CN114539061A

CN114539061A - 一种超声波促进羟基酪醇碳酸甲酯化的绿色合成方法

Info

Publication number: CN114539061A
Application number: CN202210274746.6A
Authority: CN
Inventors: 谢普军; 黄立新; 张彩虹
Original assignee: Institute of Chemical Industry of Forest Products of CAF
Current assignee: Institute of Chemical Industry of Forest Products of CAF
Priority date: 2022-03-21
Filing date: 2022-03-21
Publication date: 2022-05-27

Abstract

本发明公开了一种超声波促进羟基酪醇碳酸甲酯化的绿色合成方法，具体步骤：是以羟基酪醇为原料，与适量碳酸二甲酯（DMC）混合后，再添加适量催化剂1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯（DBU），在超声波辅助下强化传质传热，一步法快速合成羟基酪醇的碳酸甲酯，可在30 min内反应转化率超过98%，经硅胶柱色谱纯化后产物纯度达99%以上。本发明专利方法与传统光气法合成相比，反应步数更少，反应时间更短，效率更高，更绿色环保。本发明还具有投入成本低、简单易操作、产品品质优，适合产业化等特点。

Description

一种超声波促进羟基酪醇碳酸甲酯化的绿色合成方法

技术领域

本发明涉及天然产物化学有效成分衍生化技术领域，涉及的是一种超声波促进羟基酪醇碳酸甲酯化的绿色合成方法。

背景技术

羟基酪醇（3,4-二羟基苯乙醇），是一种广泛分布在油橄榄叶、果渣和橄榄油中的小分子多酚化合物，具有强效抗氧化、抗炎、抑菌、抗癌、保护心血管疾病和降血糖等生物活性，可增强人体免疫功能，并可应用于医药、保健食品、化妆品等领域。现阶段对羟基酪醇在化妆品的应用潜力大和前景广阔。但化妆品中配方主要为油溶性或油水，进而限制了它的应用。羟基酪醇衍生化产物，也可作为助剂应用于化妆品中，可美白，去皱纹，亮肤，抗衰老等应用。尤其是脂溶性的羟基酪醇碳酸酯类，可在皮肤酶作用下释放母体化合物羟基酪醇，进而可渗入皮肤内发挥功效。羟基酪醇碳酸甲酯化反应作为天然产物化学的一个重要过程，其产物可作为功能助剂广泛用于保健品、化妆品等。传统的酚类碳酸甲酯化反应往往通过光气法进行，虽然该方法有着优良的反应性能，但因剧毒、不易运输和对设备腐蚀严重和对环境污染严重等问题，已不能适合现代绿色化工发展的需要。目前，国内外对羟基酪醇衍生化研究主要集中在其简单酯化、醚化和酰基化改性，而对羟基酪醇的碳酸甲酯化反应鲜有报道。

目前，传统的酚类碳酸甲酯化反应往往使用光气法如，修煜等（1994，精细化工，1994，11：61-62），以光气法制备了双-（2-甲基苯酚）碳酸酯，除了强碱如三乙胺和氢氧化钠需要额外滴加控制外，光气通入的速率还需要分阶段控制，所需处理时间累计至少3 h，对反应产物不仅需要NaOH碱洗涤，还需要HCl酸性洗涤和蒸馏水洗涤至中性。表明该反应过程除对设备腐蚀严重和对环境污染严重，还存在反应时间长，导致效率低和后续产品处理繁琐等问题。非光气法合成碳酸酯工艺较少，包括CO₂法和酯交换法。如专利一种碳酸酯的合成方法（申请号：201711321489.2），该方法采用环丙烯离子为催化剂，高温高压下，将二氧化碳，键合在环氧化物上，形成碳酸酯化合物，所用条件较为苛刻，反应时间过长。其中反应温度高达110-140℃，反应时间 3-12h，二氧化碳的初始压力最高可达4.0MPa，催化剂的用量0.2-2mol％，转化率仅为82~86%。

从以上发明专利及文献可知，在制备酚类的碳酸酯过程中，反应时间大多为3~12h，不仅时间长，而且效率低，有的所需反应温度高达140℃。此外，因反应过程使用有毒气体光气、强碱如三乙胺和NaOH、强酸HCl等，增加了处理能耗和生产成本，并且操作条件较为苛刻且操作复杂，降低了工业化的可行性，并且传统碳酸酯化过程往往反应时间最高长达12h，均大大增加了生产投资成本。

发明内容

本发明提供了一种超声波促进羟基酪醇碳酸甲酯化的绿色合成方法，解决了传统光气法剧毒、不易运输和对设备腐蚀严重和对环境污染严重，及反应时间长，效率低等问题，利于缩短生产周期，易于工业化制备。

