CN114541038A - 用于组织缺损修复的静电纺丝膜的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于组织缺损修复的静电纺丝膜的制备方法，其包括以下步骤：(i)通过第一供液管连续输送高分子材料的溶液，通过第二供液管连续输送交联剂溶液；(ii)在位于第一供液管和第二供液管下游的主供液管实时混合自第一供液管下游端输送出的高分子材料的溶液和自第二供液管下游端输送出的交联剂溶液以形成纺丝溶液，随即通过所述主供液管向静电纺丝设备的纺丝电极输送所述纺丝溶液进行纺丝，按照预定规则控制所述纺丝溶液的粘度以形成具有与所述预定规则相对应的纤维直径的静电纺丝膜。根据本发明的实施方式，纺丝溶液的粘度摆脱了对交联反应时间的依赖性，能被稳定地控制。

Description

用于组织缺损修复的静电纺丝膜的制备方法
技术领域
本发明涉及医用生物材料领域，具体而言，其涉及一种用于组织缺损修复的静电纺丝膜的制备方法。
背景技术
创伤、炎症、免疫性疾病、癌症手术切除等都会造成软组织的缺损，软组织的缺损处会面临难愈合、微循环障碍、易感染等多重问题，临床上多采用自体移植来应对较大面积的组织缺损，但是自体组织移植的取材有限，并且自体移植会给患者带来二次创伤，造成额外痛苦。软组织缺损处因适于细胞生长的细胞外基质缺失，细胞难以募集到受损部位生长增殖，实现组织修复，且伴随着损伤部位微环境的破坏，组织往往不能完全再生，仅是疤痕修复，影响患者生活质量。
组织工程支架材料为组织缺损修复提供了新的解决思路，将支架材料植入缺损处后，可以通过募集细胞，支持细胞的粘附、生长、增殖，诱导细胞的分化，以重建利于组织再生的微环境，促进组织的再生与修复。目前，通常采用脱细胞工艺和冻干工艺生产的多孔支架来应对部分软组织缺损的修复，但是由于制备工艺中细胞外基质独特的具有梯度纳米尺寸的纳米纤维结构被破坏，支架材料植入缺损后，初期细胞量不足，缺少细胞间相互作用，细胞增殖组织修复过程相对缓慢，易形成瘢痕组织，因此，这种多孔支架在大面积组织缺损修复中的效果不够理想。
经过研究发现，静电纺丝技术有利于模拟细胞外基质的纳米纤维结构。在现有技术中，通常采用胶原、明胶作为原料(其中，明胶为胶原水解产物，具有更低的免疫原性，因此实际操作时大多直接使用明胶)，通过控制其交联反应条件以制备得到可以模拟细胞外基质的梯度纳米纤维直径的静电纺丝膜，来用于组织缺损修复。这种静电纺丝膜具有良好的细胞相容性，丰富的细胞粘附位点，可支持细胞快速粘附、增殖，但是已有的各种制备方法存在以下问题：
1)未进行交联或不使用交联剂仅进行热交联的明胶溶液的交联度低，降解速度快，无法满足组织缺损修复中的需要在体内保留的时间的需求；
2)用戊二醛作为交联剂，通过熏蒸使得明胶溶液进行交联的方式往往会破坏独立的纤维结构，纤维之间发生黏连，使材料失去弹性，不易于细胞粘附和长入，并且污染大，交联程度也难以稳定控制。
发明人发现采用乙二醛作为交联剂进行原位交联可以实现在线交联，保留完整独立的纤维结构，生产出具有类细胞外基质的梯度纳米纤维尺寸结构的静电纺丝膜，这样结构的静电纺丝膜可以支持细胞快速地粘附增长，减少初期细胞量的需求，使细胞生长更舒适，并且独立的明胶纤维结构可支持细胞向内层生长，而不仅仅在表面生长。
但是，在该方法中，由于明胶溶液与乙二醛溶液是预先混合进行原位交联，整个纺丝过程中纺丝溶液的粘度会伴随着变化的交联反应的进行而快速改变，纺丝溶液的粘度、纤维直径、可纺性具有高度的时间依赖性，并且交联剂含量的增加也会使纺丝溶液的粘度曲线增长更迅速，更快失去可纺性。由于纺丝膜的纤维尺寸与纺丝溶液的粘度正相关，原位交联的纺丝方法中，静电纺丝膜的梯度形成与交联反应速率的关系密切。换言之，在原位交联的纺丝过程中，需要将交联过程的交联速率(使得纺丝溶液的粘度随时间变化)与纺丝参数、纺丝速率相匹配，微小的温度变化、pH变化、原料氨基含量的变化等都会带来复杂的交联过程变化，对交联反应速率造成较大影响，这使得交联反应速率难以稳定控制，同配方设备匹配性差，生产稳定性难以控制，不利于大规模生产。并且，交联程度的可调范围较窄，也难以适应不同软组织修复的不同材料机械性能要求。
发明内容
鉴于现有技术中的用于组织缺损修复的静电纺丝膜所存在的上述问题，本发明目的在于提供一种改进了交联方法的静电纺丝膜的制备方法。
一方面，本发明提供了一种用于组织缺损修复的静电纺丝膜的制备方法，包括以下步骤：(i)通过第一供液管连续输送高分子材料的溶液，通过第二供液管连续输送交联剂溶液；(ii)在位于第一供液管和第二供液管下游的主供液管实时混合自第一供液管下游端输送出的高分子材料的溶液和自第二供液管下游端输送出的交联剂溶液以形成纺丝溶液，随即通过所述主供液管向静电纺丝设备的纺丝电极输送所述纺丝溶液进行纺丝，按照预定规则控制所述纺丝溶液的粘度以形成具有与所述预定规则相对应的纤维直径的静电纺丝膜。
