CN1145908A - 新氨基苯膦酸化合物、制备它们的方法和含它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
通式(I)的化合物：其中：R1、R2可以相同或不同，为氢或卤素，烷基，烷氧基，硝基或三卤甲基，X为CO，SO2或CH2，A1为说明书中定义的任何基，A2为-(CH2)n或-CH＝CH-，R3，R4可以相同或不同，为氢或烷基，它的异构体以及与可以药用的碱生成的加成盐。
Description
本发明涉及新氨基苯膦酸化合物，涉及制备它们的方法，涉及含有它们的药物组合物，这类化合物和含这类化合物的药物组合物可用作血管生成抑制剂，以及可用于包括血管生成的病理过程。
血管生成(或新血管化)定义为新毛细血管的发育和生长血管形成过程是许多生理状态的必需过程，包括胚胎发育，正常的创伤愈合和月经后子宫发育。除这些状态外，正常成人的血管形成很罕见，而且形成血管壁的内皮细胞的有丝分裂很慢，纤维更新时间以年计算。
不正常的血管形成(即由于病理症状刺激新血管生长)是众多疾病公认的特征，尤其是糖尿病性视网膜病，风湿性关节炎，血管病和实体瘤生长，以及肿瘤转移等疾病的公认特征。
在肿瘤学领域里，已经证实实体瘤的生长绝对依赖于新血管的持续发育，还证实新血管的持续发育和一些癌转移与初级瘤的体积增大相关(J.Folkman，NewEngl.Med.285(1974)，1182-1185)。
使用血管形成抑制剂进行的药物治疗因而有助于终止初级瘤的生长，防止或减小形成转移，并防止出现二级瘤。这类血管形成抑制剂还可用于治疗上述非肿瘤疾病，在这些疾病中新血管形成活性很明确。
治疗的需要要求持续开发以获得更活泼，更专一和低毒为目标的新的血管形成抑制化合物。
在血管形成抑制剂中，苏拉明是众所周知的例子。文献中还报道了一些苏拉明衍生物的研究结果；这特别指K.D.Jentch等描述的化合物(J.Gen.Virol.68.2183-2192，1989)或专利WO 90/15816中描述的化合物。
本发明的化合物除是新化合物这样一个事实外，与苏拉明及早期及献中报道的苏拉明的衍生物相比，它们的优点是作用特别强，不显示特别的细胞毒性。更具体讲，它们确实显示抗HIV再生循环活性。
本发明特别涉及通式(I)的化合物，其异构体，及与药用酸或碱形成的加成盐，
其中：
R1，R2可以相同或不同，为氢、卤素、直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，硝基或三卤甲基，
X为CO，SO2或CH2，
A1为直链或支链(C1-C20)亚烷基，该亚烷基含零至6个双链，其中链中的1个或多个CH2随意被下面的任一个取代基取代：
取代或非取代亚苯基，
取代或非取代亚萘基，
取代或非取代亚蒽基，
(C3-C7)环亚烷基，
其中A3为-(CH2)m(其中m为0，1或2)、-(CH＝CH)-或SO2，
其中Z为O、S或NR5(其中R5为氢或直链或支链(C1-C6)烷基)，其中q和q′可以相同或不同，为0、1或2，
其中Z的定义同上，
A2为-(CH2)n-(其中n为0，1、2或3)，或为-CH＝CH-，
R3，R4可以相同或不同，为氢或直链或支链(C1-C6)烷基，
可以药用的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、马来酸、枸橡酸，抗坏血酸、甲磺酸，樟脑酸等等，提到的这些酸不意味对本发明构成任何限制性含义。
可以药用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾，三乙胺，叔丁胺等等，提到的这些碱不意味对本发明构成任何限制性含义。
取代或非取代亚苯基，取代或非取代亚萘基，取代或非取代亚蒽基应理解为随意被1或多个下述基团取代：卤素、直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)三卤代烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羟基，硝基，氰基，或氨基(被1个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)。
本发明还扩展到制备通式(I)的化合物的方法，其中通式(II)的胺作为原料，在通式(II)
中R1、R2和A2的定义与通式(I)同，R3′和R4′可以相同或不同，为直链或支链(C1-C4)烷基，该方法包括将式(II)化合物在碱性介质中与1/2当量通式(III)的卤化物反应，其中Hal为卤原子，X和A1的定义同通式(I)，
Hal-X-A1-X-Hal (III)
生成通式(I/α)的二酯，该二酯是通式(I)化合物的特例：
其中R1、R2、R3′，R4′，X，A1和A2的定义同上，该二酯在酸性介质中转化为对应的单酯，该单酯亦为通式(I)化合物的特例，或在溴化三甲基甲硅烷存在下转化为对应的膦酸，它也是通式(I)化合物的特例，只要适宜，所述二酯、单酯或膦酸可以按照标准的纯化技术纯化并可以按标准的分离技术分离为异构体，期望的话，还可与可以药用的酸或碱反应转化为可以药用的加成盐。
从通式(V)的胺可以制备通式(II)的化合物：
其中R1和R2的定义同通式(I)，通式(V)的胺在碱性介质中用溴苄保护基保护，得到通式(VI)的化合物，其中R1和R2的定义同通式(I)，P为保护基，
通式(VI)的化合物在催化剂存在下与亚磷酸二烷基酯反应，生成通式(VII)的化合物，其中R1
R2和P的定义同通式(VI)，R3′或R4′可以相同或不同，为直链或支链(C1-C4)烷基，它的氨基脱保护即得对应的通式(II)的化合物。
通式(I)的取代基R1和R2可用适宜取代的通式(II)的化合物为原料得到，或在合成的终结步骤按照芳环的标准取代技术引入密切的取代基得到。
适宜时A中含双键的通式(I)的化合物可以还原成对应的通式(I)的氢化化合物。
本发明的目标还包括含至少一种通式(I)的化合物为活性成分的药物组合物，该组合物只含活性成分，或与一种或多种无毒的，惰性的辅料或赋型剂结合构成。
按照本发明，在药物组合物中可以更特别地提到的有适于口服、注射或经鼻给药的药物组合物，例如简单片剂或糖衣片，舌下片，硬质明胶胶囊，锭剂，栓剂、乳剂、软膏剂，皮肤凝胶等等。
使用的剂量按照患者的年龄、体重、主诉的疾病性质和严重程度，以及给药途径而变化。给药途径可以是口服、滴鼻、局部给药、直肠给药或注射给药。一般说来，单剂量范围为1mg至100mg，每24小时给1个剂量至3个剂量。
下面的实施例仅用于描述本发明，无任何限制本发明的意味。
下面的制备生成合成中间体，这些中间体对于制备本发明的化合物有用。
本发明的化合物的结构由标准的光谱技术(核磁共振、红外、质谱等等)确认。
制备A：4-氨基苯基膦酸二乙酯
步骤A：4-溴苯基二苄胺
往对溴苯胺(50g，0.290mol)与乙腈(500ml)的溶液中，5℃下加吡啶(56.3ml，0.698mol)，然后滴加溴苄(84ml，0.698mol)。混合物室温搅拌过夜，然后流1小时。蒸去乙腈，残留物溶入二氯甲烷。有机相先用1N HCl洗，再用饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，蒸发得到68.5g单苄基化和二苄基化(50∶50)的混合产物。该混合物用硅胶色谱分离(环己烷/乙酸乙酯，70∶30洗脱)，得到标题化合物。熔点：123℃。
步骤B：4-二苄氨基苯基膦酸二乙酯
在氮气保护下，将50ml THF、10ml DMF和27g步骤A中描述的化合物、23ml(178mmol)亚膦酸二乙酯、25ml(179mmol)三乙胺，3.5g(大约3.5mol％)四(三苯基膦)钯(O)的溶液加热至沸。回流1小时后，再加1.6g四(三苯基膦)钯(O)′继续回流8小时。然后补加10ml THF，10ml三乙胺和1.5g四(三苯基膦)钯(O)。加热回流24小时。从反应介质中滤出黄色沉淀(催化剂)，滤液浓缩，残留物溶入乙酸乙酯。有机层先用1N HCl洗，再用饱和NaCl洗，无水硫酸镁干燥。粗产物(38g)用硅胶色谱纯化，先用环己烷/乙酸乙酯(50∶50)混合溶剂洗涤，再用100％乙酸乙酯洗脱，得到预期的产物。
步骤c：4-氨基苯基膦酸二乙酯
将步骤B中描述的化合物溶到400ml醇中，在Parr氢化仪中于60℃在2g湿10％钯碳存在下，3巴氢气压下氢化24小时。滤去催化剂。滤液蒸发至干，得7g纯4-氨基苯基膦酸二乙酯。熔点：112-116℃
元素分析： C％ H％ N％
计算值 52.40 7.04 6.11
实测值 52.61 7.06 5.97
制备B：3-氨基苯基膦酸二乙酯
用3-溴苯胺为原料，按制备A描述的方法制得预期产物。
制备C：3-氨基苯基-1，5-二膦酸二乙酯
用J，Org.Chem，24，595-598，1959中描述的3，5-二溴苯胺为原料，按制备A描述的方法，制得预期产物。
制备二酰氯
用氯化亚砜处理对应的二羧酸制备二酰氯。二羧酸或者为标准的商品，或按下面的制备中描述的方法制备：
制备D：N-乙基咔唑-3，6-二甲酸
按美国专利US4,599,399中描述的方法制备N-乙基咔唑-3，6-二甲酸。
制备E：N-乙基咔唑-3，6-二丙烯酸
步骤A：3，6-二甲酰基-N-乙基咔唑
将N-乙基咔唑-3，6-二甲酸(5.7g，20.12mmol)与160ml无水THF的悬浮液冷至0℃，往里分次LiAlH4(2.1 5g，56.3mmol)口悬浮液室温搅拌1.5小时，然后回流搅拌1小时。冷至0℃后过量的LiAlH4用少许水水解，滤去盐。滤液蒸发至干，真空干燥，得黄色固体。黄色固体悬浮到含活性二氧化锰(4g，15.16mmol)的二氯甲烷中，混合物室温搅拌过夜。加4g活性二氧化锰，混合物再搅拌24小时。悬浮液过滤，滤液减压浓缩，得到预期的产物。