本发明技术方案如下：一种超声波促进羟基酪醇碳酸甲酯化的绿色合成方法，步骤为：1. 一种超声波促进羟基酪醇绿色碳酸甲酯化的方法，其特征在于，步骤为：一种通过1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）催化，碳酸二甲酯（DMC）作为羰基化试剂，在超声波辅助条件下进行简单有效的一步合成羟基酪醇碳酸甲酯的方法。具体步骤如下：适量的羟基酪醇与一定量的DBU及一定体积的DMC进行充分混合，在一定温度下加热回流，同时对整个反应体系进行超声波强化传质传热处理。待整个反应体系冷却至室温，加入适量甲醇与DMC在一定温度下形成共沸物进行旋蒸。将旋干后的固体基质溶解在有机溶剂中，用适量HCL洗涤2次，经饱和Na₂SO₄溶液干燥除水，抽滤和真空浓缩后，以正己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，经硅胶柱色谱分离纯化，真空干燥后可获得高纯度、高得率的羟基酪醇碳酸甲酯。

第一步，超声强化反应：适量的羟基酪醇与一定体积的碳酸二甲酯（DMC）进行充分混合，加入一定量的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，在一定温度下加热回流，同时对整个反应体系进行超声处理一段时间。

第二步，共沸旋蒸除去剩余DMC：当反应物消失时，反应过程结束，待冷却至室温后，加入适量甲醇与剩余DMC形成共沸物，以旋蒸去除剩余的DMC。

第三步，洗涤、干燥、真空浓缩：将旋干后羟基酪醇碳酸甲酯粗品溶解在有机试剂中，用HCL洗涤2次，再经饱和Na₂SO₄溶液干燥，抽滤和真空浓缩。

第四步，柱分离：将浓缩液通过硅胶吸附柱色谱分离纯化，利用正己烷-乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，得到高纯度的羟基酪醇碳酸甲酯的收集液。

第五步，真空干燥：将羟基酪醇碳酸甲酯溶液旋转蒸发浓缩后进行真空干燥，得到羟基酪醇碳酸甲酯，其转化率可达98%以上，纯度达99%以上。

2. 如权利要求1所述的超声波促进羟基酪醇绿色碳酸甲酯化的方法，其特征在于，反应物羟基酪醇：DBU：DMC间摩尔比为1：1.2：0.76；1：1：1；0.8：1：0.7中之一，超声处理的功率为10~1200 W，反应时间为10~120 min，反应温度为90~120℃。

3. 如权利要求1所述的超声波促进羟基酪醇碳酸甲酯化的绿色合成方法，其特征在于，加入甲醇与初始DMC的摩尔比为1:1~5:1，反应后剩余的DMC与甲醇形成的共沸物，旋蒸温度为50~90℃。

4. 如权利要求1所述的超声波促进羟基酪醇碳酸甲酯化的绿色合成方法，其特征在于，羟基酪醇碳酸甲酯粗品溶解在有机试剂为乙醇、乙酸或乙酸乙酯中的一种或混合；洗涤用的HCL浓度为0.1~2.0 mol/L。

5. 如权利要求1所述的超声波促进羟基酪醇碳酸甲酯化的绿色合成方法，其特征在于，所述的正己烷-乙酸乙酯混合洗脱溶剂中正己烷与乙酸乙酯的体积比例为2:1~10:1，洗脱流速为0.5~10 mL/min，硅胶的目数为200~300目。

6. 如权利要求1所述的超声波促进羟基酪醇碳酸甲酯化的绿色合成方法，其特征在于，真空干燥的温度为20~60℃，真空度0.02~0.09 Mpa。

有益效果：

（1）本发明采用在超声波辅助作用下，利用DBU催化，在羟基酪醇与DMC混合下，在一定温度下进行加热回流，快速碳酸甲酯化反应，经共沸旋蒸去除剩余DMC，再经高效硅胶柱分离，真空干燥后可获得高纯度、高得率羟基酪醇碳酸甲酯产物，其反应时间仅需30min。此外，较光气法（至少3h），不仅时间上最高缩短了1/6，，明显提高了羟基酪醇碳酸甲酯的生产效率。

（2）反应过程不需要使用溶剂，DMC既为反应物又作为反应体系的溶剂，是一种低毒、环保性能优异绿色化学品，可用于替代高毒性光气做羰基化试剂，易于后续分离。

（3）在超声辅助强化传质传热的绿色反应条件下，对羟基酪醇进行碳酸甲酯化。

仅30 min，可实现转化率98%以上的碳酸甲酯化，较上述专利和文献，显著缩短了碳酸甲酯化所需的时间，提高了生产效率。

（4）减少了其他如离子交换树脂、聚酰胺树脂和液相制备的使用，从而减少了生产成本，仅使用硅胶色谱柱即可制备高纯度羟基酪醇碳酸甲酯，简单酸洗涤、真空干燥后其纯度可达99%以上。