在一些实施方式中，所述预定规则是使所述纺丝溶液的粘度保持不变，以形成均匀的具有预定纳米纤维直径的静电纺丝膜。
在另一些实施方式中，所述预定规则是使所述纺丝溶液的粘度随时间改变，以形成纤维直径相应变化的静电纺丝膜。
在一些实施方式中，通过改变所述高分子材料的溶液的粘度以改变所述纺丝溶液的粘度。例如，通过改变所述高分子材料的溶液的浓度或所述高分子的分子量以改变所述高分子材料的溶液的粘度，从而改变所述纺丝溶液的粘度。
在一些实施方式中，通过改变所述纺丝电极处纺丝溶液的温度以改变所述纺丝溶液的粘度。
在一些实施方式中，所述高分子材料的溶液是明胶溶液，其中所述明胶的凝冻强度的范围为80～300bloom g，溶剂为甲酸、乙酸、水、乙酸乙酯、乙醇的单组分或多组分混合溶剂。例如，通过改变所述明胶溶液的浓度或所述明胶的凝冻强度以改变所述明胶溶液的粘度，从而改变所述纺丝溶液的粘度。所述交联剂溶液是乙二醛溶液、戊二醛溶液或二异氰酸酯溶液。例如，所述交联剂溶液是乙二醛溶液，所述乙二醛与所述明胶的摩尔/质量之比为10×10-5mol/g～200×10-5mol/g。
在一些实施方式中，所述高分子材料的溶液和所述交联剂溶液的供液速度基于所述高分子材料的溶液的粘度改变而改变。
在一些实施方式中，所述方法还包括：将步骤(ii)中形成的静电纺丝膜置于烘箱50℃～100℃加热2～8h。
在一些实施方式中，高分子材料的溶液为含自由氨基、羧基的天然高分子及其衍生物的溶液，选自：明胶及其衍生物、胶原蛋白、透明质酸、壳聚糖及其衍生物的的溶液，所述交联剂溶液选自：甲醛、乙二醛、戊二醛、京尼平、二异氰酸酯、EDAC或EDC的溶液。
另一方面，本发明提供了一种根据上述制备方法制得的用于组织缺损修复的静电纺丝膜。
本发明相对于现有技术具有如下有益技术效果：
由于纺丝溶液的粘度会正相关影响所纺出来的纤维的直径，因此，本发明的方法通过按照预定规则控制纺丝溶液的粘度来形成具有相应于预定规则的纤维直径的纺丝膜，例如，可以通过直接控制高分子材料的溶液的粘度(例如直接控制明胶溶液的浓度或明胶的凝冻强度)来控制纺丝溶液的粘度，或者通过控制纺丝温度来控制纺丝溶液的粘度，这样的方式使得纺丝溶液的粘度稳定可控，从而获得具有预定纤维直径的纤维层。
并且，由于是在即将纺丝之前实时混合交联剂，而非“预混”，交联反应自交联剂与高分子材料的溶液在主供液管发生混合时才开始，纺丝过程中伴随着交联反应的进行，这使得纺丝溶液的粘度变化摆脱了对交联反应时间的依赖性，不会因为“预混”时交联剂与高分子材料的溶液的反应使纺丝液失去可纺性。
对比预混原位交联的方法，本发明的方法通过改变高分子材料的溶液的粘度或纺丝温度来控制纺丝溶液的粘度从而制得具有相应纤维直径的多层结构的纤维膜。实时混合的方法使纺丝溶液的粘度摆脱了时间依赖性，能被稳定地控制，可操作时间显著增加，各层的厚度可以精确调控，实现了多层纤维尺寸、力学性能的精准，并且更易降低工艺设备匹配性要求，适用于连续化生产。
同时，由于无针纺设备和针纺设备的静电纺丝原理是一致的，各层纤维膜的纤维直径主要由供至纺丝电极的纺丝溶液决定，在本发明中，各层所使用的纺丝溶液的粘度在较长的操作时间内保持稳定(～24h)，各层可单独通过相应的电压、纺丝时间来控制，针纺设备所确定的明胶溶液体系可直接放大用于无针纺设备以获得相同的纤维结构，因此，还可实现无针纺设备的直接转化，易于量产化。
此外，由于纺丝溶液的粘度变化摆脱了对交联反应时间的依赖性，交联剂的浓度比例、交联程度可以进行调控，还可以实现湿态明胶静电纺丝膜弹性模量的调控，以适应不同软组织修复的需要。
附图说明
图1是根据本发明一种具体实施方式的所使用的静电纺丝设备中的实时混合单元的结构示意图。
图2是根据本发明一种具体实施方式纺丝形成的静电纺丝纤维膜的具有不同纤维尺寸的各个层的SEM图像(比例尺：5μm)。
图3是根据本发明又一种具体实施方式纺丝形成的静电纺丝纤维膜的随机分层剥离后的SEM图像(比例尺：2μm)。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明的各个方面进行详细阐述。其中，附图中的结构并非完全按比例进行绘制，其目的在于对本发明的构思进行举例说明。
本领域技术人员应当理解，下述的各种实施方式只用于举例说明，而非用于限制本发明的保护范围。还应当理解，本发明所述和附图所示的各实施方式中的结构可以具有多种变型。
在本发明的示例性实施方式中，采用明胶作为原料，将明胶溶液与乙二醛溶液实时混合成纺丝溶液，通过静电纺丝设备将纺丝溶液纺成具有预定纤维直径的纤维膜材料。由于一边混合明胶溶液和乙二醛溶液一边进行纺丝，纺丝过程中伴随着交联反应的进行，因此，纺丝溶液的粘度可被稳定控制，从而控制最终形成的纤维尺寸。