熔点：170-174℃元素分析 C％ H％ N％计算值 76.48 5.21 5.57实测值 76.59 5.42 5.60
步骤B：N-乙基咔唑-3，6-二丙烯酸二乙酯
将步骤A中制得的化合物(1.55g，6.17mmol)悬浮于30ml甲醇中，往里先加5.25M甲醇钠(2.47ml，13mmol)，然后滴加膦羧基乙酸三甲酯(2.0ml，12.35mmol)。悬浮液室温搅拌1小时。减压蒸去溶剂，残留物溶入水中。滤出生成的白色沉淀，沉淀先用少许水洗，然后用乙腈洗，真空干燥，得预期产物。
熔点：164-168℃元素分析：C％ H％ N％计算值 72.71 5.82 3.85实测值 72.15 5.65 3.78
步骤C：N-乙基咔唑-3，6-二丙烯酸
步骤B制得的产物在30ml 1N NaOH中加热至100℃。使混合物降温至室温，滤除一些不溶性杂质。滤液用3N HCl酸化，滤出沉淀。
熔点：290-300℃元素分析： C％ H％ N％计算值 71.63 5.11 4.18实测值 71.54 5.20 3.95
制备F：9，10-二氢蒽-2，6-二甲酸
-10℃，搅拌下，往三氯化锂(9.24g，69.3mmol)与50ml二氯甲烷的悬浮液中先滴加草酰氯(6.07ml，69.3mmol)与50ml二氯甲烷的溶液。然后滴加9，10-二氢蒽与50ml二氯甲烷的溶液。悬浮液于-100℃搅拌4小时。滴加1N HCl水解过量的三氯化铝，有机层迅速用水和饱和NaCl溶液洗，用无水MgSO4干燥。蒸发至干后，残留物溶入氯化亚砜(50ml)中。溶液搅拌回流过夜。蒸发至干后，残留物溶入100ml无水甲醇中。溶液搅拌回流过夜，然后浓缩至50ml。滤出沉淀，得9，10-二氢蒽-2，6-二甲酸二甲酯和3，6-位异构体。该混合物在25ml 1N NaOH中60℃皂化。用1N HCl酸化后，滤出沉淀，得到预期产物。
制备G：苯基-1，4-二丙烯酸
步骤A：苯基-1，4-二丙烯酸二甲酯
往对苯二醛(9.09，6.71mmol)，75ml甲醇和27ml 5.25M甲醇钠(141mmol)的溶液中滴加磷羧基乙酸三甲酯(22ml，135mmol)。稍稍温热后生成沉淀。悬浮液室温搅拌1小时。溶液减压蒸发，残留物溶到水中。滤出白色沉淀，先用少量水洗，再用乙醚洗，真空干燥，得到预期产物。
熔点：163-167℃元素分析：C％ H％计算值 68.28 5.73实测值 68.00 5.65
步骤B：苯基-1，4-二丙烯酸
将上面的酯(7.09，28.4mmol)悬浮于200ml 1N NaOH中，然后回流搅拌过夜。冷至室温后，反应介质用6N HCl酸化，滤出白色沉淀，得到预期产物。
熔点：＞300℃元素分析：C％ H％计算值 68.28 5.73实测值 68.00 5.68
制备H：苯基-1，3-二丙烯酸
按照Chem，Ber.，92，2532-2542，1959中描述的方法制得预期的产物。
制备I：二苯甲基-4，4′-二丙烯酸
用4，4′-二甲酰基二苯甲烷为原料，按照制备G中描述的方法制备标题化合物。
制备J：二苯基甲基-3，3′-二甲酸
按照Chem，Ber.，27，2321-2326，1894中描述的方法制得预期产物。
制备K：二苯并环庚基-1，3-二丙烯酸
按照制备F中描述的方法通过二苯并环庚烷进行F-C反应，按着按照制备E中描述的方法进行制备同系物的反应，制得预期化合物。
制备L：环己基-1，4-反-二丙酸
步骤A：反-1，4-二甲酰基环己烷
往反-1，4-双(羟甲基)环己烷(13.8g，96mm0l)与300ml二氯甲烷的悬浮液中，分数次加41.2g(191mmol)吡啶铬酸盐。室温搅拌1.5小时后，再加4g吡啶铬酸盐，并再搅拌15分钟。反应混合物用塞里塑料过滤，滤液通过硅酸蒸发，得油状物，直接用于步骤B，不再纯化。
步骤B：环己基-1，4-反-二丙酸
按照制备G中的步骤A，先用Wittig反应，然后催化氢化，再按制备G步骤B中的方法皂化，制备预期产物。
熔点：228-232℃元素分析：C％ H％计算值 63.14 8.83实测值 62.42 8.51
制备M：呋喃-2，5-二丙烯酸
按照制备E中描述的方法由2，5-呋喃二甲醇制备。
熔点：292-296℃
制备N：噻吩-2，5-二丙烯酸
按照制备E中描述的方法，由噻吩-2，5-二甲酸制备。
熔点＞300℃元素分析：C％ H％ S％计算值 53.56 3.60 14.30实测值 53.54 3.90 13.91
制备O：萘-2，6-二丙烯酸
按照制备E中描述的方法，由萘-2，6-二甲酸制备。
熔点：＞260℃
制备P：芴-2，5-二丙烯酸
用芴为原料，按照制备F中描述的方法通过F-C反应，接着按照制备E中描述的方法进行制备同系物的反应。熔点：＞300℃元素分析：C％ H％计算值 74.50 4.61实测值 74.80 4.44
制备Q：萘-1，4-二丙烯酸(17∶23顺/反混合物)
以萘-1，4-二甲酸为原料，按照制备E中描述的方法，制得萘-1，4-二丙烯酸，为顺/反(17∶23)的混合物。
制备R：环己基-1，4-反-二丙烯酸
按制备L的方法制备，无催化氢化步骤。
熔点：299-303℃元素分析： C％ H％计算值 64.27 7.19实测值 63.88 6.89
制备S：4-氨基苯乙烯基膦酸二乙酯
步骤A：4-硝基苯乙烯膦酸二乙酯
往4-硝基苯甲醛(10g，66.2mmol)与200ml甲醇的溶液中加乙醇钠(4.95g，72.8mmol)，然后滴加亚甲基二磷酸四乙酯(21g.72.8mmol)。室温搅拌2小时后再加0.43g乙醇钠和2g亚甲基二膦酸四乙酯。室温搅拌15分钟后，减压蒸去乙醇，残留物分配到水/乙酸乙酯混合物中。有机相用水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得预期的产物。
熔点：95-98℃元素分析： C％ H％ N％计算值 50.53 5.65 4.91实测值 50.62 5.71 4.82
步骤B：4-氨基苯乙烯基膦酸二乙酯
4-硝基苯乙烯基膦酸二乙酯(3.0g，10.5mmol)，铁粉(5.58g，100mmol)和氯化铵(5.58g，104mmol)的悬浮液加热沸腾45分钟。反应混合物用塞里塑料过滤。滤液减压浓缩并分配到水/二氯甲烷混合溶液中。有机相用水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，逐步结晶得预期的产物。
熔点：81℃元素分析：C％ H％ N％计算值 56.47 7.11 5.49实测值 56.35 7.00 5.42
制备T：苯基-1，4-二(1，3-反-反-丁二烯)二甲酸
步骤A：苯基-1，4-二(1，3-反-反-丁二烯)二甲酸二乙酯
-70℃下往4-磷羧基丁烯酸三乙酯(4.3ml，19.4mmol)与10ml THF的溶液中8.2ml(16.4mmol)2M丁基锂的戊烷溶液。混合物于-70℃搅拌15分钟，然后滴加1g(7.46mmol)对苯二甲醛与15ml THF的溶液。混合物在大约3小时内升温至室温，然后加75ml饱和NaCl水溶液(开始时滴加)。反应混合物用乙酸乙酯萃酸，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗，无水硫酸镁干燥。减压浓缩后得到期待的产物，为桔黄色固体。
熔点：129-135℃元素分析：C％ H％计算值 73.60 6.79实测值 73.43 6.83
步骤B：苯基-1，4-二(1，3-反-反-丁二烯)二甲酸
熔点：＞300℃元素分析：C％ H％计算值 71.10 5.22实测值 70.82 5.17
制备U：〔2-(4-氨基苯基)乙基〕膦酸二乙酯
4-硝基苯乙烯膦酸二乙酯催化氢化(制备S的步骤A)制得期待的化合物。
熔点：油状物元素分析：C％ H％ N％计算值 56.02 7.84 5.44实测值 56.23 8.07 5.32
制备V：蒽-9，10-二丙烯酸
由9，10-蒽二苄巴醛(按K，C，Murdock et al.J.Med，Chem，1982，25，505-519描述的方法制备)进行Wittig反应(按照制备G中的条件)制备。
熔点：＞260℃
制备W：L-氨基苯基膦酸二乙酯
按照制备A中描述的方法用2-溴苯胺为原料制备。
实施例1：4，4′-〔1，8-辛二烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
步骤A：4，4′-〔1，8-苯二基双(羧氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
往制备A描述的化合物(1.87g，8.16mmol)与乙腈(15ml)的溶液中加吡啶(0.988ml，12.24mmol)，然后加癸二酸(1.12ml，5.23mmol)与乙腈(5ml)的溶液的混合物室温搅拌过夜。滤出生成的白色沉淀，用少许乙腈洗，真空干燥。
熔点：172℃元素分析：C％ H％ N％计算值 57.69 7.42 4.48实测值 57.53 7.24 4.46
步骤B：4，4′-〔1，8-辛烷二基二酰双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
步骤A中得到的化合物(2.0g，3.2mmol)与溴代三甲基硅烷(15ml)和乙腈(5ml)的混合物生成的溶液回流搅拌2小时。减压浓缩后残留物在甲醇中搅拌。滤出生成的沉淀，得到预期的酸。
熔点：＞260℃元素分析：C％ H％ N％计算值 51.57 5.90 5.47实测值 51.36 6.09 5.36
步骤C：4，4′-〔1，8-苯烷二基双(羰氨基)双(苯基膦酸)四钠盐
步骤B中得到的酸(1.60g，3.12mmol)溶解到12.49ml 1NNaOH中，溶液冷冻干燥。
