CN114539358A - 一种多肽及制备方法与应用 - Google Patents

一种多肽及制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114539358A
CN114539358A CN202111371747.4A CN202111371747A CN114539358A CN 114539358 A CN114539358 A CN 114539358A CN 202111371747 A CN202111371747 A CN 202111371747A CN 114539358 A CN114539358 A CN 114539358A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fmoc
ser
polypeptide
cys
gly
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111371747.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114539358B (zh
Inventor
张晓哲
何枚羲
刘丹
黄帅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Original Assignee
Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dalian Institute of Chemical Physics of CAS filed Critical Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Publication of CN114539358A publication Critical patent/CN114539358A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114539358B publication Critical patent/CN114539358B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B15/00—ICT specially adapted for analysing two-dimensional or three-dimensional molecular structures, e.g. structural or functional relations or structure alignment
    • G16B15/30—Drug targeting using structural data; Docking or binding prediction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Evolutionary Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本申请公开了一种多肽及其制备方法与应用，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：3所示。所述多肽对NMDAR有良好的结合能力，具有良好的神经保护活性。

Description

一种多肽及制备方法与应用
技术领域
本申请涉及一种多肽及制备方法与应用，属于药物技术领域。
背景技术
N-甲基D-门冬氨酸(NMDAR)是一类离子型谷氨酸受体，由两个 GluN1亚基(甘氨酸结合部分)与两个GluN2(A-D)亚基(谷氨酸结合部分)组合而成，共有四种亚型(A，B，C，D)，不同亚型受体展现出不同的活性，分布广泛，是调节神经系统功能、参与大脑发育、突触形成、学习和神经网络的构建，也是开发防治痴呆、卒中、抑郁症等药物的重要对象受体。研究发现，过量的兴奋性神经递质谷氨酸盐过度激活NMDARs 并诱导神经元凋亡毒性。离子型谷氨酸受体是配体门控离子通道，其允许快速离子流入以响应谷氨酸盐并构成兴奋性毒性的途径。它们都含有细胞外谷氨酸盐结合位点和跨膜离子通道。静息状态下，NMDARs的通道孔通常被Mg2+阻塞。一旦NMDARs被激活，Na+和Ca2+流入细胞。鉴于 NMDAR在兴奋性毒性中的中枢作用，治疗方法是阻断受体，NMDAR靶向结合的多肽序列具有良好的作为神经保护药物的应用前景。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供一种多肽，所述多肽对NMDAR具有靶向结合作用，具有良好的作为神经保护药物的应用前景。
一种多肽，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：3所示。
可选地，所述多肽中的第1位和第17位半胱氨酸残基之间，第8 位和第21位半胱氨酸残基之间，第16位和第26位半胱氨酸残基之间分别形成二硫键。
可选地，所述多肽对NMDAR具有靶向结合作用。
可选地，所述多肽对NR2B的结合亲和力Kd值≤1.68E-05。
根据本申请的一个方面，提供上述任一项所述多肽的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
采用固相合成的方法，按照多肽序列从C端到N端依次将保护氨基酸偶联于树脂，得到直链肽树脂，裂解，得到所述多肽。
可选地，所述固相合成的方法采用FMOC合成策略。
可选地，所述制备方法包括以下步骤：
(S1)将Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin树脂溶胀后脱除Fmoc保护基；
(S2)将Fmoc-Cys(R1)-OH偶联于脱保护后的树脂；