例如，可以通过控制明胶溶液的浓度来控制明胶溶液的粘度从而控制纺丝溶液的粘度：可以使明胶溶液的浓度随时间改变，以形成纤维直径相应变化的纺丝膜，例如至少两层具有不同纳米纤维直径的膜；也可以使使用的明胶凝冻强度随时间改变以形成纤维直径相应变化的纺丝膜，例如，至少两层具有不同纳米纤维直径的纺丝膜。或者，可以通过控制纺丝电极处纺丝溶液的温度来控制纺丝溶液的粘度，例如使纺丝溶液的温度随时间改变，以获得至少两层具有不同纳米纤维直径的纺丝膜。可选地，也可以控制纺丝溶液的粘度保持不变，例如根据需要选择合适的明胶浓度、凝冻强度以及纺丝温度并控制其保持不变，以形成单层的均匀的具有预定纳米纤维直径的静电纺丝膜。
在可选的实施方式中，也可以选择其他高分子材料的溶液和其他交联剂，例如，高分子材料的溶液还可以是明胶衍生物、胶原蛋白、透明质酸及其衍生物的溶液或其他含有自由氨基、羧基的高分子及其衍生物的溶液，交联剂溶液还可以是甲醛、戊二醛、京尼平、二异氰酸酯、EDAC或EDC的溶液。
在本发明的示例性实施方式中，静电纺丝膜的制备方法具体包括以下步骤：制备明胶溶液和乙二醛溶液、实时混合明胶溶液和乙二醛溶液并进行静电纺丝以制得静电纺丝膜、干燥裁切静电纺丝膜、内包装、灭菌、外包装。
在本发明的示例性实施方式中，制备明胶溶液包括如下步骤：将一定比例的明胶在预先配制的混合溶剂中溶解，混合溶剂可由甲酸、乙酸、纯化水、乙醇、乙酸乙酯多种组分混合而成，其中甲酸、乙酸占比10wt％～100wt％，纯化水占比10wt％～50wt％，乙醇、乙酸乙酯占比为10wt％～50wt％，可选地，混合溶剂也可以是甲酸、乙酸、纯化水、乙醇、乙酸乙酯的单组分溶剂；明胶与混合溶剂按质量比1:10～1:4的比例进行混合溶解，得到明胶溶液。其中，明胶可以是牛源骨制明胶，来源可追溯，凝冻强度范围在80～300bloom g，优选为100～200bloom g，更优选为110～120bloom g。根据需要，明胶溶液的粘度呈阶梯状增加，例如4层纤维直径从小到大的纳米纤维膜明胶溶液的第一阶梯(即形成纳米纤维膜第一层的明胶溶液)的粘度为80mPa·s～140mPa·s(优选为90mPa·s～120mPa·s)(可省略)，第二阶梯的粘度为120mPa·s～200mPa·s(优选为140mPa·s～180mPa·s)，第三阶梯的粘度为150mPa·s～250mPa·s(优选为160mPa·s～200mPa·s)，第四阶梯的粘度为180mPa·s～400mPa·s(优选为200mPa·s～300mPa·s)，等等。明胶溶液的粘度受原料明胶的凝冻强度(分子量)、浓度和溶剂体系的影响，因此，在保持凝冻强度和溶剂体系不变的情况下，可以通过改变明胶溶液的浓度来改变其粘度；或者，在保持溶剂体系和浓度不变的情况下，通过改变凝冻强度来改变明胶溶液的粘度。明胶溶液的粘度也可以不呈阶梯状改变，可以根据需要选择改变，使得形成例如粗-细-粗、细-粗-细等非梯度改变的纤维直径的纤维膜。
在本发明的示例性实施方式中，乙二醛、戊二醛、京尼平、二异氰酸酯、EDAC、EDC与明胶的摩尔/质量之比为10×10-5mol/g～200×10-5mol/g，纤维交联程度会随乙二醛溶液量增大而提高，伴随降解时间延长、纤维弹性模量增大，力学性能提高，纤维膜平衡溶胀度降低，交联剂的量过低则纤维膜会溶解，过高则可能引起交联剂残留风险。因此，乙二醛的量需要控制在一定范围内。乙二醛溶液的量可以根据所需达到的交联程度(降解时间)和弹性模量进行调控，如需提高交联程度，延长降解时间，增强纤维弹性模量，则需提高乙二醛溶液量，每层纤维都可单独进行调控。对于已确定的明胶，乙二醛与明胶游离氨基的摩尔比可调范围在0.5～10之间，具体实施中可选择固定明胶与乙二醛的质量比。在各层交联程度接近的膜生产中可固定乙二醛与明胶的比例，即随着因明胶浓度提高引起的明胶溶液浓度增大，乙二醛溶液的供液量也相应增大。
在本发明的示例性实施方式中，所述多层静电纺丝膜的制备中采用实时混入交联剂溶液的方法。该实时混入法所使用的静电纺丝设备包括实时混合单元，其结构示意图如图1所示，该实时混合单元包括第一供液管11、第二供液管12和位于第一供液管和第二供液管下游的主供液管13，其中，第一供液管11的下游端和第二供液管12的下游端均插入主供液管13中，以使其中的流体在输送过程中实时混合。可选地，第一供液管和第二供液管也可以通过三通管接头与主供液管连接，或者可以通过其他方式保证两个供液管中的流体能够实时混合。
在本发明的示例性实施方式中，静电纺丝过程包括如下步骤：