熔点：＞300℃元素分析：C％ H％ N％计算值 44.01 4.37 4.67实测值 44.07 4.58 4.62
以下实施例中的化合物由对应的原料按实施例1描述的方法制备。
实施例2：4，4′-〔1，6-己烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：辛二酰氯和制备A中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔1，6-己烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：179℃元素分析：C％ H％ N％计算值 56.37 7.10 4.70实测值 56.62 7.05 4.63
步骤B：4，4′-〔1，6-己烷二基双(羰氨基)〕双(苯膦酸)
熔点：＞250℃元素分析：C％ H％ N％计算值 49.80 5.02 5.81实测值 49.82 5.44 5.74
实施例3：4，4′-〔1，7-庚烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
原料：壬二酰氯和制备A中描述的化合物。
步骤A：
4，4′-〔1，7-庚烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸二乙酯
熔点：121℃元素分析：C％ H％ N％计算值 57.04 7.26 4.59实测值 56.51 7.20 4.68
步骤B：4，4′-〔1，7-庚烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞250℃元素分析：C％ H％ N％计算值 50.61 5.66 5.62实测值 50.31 5.83 5.49
步骤C：4，4′-〔1，7-庚烷二基双(羰氨基)双(苯基膦酸)四钠盐
熔点：＞250℃元素分析：C％ H％ N％计算值 43.02 4.13 4.78实测值 42.96 4.12 4.77
实施例4：4，4′-〔1，9-壬烷二基双(羰氨基)〕双(苯
原料：1，11-十一烷二酰氯和制备A中描述的化合物
步骤A：4，4′-〔1，9-壬烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
步骤B：4，4′-〔1，9-壬烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸
熔点：＞250℃元素分析：C％ H％ N％计算值 52.47 6.13 5.32实测值 51.96 6.07 5.16
实施例5：4，4′-〔1，10-癸烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
原料：1，12-十二烷二酰氯和制备A中描述的化合物
步骤A：4，4′-〔1，10-癸烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：137℃
步骤B：4，4′-〔1，10-癸烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞260℃
步骤C：4，4′-〔1，10-癸烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
熔点：＞260℃元素分析：C％ H％ N％计算值 45.87 4.51 4.46实测值 45.83 4.85 4.17
实施例6：4，4′-〔1，11-十一烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：1，13-十三烷二酰氯和制备A中描述的化合物
步骤A：4，4′-〔1，11-十一烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
步骤B：4，4′-〔1，11-十一烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞250℃元素分析：C％ H％ N％计算值 54.15 6.54 5.05实测值 54.33 6.51 4.88
实施例7：4，4′-〔1，12-十二烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：1，14-十四烷二酰氯和制备A中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔1，12-十二烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：128℃元素分析：C％ H％ N％计算值 59.99 8.00 4.11实测值 59.74 8.07 4.16
步骤B：4，4′-〔1，12-十二烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞250℃元素分析：C％ H％ N％计算值 54.93 6.74 4.93实测值 54.88 6.90 4.92
实施例8：4，4′-1，13-十三烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：1，15-十五烷二酰氯和制备A中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔1，13-十三烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
步骤B：4，4′-〔1，13-十三烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞250℃元素分析：C％ H％ N％计算值 55.67 6.92 4.81实测值 55.45 6.84 4.52
实施例9：4，4′-〔1，14-十四烷二基双(羰基氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：1，16-十六烷二酰氯和制备A中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔1，14-十四烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：130℃元素分析：C％ H％ N％计算值 61.00 8.25 3.95实测值 61.74 8.30 3.85
步骤B：4，4′-〔1，14-十四烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞250℃元素分析：C％ H％ N％计算值 56.37 7.10 4.70实测值 56.37 7.06 4.49
实施例10：4，4′-〔1，3-苯二基双(乙酰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
原料：苯基-1，3-二乙酰氯和制备A中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔1，3-苯二基双(乙酰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：162℃元素分析：C％ H％ N％计算值 58.44 6.21 4.54实测值 58.05 6.18 4.27
步骤B：4，4′-〔1，3-苯二基双(乙酰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞250℃元素分析 C％ H％ N％计算值 57.25 4.77 4.95实测值 57.79 4.19 5.05
步骤C：4，4′-〔1，3-苯二基双(乙酰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
熔点：＞250℃元素分析： C％ H％ N％计算值 44.61 3.06 4.73实测值 44.38 3.17 4.02
实施例1 1：4，4′-〔4，4′-二苯基甲烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四内盐
原料：二苯甲烷-4，4′-二甲酰氯和制备A中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔4，4′-二苯甲烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：242-243℃元素分析： C％ H％ N％计算值 61.94 5.94 4.13实测值 61.55 6.03 4.09
步骤B：4，4′-〔4，4′-二苯甲烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞250℃元素分析：C％ H％ N％计算值 57.25 4.27 4.95实测值 57.37 4.33 4.76
步骤C：4，4′-〔4，4′-二苯甲烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
熔点：＞250℃元素分析：C％ H％ N％计算值 49.56 3.08 4.28实测值 49.96 3.37 4.24
实施例12：4，4′-〔4，4′-联苯二基双(磺酰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