(S3)重复上述(S1)～(S2)，依次偶联Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly -OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Cys(R2)-OH、Fmoc-Val-OH、 Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Cys(R3)-OH、Fmoc-Cys(R1)- OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Ala-OH、 Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Cys(R2)-OH、Fmoc- Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、 Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Cys(R3)-OH得到直链肽树脂；
(S4)脱除侧链保护基，环化反应形成二硫环键，得到所述多肽；
其中，所述R1、R2、R3为不同的保护基，分别选自Trt、tBu、Mob 中的任一种
可选地，(S1)中，所述Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin树脂的替代度为0.3～0.4mmolg/g。
根据本申请的另一个方面，提供上述任一项所述多肽、根据上述任一项所述的制备方法制备得到的多肽在制备NMDAR阻断剂中的应用。
根据本申请的另一个方面，提供上述任一项所述多肽、根据上述任一项所述的制备方法制备得到的多肽在制备神经保护药物中的应用。
作为一种实施方案，本申请提供一种多肽的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
采用固相合成的方法，按照多肽序列从C端到N端依次将保护氨基酸偶联于树脂，得到直链肽树脂，裂解，得到所述多肽。
可选地，所述固相合成的方法采用FMOC合成策略。
(S1)将Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin树脂溶胀后脱除Fmoc保护基；
(S2)将Fmoc-Cys(Trt)-OH偶联于脱保护后的树脂；
(S3)重复上述(S1)～(S2)，按照多肽序列偶联，依次从C端到N 端进行偶联直至最后一个氨基酸Fmoc-Gys(Trt)-OH，脱除Fmoc保护基后得到直链肽树脂，其中Glu、Ser、Thr、His、Asn的侧链保护基分别是 OtBu、tBu、tBu、Trt、Trt，三组形成二硫键的Cys分别连接Mob、Trt、或tBu保护基，同组的Cys连接相同保护基，不同组的Cys连接不同的保护基，所有的氨基酸都用Fmoc保护α位氨基，得到直链肽树脂；
(S4)将得到的线性全保护肽树脂进行线性切割，氧化得到的线性肽形成二硫环肽，得到所述多肽。
Fmoc-Cys(R)-OH中不同组形成二硫键的Cys用不同的保护基保护，以便进行定点氧化成环。
可选地，(S1)中，所述Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin树脂的替代度为0.3～0.4mmolg/g。
本申请通过在BT多肽(命名为BTP，氨基酸序列为 CLESGTSCIPGAQHNCCSGVCVPIVTIFYGVCY或如SEQ ID NO：1所示)结构的基础上进行优化得到的BTP_27AA多肽，氨基酸序列为 CLESGTSCIPGAQHNCCSGVCVPGVCY或如SEQ ID NO：3所示。
结果显示，相比于BTP和BTP_25AA，所得到的BTP_27AA多肽对 NMDAR(N-甲基D-门冬氨酸)具有更优异的结合能力，具有良好的神经保护活性。
本申请中氨基酸的三个字母缩写、一个字母缩写对应关系如下表1所示：
表1本申请中氨基酸的三个字母缩写、一个字母缩写对应关系
中文译名 一个字母缩写 三个字母缩写
甘氨酸 G Gly
丙氨酸 A Ala
缬氨酸 V Val
亮氨酸 L Leu
异亮氨酸 I Ile
苯丙氨酸 F Phe
酪氨酸 Y Tyr
组氨酸 H His
天冬酰胺 N Asn
谷氨酸 E Glu
谷胺酰胺 Q Gln
丝氨酸 S Ser
苏氨酸 T Thr
半胱氨酸 C Cys
脯氨酸 P Pro
本申请各保护基的中文说明如下：
Fmoc＝9-芴基甲氧基羰基，Trt＝三苯甲基，Acm＝乙酰胺甲基，Mob ＝对甲氧基苄基，tBu＝叔丁基，Boc＝叔丁氧羰基，OtBu＝侧链叔丁氧基
本申请可以产生的有益效果包括：
1)本申请所提供的多肽，对NMDAR有良好的结合能力，具有良好的神经保护活性。
2)本申请所提供的多肽，对所述多肽对NR2B的结合亲和力Kd值≤1.68E-05，效果远好于其他同类多肽，取得了预料不到的技术效果。
附图说明
图1为BTP_25AA表征结果；
图2为BTP_27AA表征结果。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
本申请通过在BT多肽(命名为BTP，氨基酸序列为 CLESGTSCIPGAQHNCCSGVCVPIVTIFYGVCY或如SEQ ID NO：1所示)结构的基础上进行优化得到BTP_25AA和BTP_27AA两种多肽，其中BTP_25AA氨基酸序列为CLESGTSCIPGHNCCSGVCVPGVCY或如 SEQ ID NO：2所示，其中，第1和15位的C之间，第8和19位的C 之间，第14和24位的C之间分别形成二硫键；BTP_27AA氨基酸序列为CLESGTSCIPGAQHNCCSGVCVPGVCY或如SEQ ID NO：3所示，其中，第1和17位的C之间，第8和21位的C之间，第16和26位的C之间分别形成二硫键。
结果显示，相比于BTP和在其基础上优化得到的BTP_25AA，所得到的BTP_27AA多肽对NMDAR(N-甲基D-门冬氨酸)有良好的结合能力，从而具有良好的神经保护活性。
