CN114634437A - 一种布瓦西坦的简易制备方法 - Google Patents

一种布瓦西坦的简易制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种布瓦西坦的简易制备方法，以简单易得的(S)‑2‑氨基丁酸甲酯盐酸盐为起始原料，与反式‑2‑戊烯醛经还原胺化反应得到(S,E)‑2‑(戊‑2‑烯‑1‑氨基)丁酸甲酯，再与三氯乙酰氯进行酰化反应生成(S,E)‑2‑(2,2,2‑三氯‑N‑(戊‑2‑烯‑1‑基)乙酰氨基)丁酸甲酯。随后，(S,E)‑2‑(2,2,2‑三氯‑N‑(戊‑2‑烯‑1‑基)乙酰氨基)丁酸甲酯在双(环戊二烯基)二氯化钛催化下经环化、脱氯、还原生成(2S)‑2‑(2‑氧代‑4‑丙基吡咯烷‑1‑基)丁酸甲酯，最后与氨水经氨解反应制得布瓦西坦及其非对映异构体(S)‑2‑((S)‑2‑氧代‑4‑丙基吡咯烷‑1‑基)丁酰胺，高效液相色谱分离测定其比例约为1：1。该方法的合成路线简单、反应条件温和，所用试剂廉价易得。

Description

一种布瓦西坦的简易制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种布瓦西坦的简易制备方法。
背景技术
癫痫是由大脑神经元突发性异常放电所引发的暂时的大脑功能失调综合征，是神经系统的常见病。布瓦西坦是一种新型癫痫治疗药，可选择性的结合突触囊泡蛋白2A(SV2A)以减少兴奋性神经递质的释放，并调节脑内兴奋性递质和抑制性递质的平衡，从而发挥治疗作用。该药物是由比利时优时比制药公司开发的左乙拉西坦结构衍生物，于2016年获得美国食品药品监督管理局(FDA)上市批准，商品名为Briviact，主要用于治疗16岁以上患者的部分性癫痫发作，辅助治疗伴随或不伴随继发性全身发作。与左乙拉西坦相比，布瓦西坦具有更佳的疗效、更好的耐受性和更小的不良反应。目前，在已报道的制备方法中，主要存在合成路线冗长、反应条件苛刻和所用试剂昂贵等问题，不能满足工业化生产的要求。因此，亟需开发一种经济、简单、发展前景更大的布瓦西坦的制备方法。
发明内容
本发明主要目的在于提供一种反应条件温和、操作简单、路线简短、成本较低的布瓦西坦的简易制备方法。
为达到上述目的，采用技术方案如下：
一种布瓦西坦的简易制备方法，其特征在于，包括以下四个步骤：
1)将(S)-2-氨基丁酸甲酯或其盐、反式-2-戊烯醛混合于溶剂中，搅拌反应，反应液降温至0-5℃，加入还原剂，继续搅拌反应，反应结束后，经后处理提纯得到(S,E)-2-(戊-2-烯-1-氨基)丁酸甲酯；
2)在(S,E)-2-(戊-2-烯-1-氨基)丁酸甲酯的有机溶剂中加入有机碱，再加入三氯乙酰氯溶液，搅拌反应，反应结束后，经后处理提纯得到(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯；
3)氮气条件下，将双(环戊二烯基)二氯化钛、锰粉置于有机溶剂中搅拌一段时间后，再加入(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯、2，4，6-三甲基吡啶和三甲基氯硅烷，搅拌反应，反应结束后，经后处理提纯得到(2S)-2-(2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯；
4)(2S)-2-(2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯与氨源搅拌反应，反应结束后，经后处理提纯得到布瓦西坦及其非对映异构体(S)-2-((S)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺；
所述制备方法的反应路线如下反应式所示：
Figure BDA0003569955230000021
优选地，步骤1)中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或多种组合；和/或还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，还原剂的加入方式为分批加入，加入还原剂后的反应时间为2-3h；和/或(S)-2-氨基丁酸甲酯或其盐、反式-2-戊烯醛混合于溶剂中，搅拌反应时间为0.5-1h，反应温度为室温；和/或(S)-2-氨基丁酸甲酯的盐选自(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐、(S)-2-氨基丁酸甲酯醋酸盐或(S)-2-氨基丁酸甲酯硫酸盐。
步骤2)中的有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿中的任一种或多种组合；和/或有机碱选自吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶；和/或三氯乙酰氯溶液选自三氯乙酰氯在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿中的溶液，三氯乙酰氯在溶液中的浓度为1mol/L-2mol/L；和/或搅拌反应时间为2-4h，反应温度为室温。