（5）本工艺反应条件温和且安全，过程简单一步法反应，所需要的设备简便，方法重现性好，产品品质优，本发明工艺稳定，反应高效且收率高，适合工业化生产。

附图说明

附图1 羟基酪醇碳酸甲酯在DMC/DBU的合成线路

附图2 羟基酪醇碳酸甲酯的¹HNMR

附图3 羟基酪醇碳酸甲酯的¹³CNMR。

具体实施方式

一种超声波促进羟基酪醇碳酸甲酯化的绿色合成方法：

（1）超声强化反应：适量的羟基酪醇与一定体积的碳酸二甲酯（DMC）进行充分混合，加入一定量的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，在一定温度下加热回流，同时对整个反应体系进行超声处理一段时间。其中羟基酪醇：DBU：DMC间摩尔比为1：1.2：0.76；1：1：1；0.8：1：0.7中之一，超声处理的功率为10~1200 W，反应时间为10 ~120 min，反应温度为90~120℃。

（2）共沸旋蒸除去剩余DMC：当反应物消失时，反应过程结束。冷却指室温后，加入适量甲醇与剩余DMC形成共沸物，以旋蒸去除剩余的DMC。其中加入甲醇与初始DMC的摩尔比为1:1~5:1，反应后剩余的DMC与甲醇形成的共沸物，旋蒸温度为50~90℃。

（3）洗涤、干燥、真空浓缩：将旋干后羟基酪醇碳酸甲酯粗品溶解在有机试剂中，用HCL洗涤2次，再经饱和Na₂SO₄溶液干燥，抽滤和真空浓缩。其中羟基酪醇碳酸甲酯粗品溶解在有机试剂为乙醇、乙酸或乙酸乙酯中的一种或混合；洗涤用的HCL浓度为0.1~2 mol/L。

（4）柱分离：通过硅胶吸附色谱柱分离纯化，并利用正己烷-乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，得到高纯度的羟基酪醇碳酸甲酯的收集液。其中正己烷与乙酸乙酯的体积比例为2:1~10:1，洗脱流速为0.5~10 mL/min，硅胶的目数为200~300目.

（5）真空干燥：将羟基酪醇碳酸甲酯溶液旋转蒸发浓缩后进行真空干燥，可得到羟基酪醇碳酸甲酯，转化率达98%以上，纯度达99%以上。其中真空干燥的温度为20~60℃，真空度0.02~0.09 Mpa。

实施例1

将1.1 mmol羟基酪醇，1.32 mmol DBU与8.8 mL DMC混合均匀，在95℃下加热回流，同时对整个反应装置进行超声波处理30 min，所用超声功率为120 W，反应结束后待冷却至室温，加入11 mL甲醇，在65℃下旋蒸浓缩除去DMC，加入1.0 mol/L HCl洗涤2次，经200mL饱和Na₂SO₄溶液干燥除水，抽滤后旋蒸获得浓缩液，经过200目硅胶柱色谱，以正己烷与乙酸乙酯的体积比例为4:1洗脱剂，洗脱流速为3.0 mL/min，进行纯化，在旋蒸浓缩后进行真空干燥的温度为45℃，真空度0.05 Mpa。获得的羟基酪醇碳酸甲酯转化率达98.2%，纯度达99.1%。

实施例2

将1.0 mmol羟基酪醇，1.2 mmol DBU与8.0 mL DMC混合均匀，在90℃下加热回流，同时对整个反应装置进行超声波处理25 min，所用超声功率为200 W，反应结束后待冷却至室温，加入9.3 mL甲醇，在60℃下旋蒸浓缩除去DMC，加入0.9 mol/L HCl洗涤2次，经150 mL饱和Na₂SO₄溶液干燥除水，抽滤后旋蒸获得浓缩液，经过200目硅胶柱色谱，以正己烷与乙酸乙酯的体积比例为4:1洗脱剂，洗脱流速为2.0 mL/min，进行纯化，在旋蒸浓缩后进行真空干燥的温度为50℃，真空度0.06 Mpa。获得的羟基酪醇碳酸甲酯转化率达98.5%，纯度达99.3%。

实施例3

将1.5 mmol羟基酪醇，1.8 mmol DBU与13.0 mL DMC混合均匀，在100℃下加热回流，同时对整个反应装置进行超声波处理20 min，所用超声功率为300 W，反应结束后待冷却至室温，加入13 mL甲醇，在70℃下旋蒸浓缩除去DMC，加入1.2 mol/L HCl洗涤2次，经180mL饱和Na₂SO₄溶液干燥除水，抽滤后旋蒸获得浓缩液，经过300目硅胶柱色谱，以正己烷与乙酸乙酯的体积比例为5:2洗脱剂，洗脱流速为4.0 mL/min，进行纯化，在旋蒸浓缩后进行真空干燥的温度为55℃，真空度0.08 Mpa。获得的羟基酪醇碳酸甲酯转化率达98.0%，纯度达99.5%。

