CN114617952B - 硫酸多黏菌素b/棉子糖干粉及其吸入粉雾剂和制备方法 - Google Patents

硫酸多黏菌素b/棉子糖干粉及其吸入粉雾剂和制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉及其吸入粉雾剂和制备方法。所述硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉由硫酸多黏菌素B、棉子糖和溶剂通过喷雾干燥制备而成；所述溶剂为水。所述吸入粉雾剂由所述的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉装入胶囊中得到。该硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉及其吸入粉雾剂，可以提高硫酸多黏菌素B药物抑制细菌生物被膜形成的效力，同时具有优异的空气动力学性质，能够有效提高硫酸多黏菌素B的药物有效沉积率。

Description

硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉及其吸入粉雾剂和制备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，特别是涉及一种硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉及其吸入粉雾剂和制备方法。
背景技术
肺部感染是多种肺部疾病(慢性阻塞性肺炎、囊性肺纤维化、尘肺病等)常见的并发症，是由各类病原体(细菌、病毒、真菌等)引起的气管-支气管和肺实质感染。据2019年世界卫生组织的数据显示，全球每年大约有300万患者死于肺部感染，位于全球死亡人数的第四位，且婴儿、儿童和老人的病死率非常高。此外，随空气污染日益严重和抗生素滥用等问题，肺部感染的发病率和死亡率逐年递增。对于年老体弱、免疫系统受损或有慢性基础疾病患者，肺部感染已成为致使患者病程增加、生活质量严重下降的重要原因之一，严重者易诱发呼吸衰竭。细菌是肺部感染的主要致病原，主要包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞杆菌、肺炎链球菌、金黄葡萄球菌等。其中，铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，PA)是引发肺部感染的最主要菌种之一，在肺部感染病原菌谱中检出率高达40.4％。PA极易发生多药耐药，因而它的治疗相当困难，病死率高，耗费巨大。
目前，临床上治疗肺部感染的手段主要包括注射和口服抗生素药物。但是注射给药和口服给药途径均属于全身给药，会产生较多全身不良反应，临床表现主要为：1)头部不适，睡眠不佳；2)心悸气短，心率异常；3)瘙痒，出现红疹或荨麻疹；4)腹胀腹痛，恶心呕吐等。同时，难治性肺部感染患者需要长期使用广谱抗生素，长期全身性使用抗生素会致使致病菌产生耐药性，并且会干扰肠道等部位益生菌。
硫酸多黏菌素B(polymyxin B sulfate，PMBS)是由多粘芽孢杆菌产生的一组多肽类抗生素。其抗菌谱及临床应用与多粘菌素E相似，对革兰阴性杆菌，如大肠杆菌、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，PA)、肺炎克雷白杆菌、嗜酸杆菌、百日咳杆菌及痢疾杆菌等有抑制或杀菌作用。
难治性肺部感染的难治在于其在肺部形成细菌生物被膜，当致病菌形成生物被膜后，胞外聚合物(Extracellularpolymeric substances,EPS)形成致密的天然屏障，阻碍药物向生物被膜内部渗透，严重限制了抗菌药物的可及性。此外，研究表明，细菌生物被膜内的细菌对β-内酰胺类、喹诺酮类和氨基糖苷类等传统抗生素的敏感性比浮游菌降低了1000～2000倍。鉴于此，市场亟需一种能够高效靶向肺部、提高肺部药物局部浓度且能够抑制肺部细菌生物被膜形成的抗菌药物制剂。
吸入制剂系指原料药物溶解或分散于适宜介质中，以气溶胶或蒸气形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。人体呼吸系统的独特结构决定了吸入制剂相较于其他药物递送系统，在肺部感染的治疗方面具有巨大优越性。首先，肺部具有表面积大(70～140m2)、肺泡上皮细胞层薄(0.5～1μm)、毛细血管丰富、药物起效速度快等优点；同时，吸入制剂能避免胃肠首过效应，具有直达病灶、快速起效、全身不良反应小的优势。此外，吸入制剂已广泛应用于支气管哮喘、慢性阻塞性肺部、肺炎、肺囊性纤维化等肺部疾病的临床治疗。因此，吸入制剂作为肺部疾病治疗的首选策略已经成为治疗肺部感染的主要研究方向。
吸入制剂主要包括吸入液体制剂、吸入喷雾剂、吸入气雾剂和吸入粉雾剂(DryPowder Inhalers,DPIs)四种药物制剂。其中DPIs是综合粉体学和粒子工程学的新型吸入制剂剂型，微粉化药物单独或与载体混合，贮存于胶囊、泡囊或储库中，由患者主动吸入，通过专用吸入装置雾化分散药物，继而随气流进入肺部。相比吸入液体制剂、吸入喷雾剂、吸入气雾剂，DPIs具有以下特点：1)使用方便，患者顺应性好；2)无抛射剂，避免污染环境；3)给药剂量准确；4)不含防腐剂及乙醇等溶剂，对黏膜及肺部无刺激性；5)药物呈固态、稳定性好。而硫酸多黏菌素B溶液不稳定，因此，DPIs不仅是最具前景的肺部给药剂型，也是硫酸多黏菌素B相关吸入制剂最为优选的剂型。