步骤3)中的有机溶剂选自除氧气的四氢呋喃或除氧气的1,4-二氧六环；和/或双(环戊二烯基)二氯化钛、锰粉置于有机溶剂中搅拌一段时间的具体操作为：在双(环戊二烯基)二氯化钛和锰粉混合物中加入除氧气的四氢呋喃，在室温下搅拌15-30min；和/或(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯以溶液的形式加入，具体为(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯的四氢呋喃溶液；和/或搅拌反应的时间为60-72h，反应温度为室温。
步骤4)中的氨源为氨水或氨气的有机溶液。
步骤1)、步骤2)、步骤3)和/或步骤4)反应结束后，经后处理提纯的具体方法为：萃取后浓缩，通过柱层析法提纯。
优选地，一种布瓦西坦的简易制备方法，包括以下步骤：
1)将(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐、反式-2-戊烯醛加到甲醇中，在室温下搅拌0.5-1h，反应液降至0-5℃，分批加入硼氢化钠，再搅拌2-3h，萃取后浓缩，通过柱层析法提纯得到(S,E)-2-(戊-2-烯-1-氨基)丁酸甲酯；
2)在(S,E)-2-(戊-2-烯-1-氨基)丁酸甲酯的二氯甲烷溶液中加入有机碱，再加入三氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，室温下搅拌2-4h，萃取后浓缩，通过柱层析法提纯得到(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯；
3)氮气条件下，在双(环戊二烯基)二氯化钛和锰粉混合物中加入除氧气的四氢呋喃，在室温下搅拌15-30min，再加入(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯的四氢呋喃溶液、2，4，6-三甲基吡啶和三甲基氯硅烷，室温下搅拌60-72h，萃取后浓缩，通过柱层析法提纯得到(2S)-2-(2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯；
4)将(2S)-2-(2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯加入到0-5℃的氨水中，在0-5℃下搅拌2-3h，再在室温下搅拌8-10h，萃取后浓缩，通过柱层析法提纯得到布瓦西坦及其非对映异构体(S)-2-((S)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺,经高效液相色谱分离测定其比例。
按上述方案，步骤1)中(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐、反式-2-戊烯醛与硼氢化钠的用量摩尔比为1:(1-1.5):(2-3)。
按上述方案，步骤1)中反式-2-戊烯醛在甲醇中的浓度为0.2mol/L-0.4mol/L。
按上述方案，步骤2)中(S,E)-2-(戊-2-烯-1-氨基)丁酸甲酯、三氯乙酰氯、有机碱的用量摩尔比为1:(1-1.5):(2-4)；所述有机碱为吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶。
按上述方案，步骤2)中(S,E)-2-(戊-2-烯-1-氨基)丁酸甲酯的二氯甲烷溶液的浓度为0.05mol/L-0.15mol/L。
按上述方案，步骤2)中三氯乙酰氯的二氯甲烷溶液的浓度为1mol/L-2mol/L。
按上述方案，步骤3)中除氧气的四氢呋喃为商购的四氢呋喃通氮气鼓泡15-20min所得；双(环戊二烯基)二氯化钛在其中的浓度为0.01mol/L-0.03mol/L。
按上述方案，步骤3)中双(环戊二烯基)二氯化钛、(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯、三甲基氯硅烷、2，4，6-三甲基吡啶及锰粉的用量摩尔比为1:(2-3):(8-12):(12-18):(16-24)。
按上述方案，步骤3)中(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯的四氢呋喃溶液的浓度为0.4mol/L-1mol/L。
按上述方案，步骤4)中所述氨水的质量分数为50％；(2S)-2-(2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯在其中的浓度为0.2mol/L-0.4mol/L。
所述的布瓦西坦以(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐为起始原料经4步反应制得：
Figure BDA0003569955230000061
相对于现有技术，本发明产生的有益效果是：
本发明提供的一种布瓦西坦的简易制备方法，以简单易得的(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐为起始原料，与反式-2-戊烯醛经还原胺化反应得到(S,E)-2-(戊-2-烯-1-氨基)丁酸甲酯，再与三氯乙酰氯进行酰化反应生成(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯。随后，(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯在双(环戊二烯基)二氯化钛催化下经环化、脱氯、还原生成(2S)-2-(2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯，最后与氨水经氨解反应制得布瓦西坦及其非对映异构体(S)-2-((S)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，高效液相色谱分离测定其比例约为1：1。该方法的合成路线简单、反应条件温和，所用试剂廉价易得。