(1)在第一时间段，将粘度为80mPa·s～140mPa·s(优选90mPa·s～120mPa·s)的明胶溶液通过第一供液管注入，同时将一定比例的乙二醛溶液通过第二供液管注入，两者在下游汇入主供液管进行实时混合，形成纺丝溶液，通过主供液管向纺丝电极输送纺丝溶液进行纺丝，在预定时间后得到第一层直径为100～200nm的纤维层。本发明的静电纺丝设备可以是针纺设备或非针纺设备。针对针纺设备，明胶溶液的供液速度为0.5ml/h～2.5ml/h(优选1.5～2.0ml/h)，乙二醛溶液的供液速度为2μl/h～200μl/h(优选20μl/h～30μl/h)；纺丝设备中，纺丝温度为20℃～35℃(优选25℃)，纺丝空间的湿度为20％RH～50％RH(优选25％RH～35％RH)，纺丝工作距离为120mm～150mm，纺丝电压为18～20kV，接收滚筒转速为1rpm～1000rpm(优选100rpm～200rpm)。针对无针纺设备，明胶溶液的供液速度为0.1ml/min～3.0ml/min(优选0.5ml/min～1.5ml/min)，乙二醛溶液的供液速度为0.4μl/min～240μl/min(优选8μl/min～20μl/min)；纺丝模块中，纺丝温度为20℃～35℃(优选25℃)，纺丝空间的湿度为20％RH～50％RH(优选25％RH～35％RH)，针纺纺丝工作距离为100mm～200mm(优选130mm)，纺丝电压为15kV～30kV(优选20kV～25kV)，接收滚筒转速为20rpm～500rpm(优选100rpm)，无针纺纺丝工作距离为150mm～250mm(优选200mm)，纺丝电压为40kV～60kV，接收履带线速度为1m/min～20m/min(优选5m/min)。
(2)在第二时间段，将第一供液管中的明胶溶液改变为粘度120mPa·s～200mPa·s(优选140mPa·s～180mPa·s)的明胶溶液，并提高明胶溶液和乙二醛溶液的供液速度，其他纺丝模块参数可以保持不变，在预定时间后得到第二层直径为200nm～400nm的纤维层。针对针纺设备，明胶溶液的供液速度提高至1.5ml/h～4.0ml/h(优选2.5ml/h～3.0ml/h)，乙二醛溶液10μl/h～300μl/h(优选40μl/h～50μl/h)。针对无针纺设备，明胶溶液的供液速度提高至0.8ml/min～4.0ml/min(优选1.0ml/min～2.0ml/min)，乙二醛溶液供液速度为3.0μl/min～300μl/min(优选17μl/min～33μl/min)。对于针纺设备明胶静电纺丝，随粘度增大和表面张力的改变，纺丝电极出丝效率提高，需要更高的供液速度去匹配纺丝电极的纺丝液消耗速率，对于无针纺设备，需要供液速度高于纺丝电极的纺丝液消耗速率，即过量供液，获得稳定的泰勒锥和更均匀的纤维。
(3)在第三时间段，将第一供液管中的明胶溶液改变为粘度150mPa·s～250mPa·s(优选160mPa·s～200mPa·s)的明胶溶液，并提高明胶溶液和乙二醛溶液的供液速度，在预定时间后得到第三层直径为400～600nm的纤维层。针对针纺设备，明胶溶液的供液速度提高至优选3.0ml/h～4.0ml/h，乙二醛溶液优选55μl/h～70μl/h。针对无针纺设备，明胶溶液的供液速度提高至1.0ml/min～2.5ml/min，乙二醛溶液优选17μl/min～45μl/min。
(4)在第四时间段，将第一供液管中的明胶溶液改变为粘度180mPa·s～400mPa·s(优选200mPa·s～300mPa·s)的明胶溶液，并提高明胶溶液和乙二醛溶液的供液速度，在预定时间后得到第四层直径为600nm～900nm的纤维层。针对针纺设备，明胶溶液的供液速度提高至3.5ml/h～5.0ml/h，乙二醛溶液优选65μl/h～90μl/h。针对无针纺设备，明胶溶液的供液速度提高至1.0ml/min～3.0ml/min，乙二醛溶液优选18μl/min～55μl/min。
在本发明的示例性实施方式中，制得的多层的静电纺丝膜具有交错层叠的纳米纤维结构，沿厚度方向可以分为3～4层，3层的静电纺丝膜的纤维直径范围可以依次在200～400nm、400～600nm、600～900nm，4层的静电纺丝膜的纤维直径范围可以依次在100～200nm、200～400nm、400～600nm、600～900nm。可选地，也可以根据上述方式控制纺丝溶液的粘度保持不变，以制得单层的均匀的具有预定纳米纤维直径的静电纺丝膜。可选地，也可以制成具有其他纤维直径范围其他纤维直径改变方式的其他层数的静电纺丝膜。
在本发明的示例性实施方式中，静电纺丝膜膜厚控制在0.2mm～0.5mm，每一层纤维层的厚度可以控制在0.01mm～0.5mm范围，例如，3层的静电纺丝膜，纤维直径范围在200～400nm层的厚度为0.1mm，400～600nm层的厚度为0.15mm，600～900nm层的厚度为0.15mm，总厚度0.4mm，具体层厚和总厚度可以根据需要调节。对于针纺设备，厚度由各层纺丝溶液的体积进行控制，对于无针纺设备，厚度由纺丝时间和纺丝电压进行控制。