发明内容
基于此，本发明提供了一种硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉，以该干粉制备的硫酸多黏菌素B吸入粉雾剂具有有效抑制细菌生物被膜形成和肺部有效沉积率高的优点，用于肺部局部给药，能直接将药物递送到肺部，有效降低给药剂量，克服传统注射剂及口服制剂的系统毒性及不良反应较大的缺点。
具体包括如下技术方案。
一种硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉，由硫酸多黏菌素B、棉子糖和溶剂通过喷雾干燥制备而成；所述溶剂为水。
在其中一些实施例中，所述硫酸多黏菌素B和棉子糖的质量比为2:98～30:70。
在其中一些实施例中，所述硫酸多黏菌素B和棉子糖的质量比为5:95～10:90。
本发明还提供了上述的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的制备方法。该方法制备简单，可一步制备得到肺部有效沉积率高的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉。
具体包括如下技术方案。
一种硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的制备方法，包括以下步骤：将所述硫酸多黏菌素B和棉子糖溶于所述溶剂中，得混合溶液，再将所述混合溶液进行喷雾干燥，即得所述硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉。
在其中一些实施例中，所述混合溶液中硫酸多黏菌素B和棉子糖的总浓度为5mg/mL～150mg/mL。
在其中一些实施例中，所述混合溶液中硫酸多黏菌素B和棉子糖的总浓度为10mg/mL～30mg/mL。
在其中一些实施例中，所述混合溶液中硫酸多黏菌素B和棉子糖的总浓度为20mg/mL～30mg/mL。
在其中一些实施例中，所述混合溶液中硫酸多黏菌素B和棉子糖的总浓度为23mg/mL～27mg/mL。
在其中一些实施例中，所述混合溶液中硫酸多黏菌素B和棉子糖的总浓度为25mg/mL。
在其中一些实施例中，所述喷雾干燥的条件包括：进风温度为110℃～150℃，出风温度为60℃～85℃，雾化压力为120kPa～210kPa。
在其中一些实施例中，所述进风温度为120℃～140℃，所述出风温度为70℃～80℃，所述雾化压力为190kPa～210kPa。
在其中一些实施例中，所述进风温度为125℃～135℃，所述出风温度为73℃～78℃，所述雾化压力为195kPa～205kPa。
在其中一些实施例中，所述进风温度为130℃，所述出风温度为75℃，所述雾化压力为200kPa。
在其中一些实施例中，所述喷雾干燥的条件还包括：进料速度为2.5mL/min～3.5mL/min，喷嘴直径为0.65mm～0.75mm，气流量为0.55m3/h～0.65m3/h。
本发明还提供了一种硫酸多黏菌素B吸入粉雾剂，该吸入粉雾剂具有有效抑制细菌生物被膜形成和肺部有效沉积率高的优点，用于肺部局部给药，能直接将药物递送到肺部，有效降低给药剂量，克服传统注射剂及口服制剂的系统毒性及不良反应较大的缺点。
具体包括如下技术方案。
一种硫酸多黏菌素B吸入粉雾剂，将上述的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉装入胶囊中得到。
在其中一些实施例中，所述胶囊为3号HPMC胶囊。
在其中一些实施例中，将硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉装入胶囊中的装载量为20±0.5mg/颗。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明通过选择棉子糖作为载体和硫酸多黏菌素B以特定比例配合通过喷雾干燥的方法制备得到了硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉及其吸入粉雾剂，该干粉及其吸入粉雾剂可以提高硫酸多黏菌素B药物抑制细菌生物被膜形成的效力，同时具有优异的空气动力学性质，能够有效提高硫酸多黏菌素B的药物有效沉积率。
进一步地，通过优化喷雾干燥的条件，可以进一步提高所得硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉及其吸入粉雾剂的药物有效沉积率。
本发明采用喷雾干燥法制备硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉及其吸入粉雾剂，制备过程简单，溶剂为水，符合绿色生产原则，适用于工业化批量生产。
附图说明
图1为新一代药物撞击器(next generation impactor，NGI)的示意图。
图2为实施例1中以不同质量比的硫酸多黏菌素B和棉子糖制备的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的药物有效沉积率。