原料：联苯基-4，4′-二甲酰氯和制备A中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔4，4′-联苯二基双(磺酰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：＞260℃元素分析：C％ H％ N％ S％计算值 52.17 5.20 3.80 8.70实测值 52.22 5.10 3.74 9.07
步骤B：4，4′-〔4，4′-联苯二基双(磺酰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞260℃
步骤C：4，4′-〔4，4′-联苯二基双(磺酰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
熔点：＞280℃元素分析：C％ H％ N％ S％计算值 40.46 2.55 3.93 9.00实测值 38.81 2.80 3.65 8.15
实施例13：4，4′-〔4，4′-二苯砜二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
原料：二苯砜-4，4′-二甲酰氯和制备A中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔4，4′-二苯基砜二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：210℃元素分析：C％ H％ N％ S％计算值 56.04 5.26 3.84 4.40实测值 56.83 5.38 3.89 4.25
步骤B：4，4′-4，4′-二苯砜二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞260℃元素分析： C％ H％ N％ S％计算值 50.66 3.60 4.54 5.20实测值 51.06 3.78 4.61 5.15
步骤C：4，4′-〔4，4′-二苯砜二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
熔点：＞250℃元素分析：C％ H％ N％ S％计算值 44.33 2.58 3.98 4.55实测值 33.28 2.14 4.02 4.58
实施例14：4，4′-〔N-乙基咔唑-3，6-二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：制备D中描述的N-乙基咔唑-3，6-二甲酰氯和制备A中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔N-乙基咔唑-3，6-二基(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：221-225℃元素分析：C％ H％ N％计算值 61.27 5.86 5.95实测值 60.52 5.82 5.95
步骤B：4，4′-〔N-乙基咔唑-3，6-二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞300℃元素分析：C％ H％ N％计算值 56.67 4.25 7.08实测值 56.94 4.37 7.03
实施例15：4，4′-〔(9，10-二氢蒽)-2，6-二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：制备F中描述的9，10-二氢蒽-2，6-二甲酰氯和制备A中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔(9，10-二氢蒽)-2，6-二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：＞260℃
步骤B：4，4′-〔(9，10-二氢蒽)-2，8-二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞260℃
实施例16：4，4′-〔4，4′-联苯二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：4，4′-联苯二甲酰氯和制备A中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔4，4′-联苯二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：＞260℃元素分析：C％ H％ N％计算值 61.44 5.76 4.21实测值 61.31 5.86 4.19
步骤B：4，4′-〔4，4′-联苯二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞260℃元素分析：C％ H％ N％计算值 56.53 4.01 5.07实测值 56.39 3.92 5.05
实施例17：4，4′-〔3，3′-二苯甲烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：制备J中描述的二苯甲烷-3，3′-二甲酰氯和制备A中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔3，3′-二苯甲烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯元素分析：C％ H％ N％计算值 61.94 5.94 4.13实测值 61.72 5.75 4.00
步骤B：4，4′-〔3，3′-二苯甲烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞260℃元素分析：C％ H％ N％计算值 57.25 4.27 4.95实测值 57.35 4.33 4.76
实施例18：4，4′-〔4，4′-反-1，2-二苯乙烯二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
原料：反-1，2-二苯乙烯-4，4′-二甲酰氯和制备A中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔4，4′-反-1，2-二苯乙烯二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：＞260℃
步骤B：
4，4′-〔4，4′-反-1，2-二苯乙烯二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞260℃元素分析：C％ H％ N％计算值 58.14 4.18 4.84实测值 57.17 3.94 4.69
步骤C：4，4′-〔4，4′-反-1，2-二苯乙烯二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
熔点：＞260℃元素分析：C％ H％ N％计算值 50.47 3.02 4.20实测值 50.38 3.02 4.19
实施例19：4，4′-〔4，4′-(1，2-二苯乙烷)二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
原料：1，2-二苯乙烷-4，4′-二甲酰氯和制备A中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔4，4′-(1，2-二苯乙烷)二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：244℃元素分析：C％ H％ N％计算值 62.42 6.11 4.04实测值 61.85 5.95 3.88
步骤B：4，4′-〔4，4′-(1，2-二苯乙烷)二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞260℃元素分析：C％ H％ N％计算值 57.94 4.51 4.83实测值 57.44 4.52 4.75
步骤C：4，4′-〔4，4′-(1，2-二苯基乙烷)二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
熔点：＞260℃元素分析：C％ H％ N％计算值 50.32 3.32 4.19实测值 50.13 3.31 4.17
实施例20：5，5′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(苯基-1，3-二膦酸)八钠盐
原料：辛二酰氯和制备C中描述的化合物。
步骤A：5，5′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(苯基-1，3-二膦酸)二乙酯
步骤B：5，5′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(苯基-1，3-二膦酸)
步骤C：5，5′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(苯基-1，3-二膦酸)八钠盐
熔点：＞250℃元素分析：C％ H％ N％计算值 31.15 2.85 3.30实测值 30.94 2.91 3.33
实施例21：5，5′-〔4，4′-二苯甲烷二基双(羰氨基)〕双(苯基-1，3-二膦酸)八钠盐
原料：二苯甲烷-4，4′-二甲酰氯和制备C中描述的化合物。
步骤A：5，5′-〔4，4′-二苯甲烷二基双(羰氨基)〕双(苯基-1，3-二膦酸)二乙酯
熔点：＞70-72℃元素分析：C％ H％ N％计算值 54.32 6.15 2.95实测值 54.92 6.69 2.80
步骤B：5，5′-〔4，4′-二苯甲烷二基双(羰氨基)〕双(苯基-1，3-二膦酸)
熔点：