在本发明的示例性实施方式中，多层或单层的静电纺丝膜还可以进一步进行在交联剂作用下的交联。由于经静电纺丝工序后交联剂和交联所需的水分存在于纳米纤维内部，通过加热可快速地促进交联反应在纤维内部进行，使反应充分。具体而言，该进一步交联包括如下步骤：将制得的多层或单层的静电纺丝膜置于烘箱50℃～100℃(优选70℃～90℃)加热2～8h，由此得到的多层或单层的静电纺丝膜的湿态弹性模量为3～4kPa，弹性模量在该范围内的静电纺丝膜有利于细胞的粘附、生长、增殖和分化。
在本发明的示例性实施方式中，干燥裁切静电纺丝膜包括如下步骤：将制得的多层或单层的静电纺丝膜置于烘箱120～150℃干燥0.5h～1h，或置于真空干燥箱真空度-0.1MPa下50℃～60℃干燥1h～4h；然后，根据规格型号要求，将多层或单层的静电纺丝膜进行裁切。
在本发明的示例性实施方式中，内包装包括如下步骤：使用吸塑盒和Tyvek盖材以热压合的方式对产品进行初包装，热压合温度为140～160℃，然后用带有透气性材料组件的三边密封顶头袋封装，热压合温度为150～200℃。
在本发明的示例性实施方式中，灭菌包括如下步骤：采用环氧乙烷灭菌方式对包装后的静电纺丝膜进行灭菌。
在本发明的示例性实施方式中，外包装包括如下步骤：在产品灭菌后，对顶头袋铝箔部分进行热压合，压合温度为150℃～200℃，裁剪去顶头袋透气性材料部分，常温干燥贮存。
【实施例1】
实施例1提供了一种通过针纺静电纺丝设备制备静电纺丝膜的制备方法。
在本实施例中，所使用的静电纺丝设备包括用于实时混合明胶溶液和乙二醛溶液的实时混合单元(其结构如图1所示)，该实时混合单元包括第一供液管11、第二供液管12和位于第一供液管和第二供液管下游的主供液管13，其中，第一供液管11的下游端和第二供液管12的下游端均插入主供液管13中，以使其中输送的流体自下游端输送出进入主供液管时能够实时混合。
本实施例中的制备方法包括如下步骤：
(i)使用注射泵通过第一供液管11连续输送明胶溶液，使用另一注射泵通过第二供液管12连续输送乙二醛溶液。
(ii)在主供液管13实时混合自第一供液管11下游端输送出的明胶溶液和自第二供液管12下游端输送出的乙二醛溶液在主供液管13中进行实时混合，以形成纺丝溶液，随即通过主供液管13向静电纺丝设备的纺丝电极输送纺丝溶液进行纺丝，按照预定规则控制所述纺丝溶液的粘度以形成具有与预定规则相对应的纳米纤维直径的静电纺丝膜。
在本实施例中，控制明胶溶液的浓度，使其随时间呈阶梯状改变，相应地改变明胶溶液的粘度，从而改变纺丝溶液的粘度，以形成具有梯度纳米纤维直径的静电纺丝膜。
换言之，本实施例所采用的预定规则是使明胶溶液的浓度随时间呈阶梯状改变。
具体而言，选用凝冻强度为110～120bloom g的明胶，使用乙酸、水和乙酸乙酯的混合溶剂溶解配制出13wt％、15wt％、16wt％、17wt％的4种浓度的明胶溶液，这4种溶液在20℃下粘度分别为90～100mPa·s、140～160mPa·s、160mPa·s～180mPa·s、220mPa·s～250mPa·s。选用浓度为40wt％的乙二醛溶液，乙二醛与明胶的摩尔/质量之比为32×10- 5mol/g。
在第一时间段，通过第一供液管11以2.0ml/h的供液速度连续输送13wt％浓度的明胶溶液，与此同时，通过第二供液管12以8μl/h的供液速度连续输送40wt％浓度的乙二醛溶液，将两种溶液实时混合，并进行纺丝，从而形成第一层纤维直径为100～200nm、厚度为0.04mm的纤维层。在第一时间段，共使用了5.0ml的明胶溶液进行纺丝。
在第二时间段(即在包括13wt％浓度的明胶溶液的纺丝溶液的纺丝量达5.0ml后)，将13wt％浓度的明胶溶液更换为15wt％浓度的明胶溶液并以3.0ml/h的供液速度进行输送，乙二醛溶液保持不变，但供液速度提高至14μl/h，继续实时混合两种溶液发生交联反应，并进行纺丝，从而形成第二层纤维直径为200nm～400nm、厚度为0.06mm的纤维层。在第二时间段，共使用了5.0ml的明胶溶液进行纺丝。
在第三时间段(即在包括15wt％浓度的明胶溶液的纺丝溶液的纺丝量达5.0ml后)，将15wt％浓度的明胶溶液更换为16wt％浓度的明胶溶液并以3.5ml/h的供液速度进行输送，乙二醛溶液保持不变，但供液速度提高至18μl/h，继续实时混合两种溶液发生交联反应，并进行纺丝，从而形成第三层纤维直径为400nm～600nm、厚度为0.1mm的纤维层。在第三时间段，共使用了5.0ml的明胶溶液进行纺丝。