实施例4

将2.0 mmol羟基酪醇，2.50 mmol DBU与17.0 mL DMC混合均匀，在100℃下加热回流，同时对整个反应装置进行超声波处理18 min，所用超声功率为320 W，反应结束后待冷却至室温，加入24 mL甲醇，在68℃下旋蒸浓缩除去DMC，加入1.0 mol/L HCl洗涤2次，经200mL饱和Na₂SO₄溶液干燥除水，抽滤后旋蒸获得浓缩液，经过300目硅胶柱色谱，以正己烷与乙酸乙酯的体积比例为4:1洗脱剂，洗脱流速为3.0 mL/min，进行纯化，在旋蒸浓缩后进行真空干燥的温度为50℃，真空度0.09 Mpa。获得的羟基酪醇碳酸甲酯转化率达98.6%，纯度达99.6%。

对比例

参照（修煜等（1994，精细化工，1994，11：61-62）传统光气法进行羟基酪醇碳酸酯实验方法，反应时间累计至少需要180 min，实现最终羟基酪醇碳酸酯产品转化率约90%。而使用本发明的绿色合成方法，如上述实施案例1~4，反应时间仅需30 min，即可实现羟基酪醇碳酸甲酯转化率超过98%以上，纯度达99%以上。较传统光气法，时间上显著减少了5/6，转化率提高了8%以上。因此，本发明的方法较传统光气法更具有先进性和创造性。

Claims

1.一种超声波促进羟基酪醇碳酸甲酯化的绿色合成方法，其特征在于，步骤为：一种通过1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）催化，碳酸二甲酯（DMC）作为羰基化试剂，在超声波辅助条件下进行简单有效的一步合成羟基酪醇碳酸甲酯的方法；具体步骤如下：适量的羟基酪醇与一定量的DBU及一定体积的DMC进行充分混合，在一定温度下加热回流，同时对整个反应体系进行超声波强化传质传热处理；待整个反应体系冷却至室温，加入适量甲醇与DMC在一定温度下形成共沸物进行旋蒸；将旋干后的固体基质溶解在有机溶剂中，用适量HCL洗涤2次，经饱和Na₂SO₄溶液干燥除水，抽滤和真空浓缩后，以正己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，经硅胶柱色谱分离纯化，真空干燥后可获得高纯度、高得率的羟基酪醇碳酸甲酯；

第一步，超声强化反应：适量的羟基酪醇与一定体积的碳酸二甲酯（DMC）进行充分混合，加入一定量的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，在一定温度下加热回流，同时对整个反应体系进行超声处理一段时间；

第二步，共沸旋蒸除去剩余DMC：当反应物消失时，反应过程结束，待冷却至室温后，加入适量甲醇与剩余DMC形成共沸物，以旋蒸去除剩余的DMC；

第三步，洗涤、干燥、真空浓缩：将旋干后羟基酪醇碳酸甲酯粗品溶解在有机试剂中，用HCL洗涤2次，再经饱和Na₂SO₄溶液干燥，抽滤和真空浓缩；

第四步，柱分离：将浓缩液通过硅胶吸附柱色谱分离纯化，利用正己烷-乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，得到高纯度的羟基酪醇碳酸甲酯的收集液；

2.如权利要求1所述的羟基酪醇的碳酸甲酯绿色合成方法，其特征在于，反应物羟基酪醇：DBU：DMC间摩尔比为1：1.2：0.76；1：1：1；0.8：1：0.7中之一，超声处理的功率为10~1200W，反应时间为10~120 min，反应温度为90~120℃。

3.如权利要求1所述的羟基酪醇的碳酸甲酯绿色合成方法，其特征在于，加入甲醇与初始DMC的摩尔比为1:1~5:1，反应后剩余的DMC与甲醇形成的共沸物，旋蒸温度为50~90℃。

4.如权利要求1所述的羟基酪醇的碳酸甲酯绿色合成方法，其特征在于，羟基酪醇碳酸甲酯粗品溶解在有机试剂为乙醇、乙酸或乙酸乙酯中的一种或混合；洗涤用的HCL浓度为0.1~2.0 mol/L。

5.如权利要求1所述的羟基酪醇的碳酸甲酯绿色合成方法，其特征在于，所述的正己烷-乙酸乙酯混合洗脱溶剂中正己烷与乙酸乙酯的体积比例为2:1~10:1，洗脱流速为0.5~10 mL/min，硅胶的目数为200~300目。

6.如权利要求1所述的羟基酪醇的碳酸甲酯绿色合成方法，其特征在于，真空干燥的温度为20~60℃，真空度0.02~0.09 Mpa。