对比例1
BTP_25AA生产流程
1)选择Loading(替代度)为0.35mmolg/g的Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin 树脂，溶胀后脱除Fmoc保护基：用二氯甲烷和二甲基甲酰氨交替洗涤，抽干后按照体积比1:2(树脂：二氯甲烷)加入二氯甲烷，室温震荡荡1 小时，抽滤除去二氯甲烷，再加入二甲基甲酰氨清洗树脂，抽干；按体积比为1:5(树脂：哌啶/DMF溶液)加入哌啶/DMF溶液(v/v＝1:4)，室温震荡10分钟后抽干，重复两次后用二氯甲烷和二甲基甲酰氨交替洗涤各2 次后抽干。
2)将Fmoc-Cys(tBu)-OH偶联于脱保护后的树脂，偶联的方法为
按照体积比1：5加入Fmoc保护基氨基酸(Fmoc-Cys(tBu)-OH)和 2Mm HOBT、2mM N，N-二异丙基碳二亚胺混合溶液，搅拌，室温反应2 小时，连接Fmoc-保护氨基酸树脂，树脂用二甲基甲酰氨洗涤2次后抽干；
3)重复上述1)中的脱除保护基和2)中的偶联步骤，按照多肽序列，依次从C端到N端将剩余的氨基酸进行偶联直至最后一个氨基酸，即，依次偶联Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Val -OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Mob)-OH、Fmoc-Cys(tBu)-OH、Fmoc- Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc- Ile-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc- Gly(Trt)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、 Fmoc-Cys(Mob)-OH得到直链肽树脂；
4)通过加入裂解液(三氟乙酸：乙二硫醇：苯酚：三异丙基硅烷：水的体积比＝87：5：3：3：2)与直链肽树脂，裂解液和直链肽树脂的体积比为10：1，室温震荡反应1.5h，得到直链肽；
5)将得到的线性肽溶于磷酸缓冲液体系下，调节PH值至7.4，按照体积比4:1加入DMSO，室温下搅拌反应3小时，反应结束，按照体积比1:3 加入乙腈：水(体积比＝1:10)的混合液，抽干后，按照体积比1:10加入三氟醋酸：二氯甲烷＝1:90的混合液中，室温搅拌反应1小时，反应完成后抽干，再溶于0.1％三氟乙酸水溶液中，按照体积比1:10加入苯甲醚：乙二醇＝3:1的混合液，室温搅拌反应20分钟，抽干后将获得产物溶于水中，加入双氧水，室温反应1小时，通过HPLC/ESI-MS判断反应完全结束后，调节PH值至酸性中止反应，得到粗品目的产物；
6)使用半制备色谱纯化，分离出纯度合格的液体(纯度>＝90％)，收集旋蒸冻干后即目的产品。
实施例1
BTP_27AA生产流程
1)同对比例1；
2)同对比例1；
3)重复上述1)中的脱保护和2)中的偶联步骤，按照多肽序列，依次从C端到N端将剩余的氨基酸进行偶联直至最后一个氨基酸，即，依次偶联Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Val-OH、 Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、 Fmoc-Cys(Mob)-OH、Fmoc-Cys(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc- His(Trt)-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc- Pro-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc- Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、 Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Cys(Mob)-OH得到直链肽树脂；
4)同对比例1；
5)同对比例1；
6)同对比例1。
多肽表征(质谱检测方法及结果)
质谱检测方法：Waters Micromass ZQ检测，流速0.35ml/min， 50％MeOH-H2O等度分析。
BTP_25AA表征结果如图1所示，表明合成后的多肽分子量准确且纯度>＝90％；
BTP_27AA表征结果如图2所示，表明合成后的多肽分子量准确且纯度>＝90％；
效果实验
试验方法：
1、使用ForteBio Octet仪器检测分子间相互作用，将NR2B蛋白(即 NMDA受体2B亚单位)进行生物素化，以稳定固载于SA传感器上；
2、测试多肽均用PBS溶解并分别按照2倍梯度浓度稀释BTP、 BTP_27AA和BTP_25AA多肽分别进行相互作用测试分析；
实验结果如表2所示，表明经过优化后，BTP_27AA对NR2B的亲和力显著提高，相对于BTP可提高4倍靶向NR2B亲和力，且与Memantine (盐酸美金刚)的KD值接近，而BTP_25AA效果远不如BTP_27AA。
表2个多肽对NR2B亲和力测定结果
Figure BDA0003362498030000071
Figure BDA0003362498030000081
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
序列表
<120> 一种多肽及制备方法与应用
<150> 2020113020136
<151> 2020-11-19
<160> 3
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Cys Leu Glu Ser Gly Thr Ser Cys Ile Pro Gly Ala Gln His Asn Cys