在第三时间段(即在包括16wt％浓度的明胶溶液的纺丝溶液的纺丝量达5.0ml后)，将16wt％浓度的明胶溶液更换为17wt％浓度的明胶溶液并以4.0ml/h的供液速度进行输送，乙二醛溶液保持不变，但供液速度提高至22μl/h，继续实时混合两种溶液发生交联反应，并进行纺丝，从而形成第四层纤维直径为600nm～900nm、厚度为0.1mm的纤维层。在第四时间段，共使用了4.0ml的明胶溶液进行纺丝。
在本实施例中，针纺静电纺丝设备的纺丝参数保持在纺丝温度25℃，湿度25％RH，纺丝距离13cm，接收滚筒转速100rpm，纺丝电压为+25kV。
将层叠后的多层静电纺丝膜置于烘箱中80℃加热4h以促进明胶的交联，然后烘箱150℃干燥0.5h，从而得到厚度为0.3±0.1mm，湿态弹性模量为3～4kPa的具有梯度纳米纤维尺寸的多层静电纺丝膜(其SEM图像如图2所示，比例尺为5μm，其中，A为第一层的SEM图像，B为第二层的SEM图像，C为第三层的SEM图像，D为第四层的SEM图像)。
【实施例2】
实施例2提供了一种通过无针纺静电纺丝设备制备静电纺丝膜的制备方法。与实施例1相比，区别在于使用无针纺设备进行纺丝，并且所使用的明胶溶液的浓度不同。
具体而言，在本实施例中，选用凝冻强度为110～120bloom g的明胶，使用乙酸、水和乙酸乙酯的混合溶剂溶解，配制14.0wt％、15.5wt％、16.5wt％、17.5wt％的4种浓度的明胶溶液，这4种溶液在20℃下粘度分别为120～130mPa·s、150～170mPa·s、170mPa·s～190mPa·s、220mPa·s～250mPa·s。配置出浓度为40wt％的乙二醛溶液，乙二醛与明胶的摩尔/质量之比为32×10-5mol/g。所使用的无针纺静电纺丝设备的纺丝参数保持在纺丝温度30℃，湿度35％RH，纺丝距离20cm，接收履带线速度5m/min。
在第一时间段，使用齿轮泵通过第一供液管11以1.0ml/min的供液速度持续输送14.0wt％浓度的明胶溶液，使用注射泵通过第二供液管中以820μl/h的供液速度持续输送40wt％浓度的乙二醛溶液，将两种溶液实时混合，以形成纺丝溶液并进行纺丝，从而形成第一层纤维直径为150～300nm、厚度为0.06mm的纤维层。此时设备的纺丝电压为+70kV，纺丝时间为1h。
在第二时间段(即1h后)，将14.0wt％浓度的明胶溶液更换为15.5wt％浓度的明胶溶液并以1.5ml/min的供液速度进行输送，乙二醛溶液保持不变，但供液速度提高至1400μl/h，继续实时混合两种溶液发生交联反应，并进行纺丝，从而形成第二层纤维直径为300～450nm、厚度为0.07mm的纤维层。此时设备的纺丝电压为+60kV，纺丝时间1h。
在第三时间段(即1h后)，将15.5wt％浓度的明胶溶液更换为16.5wt％浓度的明胶溶液并以2.0ml/min的供液速度进行输送，乙二醛溶液保持不变，但供液速度提高至635μl/h，继续实时混合两种溶液发生交联反应，并进行纺丝，从而形成第三层纤维直径为450～700nm、厚度为0.08mm的纤维层。此时设备的纺丝电压为+50kV，纺丝时间1h。
在第三时间段(即1h后)，将16.5wt％浓度的明胶溶液更换为17.5wt％浓度的明胶溶液并以2.5ml/min的供液速度进行输送，乙二醛溶液保持不变，但供液速度提高至840μl/h，继续实时混合两种溶液发生交联反应，并进行纺丝，从而形成第四层纤维直径为600nm～900nm、厚度为0.09mm的纤维层。此时设备的纺丝电压为+40kV，纺丝时间1h。
将层叠后的多层静电纺丝膜置于烘箱中80℃加热4h以促进明胶的交联，然后烘箱150℃干燥0.5h，从而得到厚度为0.30～0.40mm，湿态弹性模量为3～4kPa的具有梯度纳米纤维尺寸的多层静电纺丝膜。(其SEM图像与实施例1相似，未示出。)
【实施例3】
实施例3提供了一种通过针纺静电纺丝设备制备静电纺丝膜的制备方法。与实施例1相比，区别在于明胶溶液的浓度保持不变，通过控制纺丝温度呈阶梯状改变来控制纺丝溶液的粘度改变，从而制得具有梯度纳米纤维尺寸的多层静电纺丝膜。
具体而言，选用凝冻强度为120bloom g的明胶，使用乙酸、水和乙酸乙酯的混合溶剂溶解，配制16.5wt％浓度的明胶溶液，其在20℃下粘度为250mPa·s。选用浓度为40wt％的乙二醛溶液，乙二醛与明胶的摩尔/质量之比为3×10-4mol/g。所使用的针纺静电纺丝设备的纺丝参数保持在湿度25％RH，纺丝距离13cm，接收滚筒转速200rpm，纺丝电压为+25kV。
在第一时间段，通过第一供液管中以2.0ml/h的供液速度连续输送明胶溶液，通过第二供液管中以11μl/h的供液速度连续输送乙二醛溶液，将两种溶液实时混合，以形成纺丝溶液并进行纺丝，此时纺丝温度控制在35℃，从而形成第一层纤维直径为200～300nm、厚度为0.1mm的纤维层。在第一时间段，共使用了6.0ml的明胶溶液进行纺丝。