＞250℃元素分析：C％ H％ N％计算值 44.64 3.61 3.86实测值 44.04 3.72 3.65
步骤C：5，5′-〔4，4′-二苯甲烷二基双(羰氨基)〕双(苯基-1，3-二膦酸)八钠盐
熔点：＞250℃元素分析：C％ H％ N％计算值 35.94 2.01 3.10实测值 35.56 1.79 3.13
实施例22：3，3′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：葵二酰氯和制备B中描述的化合物。
步骤A：3，3′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：140-150℃元素分析：C％ H％ N％计算值 57.69 7.42 4.48实测值 57.68 7.55 4.24
步骤B：3，3′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：217-222℃元素分析：C％ H％ N％计算值 51.57 5.90 5.47实测值 51.29 5.84 5.39
实施例23：4，4′-〔1，3-二亚乙烯基苯二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：制备A和H中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔1，3-二亚乙烯基苯二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：197-204℃元素分析：C％ H％ N％计算值 60.00 5.98 4.37实测值 60.12 5.87 4.22
步骤B：4，4′-〔1，3-二亚乙烯基苯二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞300℃元素分析：C％ H％ N％计算值 54.55 4.20 5.30实测值 53.70 4.21 5.07
实施例24：4，4′-〔1，4-二亚乙烯基苯二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：制备A和G中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔1，4-二亚乙烯基苯二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：300-305℃
步骤B：4，4′-〔1，4-亚乙基苯二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞300℃元素分析：C％ H％ N％计算值 54.55 4.20 5.30实测值 53.29 4.34 5.08
实施例25：4，4′-〔1，4-二亚乙基苯二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
步骤A：4，4′-〔1，4-二亚乙基苯二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
实施例24步骤A中描述的产物(840mg，1.31mmol)在800mg甲酸铵和800mg钯碳存在下在15ml乙醇中回流30分钟进行氢化。滤去催化剂，滤液浓缩至干，得到预期的产物。
熔点：264-270℃元素分析：C％ H％ N％计算值 59.62 6.67 4.35实测值 58.89 6.51 4.32
步骤B：4，4′-〔1，4-二亚乙基苯二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
按照实施例1步骤B中描述的方法制施得预期的产物。
熔点：＞260℃元素分析：C％ H％ N％计算值 54.14 4.92 5.26实测值 53.69 4.95 5.03
实施例26：4，4′-〔4，4′-二亚乙基二苯甲烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：制备A和I中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔4，4′-(二亚乙烯基)二苯甲烷二基双(羰氨基)双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：249-254℃
步骤B：4，4′-〔4，4′-(二亚乙基)二苯甲烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
步骤A中的产物(560mg，0.766mmol)在500mg甲酸铵和500mg钯碳存在下，在10ml乙醇中回流30分钟进行氢化。滤去催化剂，滤液蒸发至干，得到预期的产物。
熔点：80℃
步骤C：4，4′-4，4′-(二亚乙基)二苯甲烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞300℃元素分析：C％ H％ N％计算值 59.81 5.18 4.50实测值 59.44 5.33 4.33
实施例27：4，4′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(3-硝基苯基膦酸)
步骤A：4，4′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(3-硝基苯基膦酸)二乙酯
0℃制备含1.8ml 96％硫酸和1.2ml 86％硝酸的溶液。吸取1.1ml该溶液并于-5℃滴加到实施例1的步骤A中描述的化合物(930mg，1.5mmol)与4.6ml 96％硫酸的悬浮液中。反应混合物逐渐变为均相，2.5小时后将溶液倾到冰上。水层用二氯甲烷萃取数次，产物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，97∶3洗脱)。
熔点：128℃元素分析：C％ H％ N％计算值 50.42 6.21 7.84实测值 50.23 6.21 7.75
步骤B：4，4′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(3-硝基苯基膦酸)
熔点：227-230℃元素分析：C％ H％ N％计算值 43.86 4.68 9.30实测值 43.59 5.03 8.75
实施例28：4，4′-〔3，6-二亚乙基-N-乙基咔唑二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
原料：制备A中描述的化合物和制备E中描述的化合物催化还原之后得到的化合物。
步骤A：4，4′-〔3，6-二亚乙基-N-乙基咔唑二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：101-108℃元素分析：C％ H％ N％计算值 63.07 6.48 5.52实测值 62.60 6.45 5.45
步骤B：4，4′-〔3，6-二亚乙基-N-乙基咔唑二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：279-285℃元素分析：C％ H％ N％计算值 59.17 5.12 6.47实测值 58.96 5.15 6.28
步骤C：4，4′-〔3，6-二亚乙基-N-乙基咔唑二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
熔点：＞300℃元素分析：C％ H％ N％计算值 52.12 3.96 5.70实测值 51.78 3.71 5.53
实施例29：4，4′-〔二苯并环庚烷-3，7-二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
原料：二苯并环庚烷-3，7-二甲酰氯(按制备F中描述的方法制备)和制备A中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔二苯并环庚烷-3，7-二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：202-205℃元素分析：C％ H％ N％计算值 63.06 6.01 3.98实测值 62.91 5.85 3.84
步骤B：4，4′-〔二苯并环庚烷-3，7-二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：292-296℃元素分析：C％ H％ N％计算值 58.79 4.42 4.73实测值 58.24 4.37 4.50
步骤C：4，4′-〔二苯并环庚烷-3，7-二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
熔点：＞250℃元素分析：C％ H％ N％计算值 51.19 3.26 4.12实测值 51.22 3.77 4.13
实施例30：4，4′-〔3，6-二亚乙烯基-N-乙基咔唑二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
原料：制备A和E中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔3，6-二亚乙烯基-N-乙基咔唑二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：172-180℃
步骤B：4，4′-〔3，6-二亚乙烯基-N-乙基咔唑二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞300℃元素分析：C％ H％ N％计算值 59.54 4.53 6.51实测值 59.64 4.68 6.29