本发明结合传统的合成方法，合理设计合成路线，成功制得布瓦西坦，其中涉及的反应均不需加热，安全性高，有效缩减了制备成本。此外，该制备方法也为布瓦西坦衍生物及其他2-氧代-1-吡咯烷结构的药物提供了新的制备思路。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
1)将(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐3.07g(20mmol)、反式-2-戊烯醛1.68g(20mmol)加入到80mL甲醇中，在室温下搅拌30min。反应液冷却至0℃，分批加入硼氢化钠1.89g(50mmol)，再搅拌2h后，通过TLC监测反应进程(高锰酸钾、2，4-二硝基苯肼显色)，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以石油醚：乙酸乙酯＝5：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到无色油状液体(S,E)-2-(戊-2-烯-1-氨基)丁酸甲酯3.18g，产率86％。
2)将(S,E)-2-(戊-2-烯-1-氨基)丁酸甲酯1.85g(10mmol)加入到150mL二氯甲烷中，加入吡啶1.58g(20mmol)，三氯乙酰氯2.18g(12mmol)溶于10mL二氯甲烷并缓慢滴加到反应液中，室温下搅拌3h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以石油醚：乙酸乙酯＝5：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到黄色油状液体(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯2.4g，产率73％。
3)氮气条件下，在双(环戊二烯基)二氯化钛99.6mg(0.4mmol)和锰粉439.5mg(8mmol)混合物中加入除氧气的四氢呋喃20mL(通氮气鼓泡15-20min)，在室温下搅拌15min后，反应液变为灰绿色，(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯329mg(1mmol)溶于2mL四氢呋喃并滴加到反应液中，再加入2，4，6-三甲基吡啶727.1mg(6mmol)、三甲基氯硅烷434.6mg(4mmol)，反应液在室温下反应72h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用2mol/L盐酸和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以石油醚：乙酸乙酯＝1：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到黄色油状物(2S)-2-(2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯158.9mg，产率70％。取10mg步骤3所得提纯后的产品溶解在0.10mL的CDCl3中，做核磁共振氢谱；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.67–4.64(m,1H),3.71(s,3H),3.57–3.49(m,1H),3.13–3.06(m,1H),2.57–2.50(m,1H),2.39–2.29(m,1H),2.10–2.06(m,1H),2.01–1.91(m,1H),1.75–1.64(m,1H),1.49–1.43(m,2H),1.39–1.27(m,2H),0.95–0.86(m,6H).
4)将(2S)-2-(2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯113.5mg(0.5mmol)加入到0℃质量分数为50％的1.5mL氨水中，在0℃下搅拌2h，再在室温下搅拌10h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以二氯甲烷：甲醇＝50：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到白色固体布瓦西坦及其非对映异构体(S)-2-((S)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺共60.4mg，产率57％。取40mg步骤4所得提纯后的产品通过高效液相色谱分离测定其比例约为1:1。取10mg步骤4所得提纯后的产品溶解在0.10mL的CDCl3中，做核磁共振氢谱；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.43(s,1H),5.73(s,1H),4.48–4.45(m,1H),3.53–3.50(m,1H),3.05–3.01(m,1H),2.55–2.51(m,1H),2.39–2.30(m,1H),2.11–2.06(m,1H),1.97–1.83(m,1H),1.72–1.59(m,1H),1.48–1.40(m,2H),1.37–1.25(m,2H),0.94–0.81(m,6H).