在第二时间段(即纺丝溶液的纺丝量达6.0ml后)，将纺丝温度降低至30℃继续进行纺丝，从而形成第二层纤维直径为300nm～400nm、厚度为0.1mm的纤维层。在第二时间段，共使用了6.0ml的明胶溶液进行纺丝。
在第三时间段(即纺丝溶液的纺丝量达6.0ml后)，将纺丝温度降低至25℃继续进行纺丝，从而形成第三层纤维直径为400nm～600nm、厚度为0.1mm的纤维层。在第三时间段，共使用了6.0ml的明胶溶液进行纺丝。
将层叠后的多层静电纺丝膜置于烘箱中80℃加热4h以促进明胶的交联，然后烘箱150℃干燥0.5h，从而得到厚度为0.30～0.40mm的具有梯度纳米纤维尺寸的多层静电纺丝膜。(其SEM图像与实施例1相似，未示出。)
【实施例4】
实施例4提供了一种通过针纺静电纺丝设备制备静电纺丝膜的制备方法。与实施例1相比，区别在于明胶溶液的浓度保持不变，通过控制明胶的凝冻强度改变来相应地改变明胶溶液的粘度，从而改变纺丝溶液的粘度，以制得具有梯度纳米纤维尺寸的多层静电纺丝膜。
具体而言，选用凝冻强度为100bloom g的明胶配制15wt％浓度的明胶溶液，其在20℃下粘度为100～110mPa·s；选用凝冻强度为120bloom g的明胶配制15wt％浓度的明胶溶液，其在20℃下粘度为140～150mPa·s；选用凝冻强度为140bloom g的明胶配制15wt％浓度的明胶溶液，其在20℃下粘度为230～250mPa·s。选用40wt％浓度的乙二醛溶液，乙二醛与明胶的摩尔质量之比为3×10-4mol/g。所使用的针纺静电纺丝设备的纺丝参数保持在纺丝温度25℃，湿度25％RH，纺丝距离13cm，接收滚筒转速200rpm，纺丝电压为+25kV。
在第一时间段，通过第一供液管以2.0ml/h的供液速度连续输送粘度为100～110mPa·s的明胶溶液，通过第二供液管以10μl/h的供液速度连续输送40wt％浓度的乙二醛溶液，将两种溶液实时混合，并进行纺丝，从而形成第一层纤维直径为200～300nm、厚度为0.1mm的纤维层。在第一时间段，共使用了6.0ml的明胶溶液进行纺丝。
在第二时间段(即在包括粘度100～110mPa·s的明胶溶液的纺丝溶液的纺丝量达6.0ml后)，将粘度100～110mPa·s的明胶溶液更换为粘度140～150mPa·s的明胶溶液并以3.0ml/h的供液速度进行输送，乙二醛溶液保持不变，但供液速度提高至15μl/h，继续实时混合两种溶液发生交联反应，并进行纺丝，从而形成第二层纤维直径为300nm～400nm、厚度为0.1mm的纤维层。在第二时间段，共使用了6.0ml的明胶溶液进行纺丝。
在第三时间段(即在包括粘度140～150mPa·s的明胶溶液的纺丝溶液的纺丝量达5.0ml后)，将粘度140～150mPa·s的明胶溶液更换为粘度230～250mPa·s的明胶溶液并以4.0ml/h的供液速度进行输送，乙二醛溶液保持不变，但供液速度提高至22μl/h，继续实时混合两种溶液发生交联反应，并进行纺丝，从而形成第三层纤维直径为400nm～900nm、厚度为0.1mm的纤维层。在第三时间段，共使用了5.0ml的明胶溶液进行纺丝。
将层叠后的多层静电纺丝膜置于烘箱中80℃加热4h以促进明胶的交联，然后烘箱150℃干燥0.5h，从而得到厚度为0.30～0.40mm的多层静电纺丝膜。(其SEM图像与实施例1相似，未示出。)
【实施例5】
实施例5提供了一种通过针纺静电纺丝设备制备静电纺丝膜的制备方法。与实施例1相比，区别在于交联剂为戊二醛，纺丝溶液的粘度保持不变，以形成单层的均匀的静电纺丝膜。
具体而言，选用凝冻强度为110～120bloom g的明胶配制出15wt％的明胶溶液。选用浓度为50wt％的戊二醛溶液，戊二醛与明胶的摩尔/质量之比为2×10-4mol/g。
通过第一供液管11以3.0ml/h的供液速度连续输送15wt％浓度的明胶溶液，与此同时，通过第二供液管12以16μl/h的供液速度连续输送50wt％浓度的戊二醛溶液，将两种溶液实时混合，并进行纺丝，从而形成纤维直径为300～500nm、厚度为0.3mm的纤维层。共使用了22ml的明胶溶液进行纺丝。
将单层静电纺丝膜置于烘箱中80℃加热4h以促进明胶的交联，然后烘箱150℃干燥2h，从而得到厚度为0.30～0.40mm的均匀的单层静电纺丝膜。(其SEM图像如图3所示，其中A、B、C、D为该静电纺丝膜随机厚度的剥离面的SEM图，从图中可以看出制得的静电纺丝膜为单层的均匀结构。)
【实施例6】
实施例6提供了一种通过针纺静电纺丝设备制备静电纺丝膜的制备方法。与实施例5相比，区别在于交联剂为六亚甲基二异氰酸酯，在干燥前增加清洗除残留步骤，采用冷冻干燥法干燥。