步骤C：4，4′-〔3，6-二亚乙烯基-N-乙基咔唑二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
熔点：＞250℃元素分析：C％ H％ N％计算值 52.40 3.44 5.73实测值 52.35 3.28 5.42
实施例31：4，4′-〔3，7-二亚乙烯基二苯并环庚烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
原料：二苯并环庚烷-1，3-二丙烯酰氯(制备K)和4-氨基苯基膦酸二乙酯(制备A)。
步骤A：4，4′-〔3，7-二亚乙烯基二苯并环庚烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：179-185℃元素分析：C％ H％ N％计算值 65.07 6.13 3.70实测值 64.53 6.03 3.58
步骤B：4，4′-〔3，7-二亚乙烯基二苯并环庚烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞300℃元素分析：C％ H％ N％计算值 61.49 4.69 4.35实测值 61.44 4.59 4.12
步骤C：4，4′-〔3，7-二亚乙烯基二苯并环庚烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)四钠盐
熔点：＞300℃元素分析：C％ H％ N％计算值 54.11 3.58 3.82实测值 54.30 3.31 3.63
实施例32：4，4′-〔反-1，4-二亚乙基环己烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：反-环己烷-1，3-二丙烯酰氯(制备L)和4-氯基苯基膦酸二乙酯(制备A)。
步骤A：4，4′-〔反-1，4-二亚乙基环己烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：255-259℃元素分析：C％ H％ N％计算值 59.07 7.44 4.31实测值 58.75 7.27 4.48
步骤B：4，4′-〔反-1，4-二亚乙基环己烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：299-305℃元素分析：C％ H％ N％计算值 53.53 5.99 5.20实测值 53.16 6.09 4.93
实施例33：4，4′-〔1，16-十六烷二基双(羰氨基)双(苯基膦酸)
原料：1，18-十八烷二酰氯和4-氨基苯基膦酸三乙酯(制备A)。
步骤A：4，4′-〔1，16-十六烷基二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：104℃元素分析：C％ H％ N％计算值 61.94 8.48 3.88实测值 61.99 8.50 3.53
步骤B：4，4′-〔1，16-十六烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：245℃元素分析：C％ H％ N％计算值 57.69 7.42 4.48实测值 57.65 7.45 4.49
实施例34：4，4′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(苄基膦酸)
原料：癸二酰氯和4-氨基苄基膦酸二乙酯。
步骤A：4，4′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(苄基膦酸)二乙酯
熔点：178℃元素分析：C％ H％ N％计算值 58.89 7.72 4.29实测值 58.88 7.89 4.50
步骤B：4，4′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(苄基膦酸)
熔点：＞260℃元素分析：C％ H％ N％计算值 53.33 6.34 5.18实测值 53.18 6.46 4.94
实施例35：4，4′-〔1，18-十八烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：1，20-二十烷二酰氯和4-氨基苯基膦酸二乙酯(制备A)。
步骤A：4，4′-〔1，18-十八烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯元素分析：C％ H％ N％计算值 62.81 8.70 3.66实测值 62.65 8.58 3.54
步骤B：4，4′-〔1，18-十八烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：240℃元素分析：C％ H％ N％计算值 58.89 7.72 4.29实测值 58.78 7.70 4.10
实施例36：3，3′-〔1，10-癸烷二基双(氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：1，12-十二烷二酰氯和4-氨基苯基膦酸二乙酯(制备A)。
步骤A：3，3′-〔1，10-癸烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：141-145℃元素分析：C％ H％ N％计算值 58.89 7.72 4.29实测值 59.00 7.66 4.21
步骤B：3，3′-〔1，10-癸烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：195-197℃元素分析：C％ H％ N％计算值 53.33 6.34 5.18实测值 53.02 6.18 4.99
实施例37：4，4′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)单乙酯
实施例1步骤A的化合物(600mg，0.96mmol)在6ml 1NNaOH和6ml醇的混合物中于80℃搅拌过夜。然后将反应溶液在冰浴中冷却，并用3N HCl酸化。滤出白色沉淀并在乙醇中重结晶。
熔点：191℃元素分析：C％ H％ N％计算值 54.93 6.74 4.93实测值 54.59 6.62 4.70
实施例38：4，4′-〔2，5-二亚乙烯基呋喃二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：呋喃-2，5-二丙烯酰氯(制备M)和4-氨基苯基膦酸二乙酯(制备A)。
步骤A：4，4′-〔2，5-二亚乙烯基呋喃二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：195-202℃元素分析：C％ H％ N％计算值 57.14 5.75 4.44实测值 57.88 5.83 4.13
步骤B：4，4′-〔2，5-二亚乙烯基呋喃二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞300℃元素分析：C％ H％ N％计算值 50.98 3.89 5.40实测值 50.67 3.91 5.12
实施例39：4，4′-〔2，5-二亚乙烯基噻吩二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：噻吩-2，5-二甲酰氯(制备N)和4-氨基苯基膦酸二乙酯(制备A)。
步骤A：4，4′-〔2，5-二亚乙烯基噻吩二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：249-255℃元素分析：C％ H％ N％ S％计算值 55.72 5.61 4.33 4.96实测值 55.43 5.84 4.46 4.77
步骤B：4，4′-〔2，5-二亚乙烯基噻吩二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞300℃元素分析： C％ H％ N％ S％计算值 49.44 3.77 5.24 6.00实测值 49.19 3.75 5.18 5.75
实施例40：4，4′-〔2，6-二亚乙烯基萘二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：萘-2，6-二丙烯酰氯(制备O)和4-氨基苯基膦酸二乙酯(制备A)。
步骤A：4，4′-〔2，6-二亚乙烯基萘二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：286-290℃
元素分析：C％ H％ N％
计算值 62.61 5.84 4.06
实测值 62.79 5.76 3.87
步骤B：4，4′-〔2，6-二亚乙烯基萘二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞260℃
元素分析：C％ H％ N％
计算值 58.14 4.18 4.84
实测值 58.14 4.23 5.17
实施例41：4，4′-〔2，5-二亚乙基噻吩二基双(氨基)〕双(苯基膦酸)
步骤A：4，4′-〔2，5-二亚乙基噻吩二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
实施例39步骤A中描述的产物按照实施例25的步骤A描述的方法氢化。
熔点：206-212℃元素分析 C％ H％ N％ S％计算值 55.38 6.20 4.31 4.93实测值 55.24 6.23 4.49 4.85
步骤B：4，4′-〔2，5-二亚乙基噻吩二基双(羰氨基)〕双(苯基亚膦酸)