图3为实施例1中以不同质量比的硫酸多黏菌素B和棉子糖制备的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的扫描电镜图。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
以下为具体实施例。
实施例1
将硫酸多黏菌素B和棉子糖按不同的质量比(100:0、5:95、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、0:100)溶解在水中，分别配制成浓度为25mg/mL(硫酸多黏菌素B和棉子糖的总浓度)的溶液，然后采用喷雾干燥仪对上述溶液进行喷雾干燥制备硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉，喷雾干燥的条件如下：进风温度为130℃，出风温度为75℃，泵液速率为3mL/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力为200kPa，气流量为0.60m3/h。对该条件下得到的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉进行如下评价或表征。
(1)粒径测定：采用激光粒度分析仪干法测定硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的粒径，分散压力为3.5bar，每份平行测定3次，结果如表1所示。结果显示，随着棉子糖比例的增加，d0.5先减小后增大，均在3μm左右，S2具有最小的粒径，能到达肺部深处，有利于肺部药物递送。
表1不同质量比的硫酸多黏菌素B和棉子糖对硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉性质的影响
Figure BDA0003478381250000061
Figure BDA0003478381250000071
(2)密度测定：称取适量的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉置于1mL精密注射器中，记录粉体的初始体积V0，则载体的松装密度为ρ0＝m/V0；轻敲注射器至载体体积不变，记录粉体的振实体积Vt，则载体的振实密度为ρt＝m/Vt。结果如表1所示，随着棉子糖的加入以及比例的增大，硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的松装密度以及振实密度均呈先增大后减小的趋势，S1～S6均具有较小的松密度及振实密度，利于肺部药物的传递。因为，低密度的载体更易被分散，所需吸入速度小，更易进入下呼吸道，从而提高药物沉积率(Fine ParticleFraction，FPF)。但是，过小的松装密度会造成粉体流动性差，粉体易过早沉积于喉部，进而导致FPF低。
(3)体外药物沉积率(Fine Particle Fraction，FPF)：将喷雾干燥后的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉装入3号HPMC胶囊中(20±0.5mg/颗)，即得硫酸多黏菌素B吸入粉雾剂，采用新一代药用撞击器(Next Generation Impactor,NGI，图1)测定吸入粉雾剂的体外药物沉积率。FPF是评价吸入粉雾剂肺部药物递送效率最直观的参数，是指药物质量占所收集总药物质量的百分比，即沉积于肺部的药量占从装置中释放总药量的百分比，FPF越大，越有利于肺部药物递送。
测定方法：取上述硫酸多黏菌素B吸入粉雾剂的供试品胶囊1粒，装到吸入装置
Figure BDA0003478381250000072
内，用手指揿压装置底端的按钮，将胶囊底端刺破，开启真空泵，设定气流量为60L/min(由吸入装置
Figure BDA0003478381250000073
的固有内阻决定)；吸入装置与适配器连接并插入人工喉，抽气4秒钟后取下吸入装置，重新安置1粒胶囊。如此共抽吸10粒胶囊，每份样品平行测定3次。
用超纯水分别收集适配器、喉、预分离器、S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、MOC(S1-S7、MOC分别对应于第1-8级收集盘)中的干粉制剂并测定硫酸多黏菌素B的含量。体外药物沉积率FPF反映药物传递至肺部的能力。具体地，FPF等于S3至S6四个收集盘收到的药物量除以装置中总药物量。结果如图2和表2所示。
结果显示：不同处方的硫酸多黏菌素B吸入粉雾剂均具有良好的吸入性能，随着棉子糖比例上升，FPF值呈现先增大后减小的趋势(表2)。
表2硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的FPF
Figure BDA0003478381250000081
(4)颗粒形态：采用扫描电镜对硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉颗粒表面形态进行表征，结果如图3所示。结果显示：不同比例的硫酸多黏菌素B/棉子糖对颗粒表面形态有显著影响。单一的硫酸多黏菌素B(S7)为表面具有较少孔隙的类球体颗粒并伴随大量颗粒碎片，随着棉子糖的加入，颗粒呈现出具有褶皱表面的类枣核状，且随着处方中棉子糖的比例越大，颗粒表面的褶皱程度越大；但是随着药物比例的增加，粉末中破碎的颗粒或颗粒碎片占比增加。