1 5 10 15
Cys Ser Gly Val Cys Val Pro Ile Val Thr Ile Phe Tyr Gly Val Cys
20 25 30
Tyr
<210> 2
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Cys Leu Glu Ser Gly Thr Ser Cys Ile Pro Gly His Asn Cys Cys Ser
1 5 10 15
Gly Val Cys Val Pro Gly Val Cys Tyr
20 25
<210> 3
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Cys Leu Glu Ser Gly Thr Ser Cys Ile Pro Gly Ala Gln His Asn Cys
1 5 10 15
Cys Ser Gly Val Cys Val Pro Gly Val Cys Tyr
20 25

Claims (10)

1.一种多肽，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：3所示。
2.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述多肽中的第1位和第17位半胱氨酸残基之间，第8位和第21位半胱氨酸残基之间，第16位和第26位半胱氨酸残基之间分别形成二硫键。
3.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述多肽对NMDAR具有靶向结合作用。
4.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述多肽对NR2B的结合亲和力Kd值≤1.68E-05。
5.权利要求1～4任一项所述多肽的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
采用固相合成的方法，按照多肽序列从C端到N端依次将保护氨基酸偶联于树脂，得到直链肽树脂，裂解，得到所述多肽。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述固相合成的方法采用FMOC合成策略。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(S1)将Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin树脂溶胀后脱除Fmoc保护基；
(S2)将Fmoc-Cys(R1)-OH偶联于脱保护后的树脂；
(S3)重复上述(S1)～(S2)，依次偶联Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Cys(R2)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Cys(R3)-OH、Fmoc-Cys(R1)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Cys(R2)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Cys(R3)-OH得到直链肽树脂；
(S4)脱除侧链保护基，环化反应形成二硫环键，得到所述多肽；
其中，所述R1、R2、R3为不同的保护基，分别选自Trt、tBu、Mob中的任一种。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，(S1)中，所述Fmoc-Tyr(tBu)-WangResin树脂的替代度为0.3～0.4mmolg/g。
9.权利要求1～4任一项所述多肽、根据权利要求5～8任一项所述的制备方法制备得到的多肽在制备NMDAR阻断剂中的应用。
10.权利要求1～4任一项所述多肽、根据权利要求5～8任一项所述的制备方法制备得到的多肽在制备神经保护药物中的应用。
CN202111371747.4A 2020-11-19 2021-11-18 一种多肽及制备方法与应用 Active CN114539358B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011302013 2020-11-19
CN2020113020136 2020-11-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114539358A true CN114539358A (zh) 2022-05-27
CN114539358B CN114539358B (zh) 2023-09-15

Family

ID=81668616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111371747.4A Active CN114539358B (zh) 2020-11-19 2021-11-18 一种多肽及制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114539358B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020058305A1 (en) * 1998-08-20 2002-05-16 Takara Shuzo Co. Ltd Ceramidase gene
WO2008014917A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Xigen S.A. Fusion peptide for inhibiting interaction of neuronal nmda receptor (nmdar) and nmdar interacting proteins