熔点：298-303℃元素分析 C％ H％ N％ S％计算值 49.07 4.49 5.20 5.95实测值 48.66 4.51 5.15 5.84
实施例42：4，4′-〔1，11-十一烷二基双(羰氨基)〕双(苄基膦酸)
原料：1，13-十三烷二酰氯和4-氨基苄基膦酸二乙酯
步骤A：4，4′-〔1，11-十一烷二基双(羰氨基)〕双(苄基膦酸)二乙酯
熔点：151-156℃元素分析 C％ H％ N％计算值 60.51 8.12 4.03实测值 60.01 8.05 4.02
步骤B：4，4′-〔1，11-十一烷二基双(羰氨基)〕双(苄基膦酸)
熔点：230-236℃元素分析 C％ H％ N％计算值 55.29 6.92 4.84实测值 55.67 6.92 4.81
实施例43：4，4′-〔2，7-二亚乙烯基芴二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：芴-2，7-二甲酰氯(制备P)和4-氨基苯基膦酸二乙酯(制备A)
步骤A：4，4′-〔2，7-二亚乙烯基芴二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：288-293℃元素分析 C％ H％ N％计算值 64.28 5.81 3.84实测值 64.13 5.69 3.68
步骤B：4，4′-〔2，7-二亚乙烯基芴二基双(氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞300℃元素分析 C％ H％ N％计算值 60.40 4.25 4.54实测值 60.27 4.25 4.40
实施例44：4，4′-〔1，4-二亚乙烯基萘二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：萘-1，4-二甲酰氯(制备Q)和4-氨基苯基膦酸二乙酯(制备A)。
步骤A：4，4′-〔1，4-二亚乙烯基萘二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：＞260℃元素分析 C％ H％ N％计算值 62.61 5.84 4.06实测值 62.24 5.81 4.03
步骤B：4，4′-〔1，4-二亚乙烯基萘二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞300℃元素分析 C％ H％ N％计算值 58.14 4.18 4.84实测值 58.08 4.21 4.81
实施例45：4，4′-〔1，4-反-二亚乙烯基环己烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：环己烷-1，4-反-二丁烯酰氯(制备R)和4-氨基苯基膦酸二乙酯(制备A)。
步骤A：4，4′-〔1，4-反-二亚乙烯基环己烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：＞300℃元素分析 C％ H％ N％计算值 59.44 6.86 4.33实测值 59.31 6.85 4.34
步骤N：4，4′-〔1，4-反-二亚乙烯基环己烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：300℃元素分析 C％ H％ N％计算值 53.94 5.28 5.24实测值 53.61 5.31 5.07
实施例46：4，4′-〔1，9-壬烷二基双(羰氨基)〕双(苯乙烯基膦酸)
原料：1，11-十一烷二酰氯和4-氨基苯乙烯基膦酸二乙酯(制备S)。
步骤A：4，4′-〔1，9-壬烷二基双(羰氨基)〕双(苯乙烯基膦酸)二乙酯
熔点：161-166℃元素分析 C％ H％ N％计算值 60.86 7.59 4.06实测值 60.81 7.62 4.10
步骤B：4，4′-〔1，9-壬烷二基双(羰氨基)〕双(苯乙烯基膦酸)
熔点：＞300℃元素分析 C％ H％ N％计算值 56.05 6.27 4.84实测值 55.83 6.34 4.72
实施例47：4，4′-〔1，4-二(反-反-丁二烯基)苯二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：苯-1，4-二(1，3-反-反-丁二烯基)二甲酰氯(制备T)和4-氨基苯基膦酸二乙酯(制备A)。
步骤A：4，4′-〔1，4-二(1，3-反-反-丁二烯基)苯二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
溶点：278-282℃元素分析 C％ H％ N％计算值 62.42 6.11 4.04实测值 62.29 5.96 3.97
步骤B：4，4′-〔1，4-二(1，3-反-反-丁二烯基)苯二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：300℃元素分析 C％ H％ N％计算值 57.94 4.51 4.83实测值 57.43 4.35 4.76
实施例48：4，4′-〔1，13-十三烷二基双(羰氨基)〕双(苯乙烯基膦酸)
原料：1，15-十五烷二酰氯和4-氨基苯乙烯基膦酸二乙酯(制备S)。
步骤A：4，4′-〔1，13-十三烷二基双(羰氨基)〕双(苯乙烯基膦酸)二乙酯
熔点：111-115℃元素分析 C％ H％ N％计算值 62.72 8.10 3.75实测值 62.37 8.18 3.74
步骤B：4，4′-〔1，13-十三烷二基双(羰氨基)〕双(苯乙烯基膦酸)
熔点：＞300℃元素分析 C％ H％ N％计算值 58.67 6.99 4.41实测值 58.61 7.06 4.30
实施例49：4，4′-〔1，9-壬烷二基双(羰氨基)〕双(苯乙膦酸)
原料：1，11-十一烷二酰氯和〔2-(4-氨基苯基)乙基〕膦酸二乙酯(制备U)。
步骤A：4，4′-〔1，9-壬烷二基双(羰氨基)〕双(苯乙基膦酸)二乙酯
熔点：93-95℃元素分析 C％ H％ N％计算值 60.51 8.12 4.03实测值 60.28 8.22 4.06
步骤B：4，4′-〔1，9-壬烷二基双(羰氨基)〕双(苯乙基膦酸)
熔点：＞300℃元素分析 C％ H％ N％计算值 55.67 6.92 4.81实测值 55.36 6.98 4.76
实施例50：4，4′-〔9，10-二亚乙烯基蒽二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：蒽-9，10-二丙烯酰氯(制备V)和4-氨基苯基膦酸二乙酯(制备A)。
步骤A：4，4′-〔9，10-二亚乙烯基蒽二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：260℃元素分析 C％ H％ N％计算值 64.86 5.71 3.78实测值 64.22 5.65 3.80
步骤B：4，4′-〔9，10-二亚乙烯基蒽二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：＞260℃元素分析 C％ H％ N％计算值 61.15 4.17 4.46实测值 60.88 4.39 4.49
实施例51：4，4′-〔1，4-二亚乙烯基苯二基双(羰氨基)〕双(苄基膦酸)
原料：苯-1，4-二丙烯酰氯(制备G)和4-氨基苄基膦酸二乙酯。
步骤A：4，4′-〔1，4-二亚乙基苯二基双(羰氨基)〕双(苄基膦酸)二乙酯
熔点：＞260℃元素分析 C％ H％ N％计算值 61.07 6.33 4.19实测值 60.73 6.21 4.15
步骤B：4，4′-〔1，4-二亚乙烯基苯二基双(羰氨基)〕双(苄基膦酸)
熔点：＞300℃元素分析 C％ H％ N％计算值 56.12 4.71 5.03实测值 55.72 4.81 4.83
实施例52：2，2′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：癸二酰氯和2-氨基苯基膦酸二乙酯(制备W)。
步骤A：2，2′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
熔点：61-64℃
步骤B：2，2′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)
熔点：102-105℃元素分析 C％ H％ N％计算值 51.57 5.90 5.47实测值 51.86 6.12 5.48
实施例53：4，4′-〔1，9-壬烷二基双(羰氨基)〕双(苯乙基膦酸)单乙酯
由对应的二乙酯部分水解制备(实施例51的步骤A的产物)。
实施例51步骤A的产物(1g，1.44mmol)在20ml醇/水(1∶1)混合溶剂中，于80搅拌过夜。反应混合物室温下滴加3N HCl酸化。滤出生成的白色沉淀，用少许水洗，真空干燥，乙醇重结晶。
熔点：230℃元素分析 C％ H％ N％计算值 58.30 7.57 4.39实测值 58.37 7.73 4.49
实施例54：4，4′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(苯乙基膦酸)
原料：癸二酰氯和〔2-(4-氨基苯基)乙基〕膦酸二乙酯(制备U)。
步骤A：4，4′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(苯乙基膦酸)二乙酯
熔点：110-114℃元素分析 C％ H％ N％计算值 59.99 7.99 4.12实测值 60.12 8.19 4.10
步骤B：4，4′-〔1，8-辛烷二基双(氨基)〕双(苯乙基膦酸)
熔点：＞300℃元素分析 C％ H％ N％计算值 54.93 6.74 4.93实测值 54.75 6.78 4.87