(5)最小抑菌浓度(Minimal Inhibit Concentration,MIC)：取冻存的铜绿假单胞菌于15mL离心管中，加入5mL MHB培养液，置于37℃，150rpm摇床培养8h。随后使用MHB培养基稀释菌液至5×105CFU/mL备用。将实施例1制备的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉以及不同比例的硫酸多黏菌素B和棉子糖的物理混合物分别用磷酸缓冲盐溶液(PhosphateBuffered Saline,PBS)配制成浓度为400μg/mL的溶液备用。将50μL菌液加入96孔板中，随后加入50μL硫酸多黏菌素B/棉子糖溶液，通过倍半稀释，最终硫酸多黏菌素B浓度为16、8、4、2、1、0.5μg/mL。随后，将96孔板放入37℃恒温培养箱中培养12h，使用酶标仪测定600nm处吸光度。结果如表3所示，不同处方的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉对于铜绿假单胞菌的最小抑菌浓度相同，均具有良好的抑菌活性，说明棉子糖的添加及喷雾干燥工艺均不会影响硫酸多黏菌素B吸入粉雾剂的抑菌活性。
表3不同处方的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉及其物理混合物的抑菌活性(最小抑菌浓度MIC)
Figure BDA0003478381250000091
Figure BDA0003478381250000101
(6)抑制细菌生物被膜形成能力：采用文献广泛使用的结晶紫染色法对细菌生物被膜进行定量分析。96孔板每孔加入100μL 10×107CFU/mL的铜绿假单胞菌菌液和100μL硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉或者单独的棉子糖干粉的溶液(其中，当加入硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的溶液时，使硫酸多黏菌素B的终浓度分别为4、2与1μg/mL；当加入的是S0的棉子糖干粉的溶液时，棉子糖的终浓度参照S1的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的溶液中所含硫酸多黏菌素B和棉子糖的总浓度；各设6个平行孔，以PBS为对照组)。37℃培养48h至形成生物被膜，吸除上层菌悬液，PBS轻轻冲洗3次，风干后，每孔加入200μL 1％(w/w)结晶紫溶液染色，10min后，无菌水轻轻冲洗3次以除去游离的结晶紫，加入200μL无水乙醇溶解生物被膜中的结晶紫，静置20min后，测定595nm处吸光度。
结果如表4所示，不同质量比的硫酸多黏菌素B和棉子糖对于硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉清除细菌生物被膜的效率不同，棉子糖比例越高，细菌生物被膜抑制效率更高，说明棉子糖的添加可以增强硫酸多黏菌素B抑制生物被膜形成的能力。
表4不同处方的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的细菌生物被膜抑制率
Figure BDA0003478381250000102
Figure BDA0003478381250000111
实施例2
将硫酸多黏菌素B和棉子糖以质量比5:95溶解在水中，分别配制成浓度为25mg/mL(硫酸多黏菌素B和棉子糖的总浓度)的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉，喷雾干燥的条件如下：进风温度130℃，出风温度为75℃，泵液速率为3mL/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力为120～220kPa，气流量为0.60m3/h。喷雾干燥后的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的中值粒径d0.5如表5所示。
另外，称量所得硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的总重量，将其除以硫酸多黏菌素B和棉子糖原料的总重量，计算所得硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的收率，结果如表6所示。
结果表明：随着雾化压力升高，d0.5呈减小趋势，硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉回收率呈增大趋势，当雾化压力为200kPa时，制备得到的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉粒径达到最小，并且回收率达到最大，进一步提高雾化压力对干粉粒径几乎没有影响，但是会大大降低硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的回收率。