具体而言，选用凝冻强度为110～120bloom g的明胶配制出15wt％的明胶溶液。选用六亚甲基二异氰酸酯作为交联剂，交联剂与明胶的摩尔/质量之比为5×10-4mol/g。
通过第一供液管11以3.0ml/h的供液速度连续输送15wt％浓度的明胶溶液，与此同时，通过第二供液管12以37μl/h的供液速度连续输送六亚甲基二异氰酸酯，将两种溶液实时混合，并进行纺丝，从而形成纤维直径为300～500nm、厚度为0.3mm的纤维层。共使用了22ml的明胶溶液进行纺丝。
将单层静电纺丝膜置于烘箱中80℃加热6h以促进交联，然后浸没在注射水中震荡洗涤2h，-20℃冷冻后转至冻干机，冷冻干燥24h后得到厚度为0.4～0.5mm的单层静电纺丝膜。(其SEM图像与实施例5相似，未示出。)
本发明说明书中使用的术语和措辞仅仅为了举例说明，并不意味构成限定。本领域技术人员应当理解，在不脱离所公开的实施方式的基本原理的前提下，对上述实施方式中的各细节可进行各种变化。因此，本发明的保护范围只由权利要求确定，在权利要求中，除非另有说明，所有的术语应按最宽泛合理的意思进行理解。

Claims (14)

1.用于组织缺损修复的静电纺丝膜的制备方法，其中，包括以下步骤：
(i)通过第一供液管连续输送高分子材料的溶液，通过第二供液管连续输送交联剂溶液；
(ii)在位于第一供液管和第二供液管下游的主供液管实时混合自第一供液管下游端输送出的高分子材料的溶液和自第二供液管下游端输送出的交联剂溶液以形成纺丝溶液，随即通过所述主供液管向静电纺丝设备的纺丝电极输送所述纺丝溶液进行纺丝，按照预定规则控制所述纺丝溶液的粘度以形成具有与所述预定规则相对应的纤维直径的静电纺丝膜。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述预定规则是使所述纺丝溶液的粘度保持不变，以形成均匀的具有预定纤维直径的静电纺丝膜。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述预定规则是使所述纺丝溶液的粘度随时间改变，以形成纤维直径相应变化的静电纺丝膜。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，通过改变所述高分子材料的溶液的粘度以改变所述纺丝溶液的粘度。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，通过改变所述高分子材料的溶液的浓度或所述高分子的分子量以改变所述高分子材料的溶液的粘度，从而改变所述纺丝溶液的粘度。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，通过改变所述纺丝电极处纺丝溶液的温度以改变所述纺丝溶液的粘度。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述高分子材料的溶液是明胶溶液，其中所述明胶的凝冻强度的范围为80～300bloom g，溶剂为甲酸、乙酸、水、乙酸乙酯、乙醇的单组分或多组分混合溶剂。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，通过改变所述明胶溶液的浓度或所述明胶的凝冻强度以改变所述明胶溶液的粘度，从而改变所述纺丝溶液的粘度。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述交联剂溶液是乙二醛溶液、戊二醛溶液或二异氰酸酯溶液。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述交联剂溶液是乙二醛溶液，所述乙二醛与所述明胶的摩尔/质量之比为10×10-5mol/g～200×10-5mol/g。
11.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述高分子材料的溶液和所述交联剂溶液的供液速度基于所述高分子材料的溶液的粘度改变而改变。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
将步骤(ii)中形成的静电纺丝膜置于烘箱50℃～100℃加热2～8h。
13.如权利要求1至6、11至12中任一项所述的方法，其特征在于，高分子材料的溶液为含自由氨基、羧基的天然高分子及其衍生物的溶液，选自：明胶及其衍生物、胶原蛋白、透明质酸、壳聚糖及其衍生物的溶液，所述交联剂溶液选自：甲醛、乙二醛、戊二醛、京尼平、二异氰酸酯、EDAC或EDC的溶液。
14.用于组织缺损修复的静电纺丝膜，由根据权利要求1至13中任何一项所述的方法制备。
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