实施例55：4，4′-〔1，10-癸烷二基双(羰氨基)〕双(苯乙基膦酸)
原料：1，12-十二烷二酰氯和〔2-(4-氨基苯基)乙基〕膦酸二乙酯(制备U)。
步骤A：4，41′-〔1，10-癸烷二基双(羰氨基)〕双(苯乙基膦酸)二乙酯
熔点：133-138℃元素分析 C％ H％ N％计算值 61.00 8.25 3.95实测值 61.07 8.47 3.94
步骤B：4，4′-〔1，10-癸烷二基双(羰氨基)〕双(苯乙基膦酸)
熔点：＞300℃元素分析 C％ H％ N％计算值 56.37 7.10 4.70实测值 56.46 7.27 4.74
实施例56：4，4′-(1，10-癸烷二基双氨基)双(苯基膦酸)二氢溴酸盐
步骤A：4，4′-(1，10-癸烷二基双氨基)双(苯基膦酸)二乙酯
实施例1步骤A的产物(700mg，1.12mmol)于0℃下悬浮在300ml THF中。往里滴加BH3/THF溶液(1M的THF溶液，15ml)。混合物使升至室温，再搅拌过夜。反应溶液用10ml甲醇处理，室温搅拌3天，然后浓缩。残留物溶入甲醇中，混合物蒸发至干。产物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，90∶10洗脱)。
熔点：158-159℃元素分析 C％ H％ N％计算值 60.39 8.45 4.69实测值 60.33 8.47 4.64
步骤B：4，4′-(1，10-癸烷二基双氨基)双(苯基膦酸)二氢溴酸盐
步骤A的产物(320mg，0.536mmol)在1.70ml(6.43mmol)溴代三甲基硅烷存在下在乙腈中回流1小时。混合物蒸发至干，残留物溶入150ml甲醇中，得到的混合物室温搅拌过夜。蒸发至干。残留物在乙醚中研磨，滤出预期的产物。
熔点：190-192℃元素分析 C％ H％ N％ Br％计算值 40.89 5.61 4.33 24.73实测值 41.23 5.68 4.50 22.90
实施例57：4，4′-〔1，10-癸烷二基双(碳酰氨基)〕双(苯基膦酸)
原料：1，10-癸烷二磺酰氯和制备A中描述的化合物。
步骤A：4，4′-〔1，10-癸烷二基双(磺酰氨基)〕双(苯基膦酸)二乙酯
步骤B：4，4′-〔1，10-癸烷二基双(磺酰氨基)〕双(苯基膦酸)
本发明的化合物的药理研究
实施例58：本发明的化合物的细胞毒性
使用3种细胞株，即
1种鼠白血病细胞，L1210，
1种人表面癌细胞，A431，
1种初级培养猪动脉内皮细胞，PAEC。
细胞在含10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，50单位/ml青霉素，50g/ml链霉素和10mM HEPES(PH＝7.4)的强化RPMI1640的介质中培养。
细胞分布到微孔盘上并暴露在本发明的化合物中。然后将细胞分别孵育2天(L1210)、3天(PAEC)和4天(A431)。存活的细胞数用比色分析和微量培养四唑检测(Carenichael J.，DeGrecffW.G.，Gazdar A.F.，Minna J.D.and MitchellJ.R.，Evaluation of a tetrazolium-based semiautomatedcolorimetric assay：assessment of chemosensitivity testing，CancerRes.，47，936-942(1987))。
本测定表明，本发明的化合物对研究的3种细胞株无细胞毒性作用。IC50值(对处理细胞增殖产生50％抑制作用的得测化合物的浓度)为100至750μM之间。
实施例59：鸡胚胎绒毛膜脲囊膜新血管形成的抑制作用(CAM绒验)
该试验使用鸡胚胎，按照文献方法进行实验(CrumR.，Szabos，and Folkman J.，Science，(1985)，230，1375-1378)。受精鸡蛋(DO)37℃孵育。吸入1ml白蛋白制造一个气囊(D3)，然后在壳上开一窗口(D4)，除去卵黄膜以便暴露绒毛膜脲囊膜(CAM)。
将得测化合物溶解到乙醇中，然后涂到甲基纤维素盘上，甲基纤维素盘干燥，并于第6天用到CAM上。每组用8至16个鸡蛋。48小时后检测甲基纤维素是上的定位带。计算无血管带直径大于4mm的鸡蛋，结果用显示无血管带的鸡蛋百分数表示。与苏拉明相比，本发明的化合物在本试验中显示更强，抑制新血管形成作用。结果在下表中对照：
| 实施例 | 新血管形成抑制作用(％)剂量(125μM) |
| 15781124323940444547苏拉明 | 64685690658280756880899320 |
实施例60：对小鼠M5076肉瘤生长的抑制作用
于第零天将恶性癌细胞皮下植入到小鼠中(106/小鼠)以便形成肿瘤。然后将小鼠随机分为治疗/对照组(12只小鼠/组)。从第1天至12天皮下给予本发明的化合物。按下面的出式在第13天评价对仲瘤生长的抑制作用(ITG)：得到实施例1和11的全部结果对照如下：
| 实施例 | CAM试验 | 细胞毒性 | M5076肉瘤％ITG | |
| PAECIC50μM | L1210IC50μM | |||
| 111 | 64±665±8 | ＞500429 | ＞500＞500 | 61(60mg/kg)60(30mg/kg) |
| 苏拉明 | 20±3 | 202±10 | 131±21 | 67(100mg/kg)(d1，4，7i.v.) |
可见，与对新血管生成(CAM)呈解抑制作用和对L1210白血病细胞株呈相对强细胞毒性的苏拉明相反，实施例1和11的化合物的抗肿瘤活性与无细胞毒性的新血管形成的抑制作用之间有很好的相关性。
实施例61：药物组合物
每片含10mg本发明化合物的1000片处方：
实施例2的化合物 10g羟丙基纤维素 2g小麦淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸镁 3g滑石粉 3g
Claims (15)
1.通式(I)的化合物其异构体，以及与药用酸或碱形成的加成盐
其中：
R1、R2可以相同或不同，为氢、卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，硝基，或三卤甲基，
X为CO、SO2或CH2，
A1为直链或支链含零至6个双键的亚烷基，而且链中1个或多个-CH2-基随意被下述任一基团取代：
取代或非取代亚苯基，
取代或非取代亚萘基，
取代或非取代亚蒽基，
-(C3-C7)环亚烷基，
其中A3为-(CH2)m(其中m为0、1或2)、-(CH＝CH)-或SO2，
其中Z为O、S或NR5(其中R5为氢或直链或支链(C1-C6)烷基)，其中q和q′可以相同或不同，为零、1或2，
其中Z的定义同上，
A2为-(CH2)n-(其中n为0，1、2或3)，或为-CH＝CH-，
R3，R4可以相同或不同，为氢或直链或支链(C1-C6)烷基。
2.权利要求1的通式(I)的化合物，其中X为CO。
3.权利要求1的通式(I)的化合物，其中X为SO2。
4.权利要求1的通式(I)的化合物，其中X为CH2。
5.权利要求1的通式(I)的化合物，其中A1为直链或支链(C1-C2)亚烷基。
6.权利要求1的通式(I)的化合物，其中A1为含零至6个双键的直链或支链(C1-C20)亚烷基，该亚烷基中的1个或多个-CH2-基随意被亚苯基、亚萘基，(C3-C7)环亚烷基或
(其中Z的定义同权利要求1)取代。
7.权利要求1的通式(I)的化合物，其中A1为(C1-C20)亚烷基，该亚烷基中的-个-CH2-，被
(其中A3的定义同权利要求1)取代。
8.权利要求1的通式(I)的化合物，其中A2为-(CH2)n-，其中n为0，1、2或3。
9.权利要求1的通式(I)的化合物，其中A2为-CH＝CH-。
10.权利要求1的通式(I)的化合物，该化合物为4，4′-〔1，8-辛烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)，以及它与可以药用的碱生成的加成盐。
11.权利要求1的通式(I)的化合物，该化合物为4，4′-〔4，4′-二苯甲烷二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)，以及它与可以药用的碱生成的加成盐。
12.权利要求1的通式(I)的化合物，该化合物为4，4′-〔1，4-二亚乙烯基二基双(羰氨基)〕双(苯基膦酸)。
13.通式(I)的化合物的制备方法，该法包括同通式(II)的胺：
其中R1、R2和A2的定义同通式(I)，R3′和R3′可以相同或不同，为直链或支链(C1-C4)烷基，为原料在碱性介质中与1/2当量通式(III)的卤化物反应：
Hal-X-A1-X-Hal (III)
其中Hal为卤原子，X和A1的定义同通式(I)，生成通式(I/a)的二酯，该二酯是通式(I)化合物的特例：
其中R1、R2、R3′，R4′，X，A1和A2的定义同上，该二酯在酸性介质中转化为对应的单酯，该单酯亦为通式(I)化合物的特例，或在溴代三甲基甲硅烷存在下转化为对应的膦酸，该膦酸亦为通式(I)化合物的特例，
适宜时，这些化合物可按标准的纯化技术纯化，
适宜时，这些化合物可按标准的分离技术分离，
期望的话，这些化合物可以与可以药用的酸或碱反应转化为加成盐。
14.至少含1种权利要求1至12中任一项中要求的化合物为活性成分或与1种或多种可以药用的无毒的惰性辅料或赋型剂结合的药物组合物。
15.权利要求14的药物组合物，该药物组合物中至少含1种权利要求1至12任一项中要求的化合物，该药物组合物可用于实体瘤生长，癌转移发展及糖尿病性视网膜病的发展中的新血管生成抑制剂。
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