表5雾化压力对硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉粒径的影响
Figure BDA0003478381250000121
表6雾化压力对硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉回收率的影响
Figure BDA0003478381250000122
实施例3
将硫酸多黏菌素B和棉子糖以质量比5:95溶解在水中，分别配制成浓度为100mg/mL(硫酸多黏菌素B和棉子糖的总浓度)的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉，喷雾干燥的条件如下：进风温度110℃～150℃，出风温度为75℃，泵液速率为3mL/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力为200kPa，气流量为0.60m3/h。喷雾干燥后的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的中值粒径d0.5如表7所示，其抗菌活性如表8所示。
结果表明：随着进风温度升高，d0.5呈先减小后增大的趋势，当进风温度为130℃时，制备得到的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的粒径最小。且进风温度对硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的MIC没有改变，说明，进风温度对其抗菌活性没有明显影响。
表7进风温度对硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉粒径的影响
Figure BDA0003478381250000131
表8进风温度对硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉抗菌活性的影响
Figure BDA0003478381250000132
实施例4
将硫酸多黏菌素B和棉子糖以质量比5:95溶解在水中，分别配制成浓度为10、25、50、100、150mg/mL(硫酸多黏菌素B和棉子糖的总浓度)的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉，喷雾干燥的条件如下：进风温度130℃，出风温度为75℃，泵液速率为3mL/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力为200kPa，气流量为0.60m3/h。喷雾干燥后的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的中值粒径d0.5和FPF值如表9所示。
结果显示，随着硫酸多黏菌素B/棉子糖总浓度增大，d0.5呈增大趋势，FPF呈先增大后减小趋势，当总浓度为25mg/mL时，制备得到的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的粒径最小，FPF最高。
表9固含量对硫酸多黏菌素B/棉子糖粉末粒径的影响
Figure BDA0003478381250000141
实施例5
将硫酸多黏菌素B和不同载体(乳糖、海藻糖、半乳糖、棉子糖、赤藓糖醇、质量比为40:60的棉子糖和羟丙基-β-环糊精、质量比为60:40的棉子糖和羟丙基-β-环糊精、质量比为60:40的棉子糖和亮氨酸)以质量比95:5溶解在水中，配制成浓度为25mg/mL(硫酸多黏菌素B和载体的总浓度)的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备不同硫酸多黏菌素B干粉粉末，喷雾干燥的条件如下：进风温度130℃，出风温度为75℃，泵液速率为3mL/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力为200kPa，气流量为0.60m3/h。喷雾干燥后的硫酸多黏菌素B干粉的FPF值如表10所示。
结果显示，相同条件下，以棉子糖为载体制备得到的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的FPF值最高。
表10载体对硫酸多黏菌素B干粉FPF值的影响
Figure BDA0003478381250000142
Figure BDA0003478381250000151
实施例6
将硫酸多黏菌素B和不同载体(赤藓糖醇、质量比为40:60的棉子糖和羟丙基-β-环糊精、质量比为60:40的棉子糖和羟丙基-β-环糊精、质量比为60:40的棉子糖和亮氨酸)以质量比5:95溶解在水中，配制成浓度为25mg/mL(硫酸多黏菌素B和载体的总浓度)的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备不同硫酸多黏菌素B干粉粉末，喷雾干燥的条件如下：进风温度130℃，出风温度为75℃，泵液速率为3mL/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力为200kPa，气流量为0.60m3/h。各处方所得干粉抑制细菌生物被膜形成能力的结果如表11所示(实验方法同实施例1)。