实施例2
1)将(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐1.54g(10mmol)、反式-2-戊烯醛0.84g(10mmol)加入到40mL甲醇中，在室温下搅拌30min。反应液冷却至0℃，分批加入硼氢化钠1.13g(30mmol)，再搅拌2h后，通过TLC监测反应进程(高锰酸钾、2，4-二硝基苯肼显色)，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以石油醚：乙酸乙酯＝5：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到无色油状液体(S,E)-2-(戊-2-烯-1-氨基)丁酸甲酯1.61g，产率87％。
2)将(S,E)-2-(戊-2-烯-1-氨基)丁酸甲酯0.93g(5mmol)加入到80mL二氯甲烷中，加入吡啶0.79g(10mmol)，三氯乙酰氯1.27g(7mmol)溶于5mL二氯甲烷并缓慢滴加到反应液中，室温下搅拌3h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以石油醚：乙酸乙酯＝5：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到黄色油状液体(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯1.23g，产率75％。
3)氮气条件下，在双(环戊二烯基)二氯化钛298.8mg(1.2mmol)和锰粉1.32g(24mmol)混合物中加入除氧气的四氢呋喃50mL，在室温下搅拌20min后，反应液变为灰绿色，(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯987mg(3mmol)溶于5mL四氢呋喃并滴加到反应液中，再加入2，4，6-三甲基吡啶2.18g(18mmol)、三甲基氯硅烷1.3g(12mmol)，反应液在室温下反应72h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用2mol/L盐酸和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以石油醚：乙酸乙酯＝1：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到黄色油状物(2S)-2-(2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯422.2mg，产率62％。
4)(2S)-2-(2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯340.5mg(1.5mmol)加入到0℃质量分数为50％的5mL氨水中，在0℃下搅拌3h，再在室温下搅拌10h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以二氯甲烷：甲醇＝50：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到白色固体布瓦西坦及其非对映异构体(S)-2-((S)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺共168.5mg，产率53％。
实施例3
1)将(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐1.54g(10mmol)、反式-2-戊烯醛1.01g(12mmol)加入到40mL甲醇中，在室温下搅拌30min。反应液冷却至0℃，分批加入硼氢化钠0.95g(25mmol)，再搅拌2h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以石油醚：乙酸乙酯＝5：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到无色油状液体(S,E)-2-(戊-2-烯-1-氨基)丁酸甲酯1.61g，产率87％。
2)将(S,E)-2-(戊-2-烯-1-氨基)丁酸甲酯0.93g(5mmol)加入到70mL二氯甲烷中，加入三乙胺1.01g(10mmol)，三氯乙酰氯1.09g(6mmol)溶于5mL二氯甲烷并缓慢滴加到反应液中，室温下搅拌3h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以石油醚：乙酸乙酯＝5：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到黄色油状液体(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯1.33g，产率81％。
3)氮气条件下，在双(环戊二烯基)二氯化钛99.6mg(0.4mmol)和锰粉439.5mg(8mmol)混合物中加入除氧气的四氢呋喃15mL(通氮气鼓泡15-20min)，在室温下搅拌15min后，反应液变为灰绿色，(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯329mg(1mmol)溶于2mL四氢呋喃并滴加到反应液中，再加入2，4，6-三甲基吡啶727.1mg(6mmol)、三甲基氯硅烷434.6mg(4mmol)，反应液在室温下反应72h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用2mol/L盐酸和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以石油醚：乙酸乙酯＝1：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到黄色油状物(2S)-2-(2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯149.8mg，产率66％。
4)将(2S)-2-(2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯136.2mg(0.6mmol)加入到0℃质量分数为50％的2mL氨水中，在0℃下搅拌2h，再在室温下搅拌10h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以二氯甲烷：甲醇＝50：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到白色固体布瓦西坦及其非对映异构体(S)-2-((S)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺共71.2mg，产率56％。
实施例4
1)将(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐3.07g(20mmol)、反式-2-戊烯醛1.85g(22mmol)加入到80mL甲醇中，在室温下搅拌30min。反应液冷却至0℃，分批加入硼氢化钠2.08g(55mmol)，再搅拌2h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以石油醚：乙酸乙酯＝5：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到无色油状液体(S,E)-2-(戊-2-烯-1-氨基)丁酸甲酯3.18g，产率86％。
2)将(S,E)-2-(戊-2-烯-1-氨基)丁酸甲酯1.85g(10mmol)加入到150mL二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶2.44g(20mmol)，三氯乙酰氯2.18g(12mmol)溶于10mL二氯甲烷并缓慢滴加到反应液中，室温下搅拌3h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以石油醚：乙酸乙酯＝5：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到黄色油状液体(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯2.43g，产率74％。
