生对临床用药存在潜在威胁，为了更好地实现该药品的经济和社会效益，标准中必须严控各项杂质，明确各杂质项是急需解决的问题。
徐梅桔等(高效液相色谱法测定依托度酸的含量，广东化工，2013,40，(5)19-23)公开了将依托度酸分别进行酸破坏、碱破坏、氧化破坏、光破坏及热破坏试验，并对破坏试验后的成分进行检测，得到破坏试验后的高效液相色谱图，但是没有给出各相应杂质项。杨婉花，(高效液相色谱法测定依法度酸缓释片中的有关物质，中国药房，2005年第16卷第17期， 1330-1332)公开了几种依托度酸缓释片破坏试验的四种杂质及其高效液相色谱检测条件。
但是，为获得高纯度和高收率的杂质样品，却给研究者带来了不少难题。欧洲药典10.0 也给出了依托度酸十几种杂质，其中杂质L在研究过程中，含量较少，较难获得。其中杂质 L结构如下：
Figure BDA0002839697030000021
为了提供更多的杂质L样品，急需寻找一合成杂质L的方案。
发明内容
针对目前现有欧洲药典中依托度酸杂质L制备技术存在的问题，本发明提供了一种依托度酸杂质的制备方法。通过该方法制得的目标产品具有原料易得、操作简单、较高的纯度和收率，并且生产成本较低。
Figure BDA0002839697030000022
本发明的技术方案如下：
一种依托度酸杂质(EZ)-3-(7-乙基-3-(2-羟乙基)-1氢-吲哚-2-基)戊-3-烯酸(杂质 L)的制备方法，以依托度酸为原料，在催化剂的作用下反应，经精制得到目标产品。反应式如下：
Figure BDA0002839697030000023
本发明的具体技术方案如下：
步骤A：依托度酸杂质L粗品制备
室温下，将依托度酸与一定量的催化剂，加入反应溶剂中，控温搅拌反应，待反应结束后，通过后处理得到目标杂质L粗品。
步骤B：粗品精制
将杂质L粗品用溶剂b加热溶解后，再加入溶剂c，控温析出晶体，过滤，干燥得杂质L。
优选地，所述步骤A的催化剂为三氟甲烷磺酸，三氟甲烷磺酸钪中的一种或其组合，其中，特别优选三氟甲烷磺酸钪。
优选地，所述步骤A的反应溶剂为二氯甲烷，甲苯，氯仿中的一种或其组合，其中，特别优选二氯甲烷。
优选地，所述步骤A中依托度酸与催化剂投料摩尔比1:0.1～0.5，其中，特别优选1:0.2。
优选地，所述步骤A的反应温度为35～60℃；低沸点溶剂如二氯甲烷和氯仿可控制最高温度为其回流温度。
优选地，所述步骤A反应时间为2～10h。
优选地，所述步骤A后处理为：经检测反应完成后，反应液加入水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得杂质L粗品。
优选地，所述步骤B中溶剂b为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一种；进一步优选乙酸乙酯；所述的溶剂c为石油醚。
优选地，所述步骤B粗品与溶剂b用量质量体积比为1:5～8，g/ml；优选1:6，g/ml；溶剂c与溶剂b体积比为：1:2～4，优选1:3。
优选地，所述步骤B析晶温度为0～10℃。
本发明的技术效果：
本发明提供了一种依托度酸杂质L的制备方法，能够有效地制备依托度酸杂质L，总收率高达75.8％。纯度95.9％以上，满足依托度酸杂质研究的需求。
附图说明
图1是依托度酸杂质L的质谱图谱；
图2是依托度酸杂质L的氢谱图谱；
图3是依托度酸杂质L的碳谱图谱；
图4是依托度酸成品HPLC图谱；
图5是实施例1得到的依托度酸杂质L的HPLC图谱；
图6是实施例2得到的依托度酸杂质L的HPLC图谱；
图7是依托度酸成品与依托度酸杂质L的HPLC图谱。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
本发明采用HPLC测定依托度酸成品、依托度酸杂质L纯度，色谱条件如下：
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-Aq，4.6mm×150mm，3.5μm或者效能相当的色谱柱；
流动相A：0.1％(ml/ml)磷酸溶液；
流动相B：甲醇；
梯度洗脱：
Figure BDA0002839697030000041
柱温：35℃；
检测波长：225nm；
流速：0.9mL/min；
进样量：10μL。
依托度酸杂质L鉴定数据：
Figure BDA0002839697030000042
表1依托度酸杂质L样品分子离子峰及归属(详见图1)
样品 归属
分子离子峰 288.2 [M+H]<sup>+</sup>
结果表明：质谱测得本品的分子离子峰[M+H]+，其质荷比m/z为288.2，与依托度酸开环杂质L的分子离子峰(分子量为287.15)一致。
表2依托度酸杂质L样品在DMSO-d6中的1H-NMR数据(详见图2)
序号 化学位移δ 多重性 质子数
18 12.145 brs 1
1 10.411 s 1
5 7.288 d 1
6 6.894 t 1
7 6.854 d 1
19 5.966 q 1
14 4.629 brs 1
13 3.588 t 2
16 3.550 s 2
12 2.876 t 2
10 2.836 q 2
20 1.840 d 3
11 1.239 t 3
表3依托度酸杂质L样品在DMSO-d6中的13C-NMR数据(ppm)(详见图3)
Figure BDA0002839697030000051
Figure BDA0002839697030000061
另外，图4、图5、图6、图7是分别对依托度酸成品，依托度酸杂质L，以及依托度酸和依托度酸杂质L混合样品的HPLC检测图谱，确定了各个样品的相对保留时间。其中，图7，依托度酸杂质L保留时间为14.709min，依托度酸成品的保留时间16.213min。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
室温条件下，将依托度酸(28.74g，0.10mol)与三氟甲烷磺酸钪(9.84g，0.02mol)依次加入二氯甲烷(500mL)中，搅拌均匀后，控温回流反应8h后，经检测反应完全，反应液加入纯化水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得杂质L粗品28.32g；
将上述粗品28.32g溶于170ml乙酸乙酯，回流溶解，再向溶液中加入56ml石油醚，控温0～5℃，搅拌析晶2h，抽滤，得白色固体，总收率75.8％(以依托度酸计)，HPLC纯度为99.135％。
实施例2
室温条件下，将依托度酸(28.74g，0.10mol)与三氟甲烷磺酸钪(4.92g，0.01mol)依次加入二氯甲烷(500mL)中，搅拌均匀后，控温回流反应8h后，经检测反应完全，反应液加入纯化水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得杂质L粗品27.53g；
将上述粗品27.53g溶于138ml乙酸乙酯，回流溶解，再向溶液中加入35ml石油醚，控温0～5℃，搅拌析晶2h，抽滤，得白色固体，总收率70.4％(以依托度酸计)，HPLC纯度为95.925％。
实施例3
室温条件下，将依托度酸(28.74g，0.10mol)与三氟甲烷磺酸钪(24.60g，0.05mol)依次加入二氯甲烷(500mL)中，搅拌均匀后，控温回流反应8h后，经检测反应完全，反应液加入纯化水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得杂质L粗品27.32g；
将上述粗品27.32g溶于160ml乙酸乙酯，回流溶解，再向溶液中加入55ml石油醚，控温0～5℃，搅拌析晶2h，抽滤，得白色固体，总收率73.6％(以依托度酸计)，HPLC纯度为98.756％。
实施例4
室温条件下，将依托度酸(28.74g，0.10mol)与三氟甲烷磺酸钪(2.46g，0.005mol)依次加入二氯甲烷(500mL)中，搅拌均匀后，控温回流反应8h后，经检测反应完全，反应液加入纯化水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得杂质L粗品28.35g；
将上述粗品28.35g溶于170ml乙酸乙酯，回流溶解，再向溶液中加入56ml石油醚，控温0～5℃，搅拌析晶2h，抽滤，得白色固体，总收率67.7％(以依托度酸计)，HPLC纯度为98.436％。
实施例5
室温条件下，将依托度酸(28.74g，0.10mol)与三氟甲烷磺酸钪(9.84g，0.02mol)依次加入氯仿(500mL)中，搅拌均匀后，控温60℃(有回流现象)反应6h后，经检测反应完全，反应液加入纯化水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得杂质 L粗品27.35g；
将上述粗品27.35g溶于136ml乙酸乙酯，回流溶解，再向溶液中加入45ml石油醚，控温0～5℃，搅拌析晶2h，抽滤，得白色固体，总收率74.3％(以依托度酸计)，HPLC纯度为98.019％。
实施例6
室温条件下，将依托度酸(28.74g，0.10mol)与三氟甲烷磺酸钪(9.84g，0.02mol)依次加入甲苯(500mL)中，搅拌均匀后，控温65℃反应6h后，经检测反应完全，反应液加入纯化水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得杂质L粗品27.31g；
将上述粗品27.31g溶于165ml乙酸乙酯，回流溶解，再向溶液中加入55ml石油醚，控温0～5℃，搅拌析晶2h，抽滤，得白色固体，总收率70.4％(以依托度酸计)，HPLC纯度为98.685％。
实施例7
室温条件下，将依托度酸(28.74g，0.10mol)与三氟甲烷磺酸钪(9.84g，0.02mol)依次加入甲苯(500mL)中，搅拌均匀后，控温35℃反应8h后，经检测反应完全，反应液加入纯化水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得杂质L粗品28.43g；
将上述粗品28.43g溶于220ml丙酮，回流溶解，再向溶液中加入55ml石油醚，控温0～ 5℃，搅拌析晶2h，抽滤，得白色固体，总收率67.3％(以依托度酸计)，HPLC纯度为99.006％。
实施例8
室温条件下，将依托度酸(28.74g，0.10mol)与三氟甲烷磺酸(3.00g，0.02mol)依次加入二氯甲烷(500mL)中，搅拌均匀后，控温回流反应10h后，经检测反应完全，反应液加入纯化水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得杂质L粗品28.53g；
将上述粗品28.53g溶于172ml丙酮，回流溶解，再向溶液中加入86ml石油醚，控温0～ 5℃，搅拌析晶2h，抽滤，得白色固体，总收率73.1％(以依托度酸计)，HPLC纯度为98.985％。
实施例9
室温条件下，将依托度酸(28.74g，0.10mol)与三氟甲烷磺酸(3.00g，0.02mol)依次加入甲苯(500mL)中，搅拌均匀后，控温60℃反应6h后，经检测反应完全，反应液加入纯化水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得杂质L粗品28.40g；
将上述粗品28.40g溶于170ml二氯甲烷，回流溶解，再向溶液中加入56ml石油醚，控温5～10℃，搅拌析晶2h，抽滤，得白色固体，总收率74.2％(以依托度酸计)，HPLC纯度为98.821％。

Claims (10)

1.一种依托度酸杂质的制备方法，其特征在于，以依托度酸为原料，在催化剂的作用下反应，经精制得到目标产品依托度酸杂质L；反应式如下：
Figure FDA0002839697020000011
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤A：依托度酸杂质L粗品制备
室温下，将依托度酸与一定量的催化剂，加入反应溶剂中，控温搅拌反应，待反应结束后，通过后处理得到目标杂质L粗品；
步骤B：粗品精制
将杂质L粗品用溶剂b加热溶解后，再加入溶剂c，控温析出晶体，过滤，干燥得杂质L。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A的催化剂为三氟甲烷磺酸，三氟甲烷磺酸钪中的一种或其组合。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A的反应溶剂为二氯甲烷，甲苯，氯仿中的一种或其组合。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中依托度酸与催化剂投料摩尔比1:0.1～0.5。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A的反应温度为35～60℃。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A后处理为：经检测反应完成后，反应液加入水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得杂质L粗品。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B中溶剂b为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一种；进一步优选乙酸乙酯；所述的溶剂c为石油醚。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B粗品与溶剂b用量质量体积比为1:5～8，g/ml；优选1:6，g/ml；溶剂c与溶剂b体积比为：1:2～4，优选1:3。
10.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B析晶温度为0～10℃。
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