结果显示，95％的棉子糖作为糖载体与硫酸多黏菌素B喷雾干燥所制得的硫酸多黏菌素B干粉粉末具有最优异的抑制生物被膜形成的能力。
表11不同处方的硫酸多黏菌素B/糖载体粉末的细菌生物被膜抑制率
Figure BDA0003478381250000152
Figure BDA0003478381250000161
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (12)

1.一种硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉，其特征在于，由硫酸多黏菌素B、棉子糖和溶剂通过喷雾干燥制备而成；所述溶剂为水；所述硫酸多黏菌素B和棉子糖的质量比为5:95 ~ 10:90；
所述喷雾干燥的条件包括：进风温度为110 ℃ ~ 150 ℃，出风温度为60 ℃ ~ 85 ℃，雾化压力为120 kPa ~ 210 kPa，进料速度为2.5 mL/min ~ 3.5 mL/min，喷嘴直径为0.65mm ~ 0.75 mm，气流量为0.55 m3/h ~ 0.65 m3/h。
2.一种权利要求1所述的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将所述硫酸多黏菌素B和棉子糖溶于所述溶剂中，得混合溶液，再将所述混合溶液进行喷雾干燥，即得所述硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉。
3.根据权利要求2所述的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的制备方法，其特征在于，所述混合溶液中硫酸多黏菌素B和棉子糖的总浓度为5 mg/mL~150 mg/mL。
4.根据权利要求3所述的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的制备方法，其特征在于，所述混合溶液中硫酸多黏菌素B和棉子糖的总浓度为10 mg/mL~30 mg/mL。
5.根据权利要求4所述的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的制备方法，其特征在于，所述混合溶液中硫酸多黏菌素B和棉子糖的总浓度为20 mg/mL ~ 30 mg/mL。
6.根据权利要求5所述的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的制备方法，其特征在于，所述混合溶液中硫酸多黏菌素B和棉子糖的总浓度为23 mg/mL~27 mg/mL。
7.根据权利要求6所述的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的制备方法，其特征在于，所述混合溶液中硫酸多黏菌素B和棉子糖的总浓度为25 mg/mL。
8.根据权利要求2-7任一项所述的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的制备方法，其特征在于，所述进风温度为120 ℃ ~140℃，所述出风温度为70℃~80℃，所述雾化压力为190 kPa~210 kPa。
9.根据权利要求8所述的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的制备方法，其特征在于，所述进风温度为125 ℃ ~ 135 ℃，所述出风温度为73 ℃ ~ 78 ℃，所述雾化压力为195 kPa ~205 kPa。
10.根据权利要求9所述的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉的制备方法，其特征在于，所述进风温度为130 ℃，所述出风温度为75 ℃，所述雾化压力为200 kPa。
11.一种硫酸多黏菌素B吸入粉雾剂，其特征在于，将权利要求1所述的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉装入胶囊中得到。
12.根据权利要求11所述的硫酸多黏菌素B吸入粉雾剂，其特征在于，所述胶囊为3号HPMC胶囊；和/或，
将硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉装入胶囊中的装载量为20±0.5 mg/颗。
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WO2012061902A1 (en) * 2010-11-12 2012-05-18 Monash University Micronised spray-dried particles comprising polymyxin
US10953070B2 (en) * 2014-07-25 2021-03-23 Agency For Science, Technology And Research Antibiotic compositions for treating bacterial infections
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