3)氮气条件下，在双(环戊二烯基)二氯化钛99.6mg(0.4mmol)和锰粉439.5mg(8mmol)混合物中加入除氧气的四氢呋喃20mL(通氮气鼓泡15-20min)，在室温下搅拌15min后，反应液变为灰绿色，(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯394.8mg(1.2mmol)溶于2mL四氢呋喃并滴加到反应液中，再加入2，4，6-三甲基吡啶727.1mg(6mmol)、三甲基氯硅烷434.6mg(4mmol)，反应液在室温下反应72h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用2mol/L盐酸和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以石油醚：乙酸乙酯＝1：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到黄色油状物(2S)-2-(2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯160.7mg，产率59％。
4)将(2S)-2-(2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯158.9mg(0.7mmol)加入到0℃质量分数为50％的2mL氨水中，在0℃下搅拌2h，再在室温下搅拌10h后，通过TLC监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯。然后，以二氯甲烷：甲醇＝50：1为洗脱剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到白色固体布瓦西坦及其非对映异构体(S)-2-((S)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺共83.1mg，产率56％。
通过以上实施案例的总结，我们发现：以廉价易得的(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐为起始原料，以经典的化学反应方法为指导，经还原胺化、酰化、环化与氨解反应制得布瓦西坦。该发明提供的反应体系中操作过程简单，未使用昂贵的试剂，每一步反应的产率可观，布瓦西坦的总产率为13％。
本发明的创新性在于：1.制备过程中无需加热，操作简单，反应条件温和，安全性高；2.所用试剂廉价，大大降低了布瓦西坦的制备成本；3.该制备方法以(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐为起始原料经4步反应以13％的产率制得布瓦西坦，反应步骤短，总产率较高，也为其他2-氧代-1-吡咯烷结构的药物提供了新的制备思路。
本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数(如温度、时间等)的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种布瓦西坦的简易制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将(S)-2-氨基丁酸甲酯或其盐、反式-2-戊烯醛混合于溶剂中，搅拌反应，反应液降温至0-5℃，加入还原剂，继续搅拌反应，反应结束后，经后处理提纯得到(S,E)-2-(戊-2-烯-1-氨基)丁酸甲酯；
2)在(S,E)-2-(戊-2-烯-1-氨基)丁酸甲酯的有机溶剂中加入有机碱，再加入三氯乙酰氯溶液，搅拌反应，反应结束后，经后处理提纯得到(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯；
3)氮气条件下，将双(环戊二烯基)二氯化钛、锰粉置于有机溶剂中搅拌一段时间后，再加入(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯、2，4，6-三甲基吡啶和三甲基氯硅烷，搅拌反应，反应结束后，经后处理提纯得到(2S)-2-(2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯；
4)(2S)-2-(2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯与氨源搅拌反应，反应结束后，经后处理提纯得到布瓦西坦及其非对映异构体(S)-2-((S)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺；
所述制备方法的反应路线如下反应式所示：
Figure FDA0003569955220000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中：
溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或多种组合；和/或
还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，还原剂的加入方式为分批加入，加入还原剂后的反应时间为2-3h；和/或
(S)-2-氨基丁酸甲酯或其盐、反式-2-戊烯醛混合于溶剂中后，搅拌反应时间为0.5-1h，反应温度为室温；和/或
(S)-2-氨基丁酸甲酯的盐选自(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐、(S)-2-氨基丁酸甲酯醋酸盐或(S)-2-氨基丁酸甲酯硫酸盐。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中：
有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿中的任一种或多种组合；和/或
有机碱选自吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶；和/或
三氯乙酰氯溶液选自三氯乙酰氯在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿中的溶液，三氯乙酰氯在溶液中的浓度为1mol/L-2mol/L；和/或
搅拌反应时间为2-4h，反应温度为室温。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中：
有机溶剂选自除氧气的四氢呋喃或除氧气的1,4-二氧六环；和/或
双(环戊二烯基)二氯化钛、锰粉置于有机溶剂中搅拌一段时间的具体操作为：在双(环戊二烯基)二氯化钛和锰粉混合物中加入除氧气的四氢呋喃，在室温下搅拌15-30min；和/或
(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯以溶液的形式加入，具体为(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯的四氢呋喃溶液；和/或
搅拌反应的时间为60-72h，反应温度为室温。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中的氨源为氨水或氨气的有机溶液。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中(S)-2-氨基丁酸甲酯或其盐、反式-2-戊烯醛与还原剂的用量摩尔比为1:(1-1.5):(2-3)，反式-2-戊烯醛在溶剂中的浓度为0.2mol/L-0.4mol/L。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中(S,E)-2-(戊-2-烯-1-氨基)丁酸甲酯、三氯乙酰氯、有机碱的用量摩尔比为1:(1-1.5):(2-4)，(S,E)-2-(戊-2-烯-1-氨基)丁酸甲酯在有机溶剂中的浓度为0.05mol/L-0.15mol/L。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中：
除氧气的四氢呋喃为商购的四氢呋喃通氮气鼓泡15-20min所得，双(环戊二烯基)二氯化钛在其中的浓度为0.01mol/L-0.03mol/L；和/或
双(环戊二烯基)二氯化钛、(S,E)-2-(2,2,2-三氯-N-(戊-2-烯-1-基)乙酰氨基)丁酸甲酯、三甲基氯硅烷、2，4，6-三甲基吡啶及锰粉的用量摩尔比为1:(2-3):(8-12):(12-18):(16-24)。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中：
搅拌反应的具体操作为：在0-5℃下搅拌2-3h，再在室温下搅拌8-10h；和/或
氨源选自质量分数为50％的氨水；和/或
(2S)-2-(2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯在氨水中的浓度为0.2mol/L-0.4mol/L。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)、步骤2)、步骤3)和/或步骤4)反应结束后，经后处理提纯的具体方法为：萃取后浓缩，通过柱层析法提纯。
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