CN110590911A (zh) * 2019-09-30 2019-12-20 华南理工大学 一种含酪氨酸硫酸化修饰的多肽合成方法及其应用
CN110981953A (zh) * 2019-12-13 2020-04-10 首都医科大学 一种多肽和多肽的应用及包含多肽的组合物
CN111217894A (zh) * 2018-11-25 2020-06-02 中国科学院大连化学物理研究所 具有神经保护活性的多二硫键长链肽及药物组合物和应用
CN112125952A (zh) * 2019-06-06 2020-12-25 中国科学院大连化学物理研究所 一种猪源ace抑制活性多肽与药物组合物或食品及应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020058305A1 (en) * 1998-08-20 2002-05-16 Takara Shuzo Co. Ltd Ceramidase gene
WO2008014917A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Xigen S.A. Fusion peptide for inhibiting interaction of neuronal nmda receptor (nmdar) and nmdar interacting proteins
CN111217894A (zh) * 2018-11-25 2020-06-02 中国科学院大连化学物理研究所 具有神经保护活性的多二硫键长链肽及药物组合物和应用
CN112125952A (zh) * 2019-06-06 2020-12-25 中国科学院大连化学物理研究所 一种猪源ace抑制活性多肽与药物组合物或食品及应用
CN110590911A (zh) * 2019-09-30 2019-12-20 华南理工大学 一种含酪氨酸硫酸化修饰的多肽合成方法及其应用
CN110981953A (zh) * 2019-12-13 2020-04-10 首都医科大学 一种多肽和多肽的应用及包含多肽的组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN114539358B (zh) 2023-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11518794B2 (en) Synthesis method for liraglutide with low racemate impurity
CN102875665B (zh) 一种合成利拉鲁肽的方法
CA1339793C (en) Cyclic analogs of atrial natriuretic peptides
JP2012131816A (ja) Ｂリンパ球刺激因子タンパク質（ＢＬｙＳ）のための結合性ポリペプチド
CN107383171A (zh) 一种通过二次环化固相合成普卡那肽的方法
CN109195618A (zh) 用于合成α4β7肽拮抗剂的方法
AU2001285066A1 (en) Binding polypeptides for B lymphocyte stimulator protein (BLYS)
CN113150075B (zh) 一种环状聚精氨酸穿膜肽分子及其合成方法和应用
JPS62129297A (ja) カルシトニン遺伝子関連ペプチド誘導体
CN106478805B (zh) 一种glp-1衍生物的制备方法
EP1970379B1 (en) Non-proteolysable oligopeptides that inhibit glycoprotein gp41 of hiv
Spiess et al. Sequence analysis of rat hypothalamic corticotropin-releasing factor with the o-phthalaldehyde strategy
CN105408344B (zh) 肽-树脂结合物及其用途
WO2021249564A1 (zh) 一种索玛鲁肽衍生物及其制备方法和应用
CN107383170A (zh) 一种普卡那肽的简易合成方法
WO2021249505A1 (zh) 一种德谷胰岛素衍生物及其制备方法和应用
US5631222A (en) Endothelin-antagonizing peptide
CN114539358B (zh) 一种多肽及制备方法与应用
CN106008674A (zh) 一种制备利那洛肽的方法
Mihara et al. Synthesis of the 60 amino acid homeo domain and smaller fragments of the Drosophila gene regulatory protein Antennapedia by a segment synthesis-condensation approach
CN103204923B (zh) 固相片段法制备卡培立肽
Imhof et al. Synthesis of linear and cyclic phosphopeptides as ligands for the N‐terminal SH2‐domain of protein tyrosine phosphatase SHP‐1
CN103880946B (zh) 卡培立肽的制备方法
CN109912709A (zh) 一种酸敏感离子通道抑制剂的制备方法
CN112759632A (zh) Sylvestin的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant