CN114514028A - 包含嗜黏蛋白阿克曼菌菌株的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含嗜黏蛋白阿克曼菌EB‑AMDK19菌株或其培养物或干燥物的有效预防或治疗特应性疾病的药学组合物。传统的益生菌一般对特应性疾病的治疗效果微乎其微，与此相比，本发明的药学组合物产生以与甾体类药物同等的水平预防或治疗特应性疾病的效果，因此，它不仅有希望用作药用益生菌(pharmabiotics)治疗剂，而且还可用于食品及化妆品的开发。

Description

包含嗜黏蛋白阿克曼菌菌株的用于预防或治疗特应性疾病的 药学组合物
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物，更详细地，涉及包含嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株作为有效成分的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物。
背景技术
从严格意义上讲，术语“特应性”是指对从外部进入体内的异物作出反应而产生异常IgE的倾向。因此，与术语“过敏性”不同，但这两个术语可互换使用，具有基本相同的含义。这种超敏反应的临床表现被称为“特应性疾病”或“过敏性疾病”，传统上，哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、荨麻疹、过敏反应(anaphylaxis)、食物过敏(foodallergy)等被归类为特应性疾病。
虽然迄今为止已知的特应性疾病的病因尚未准确确定，但普遍推测与遗传和免疫因素的参与有关，并且专家普遍认为其他环境和精神因素作为恶化因素作用于该疾病。众所周知，特应性疾病不是单一疾病，而是由特应性皮炎、哮喘及过敏性鼻炎等形成过敏进行曲(atopic march)发生或者同时出现的多重疾病。
众所周知，特应性疾病中的特应性皮炎(Atopic Dermatitis)是一种发病于新生儿或儿童并可能持续到成年的慢性复发性皮肤疾病。作为特应性皮炎的主要症状，在作为病变初期的急性期，主要出现伴有剧烈瘙痒的红斑丘疹和水疱，发展为抓挠时渗出疮水的渗出性病变，此时常发生继发感染。随着病变的进展，在亚急性期出现擦伤和丘疹，达到慢性期则出导致皮肤增厚的现苔藓样变(lichenification)现象。特应性患者可能因频繁复发和症状恶化而反复接受急诊和住院治疗，在正常的学校生活、社交生活或工作生活中遇到困难，导致精神痛苦，可能使正常生活变得困难。
由于特应性疾病难以从根本上治愈并且其症状往往更加严重，因此特应性疾病的症状通过适当的治疗得到控制，而不是以治愈为目的。目前，特应性皮炎的治疗主要是通过类固醇、抗组胺药和抗生素等药物的治疗。目前最广泛使用的治疗剂是公知为甾体药物的地塞米松(dexamethasone)。甾体类药物具有优异的抗炎及免疫抑制作用，但长期使用会出现皮肤无力、全身激素症状及成瘾症状等副作用的问题。抗组胺药通过抑制肥大细胞释放组胺来减轻瘙痒症状，但用作临时措施，长期使用可能会引起失眠、焦虑及食欲不振等副作用。
如上所述，长期使用合成药品会产生严重的副作用，因此需要既对特应性疾病有效又没有副作用的新的特应性治疗方法。作为无副作用的特应性治疗方法，微生物新药作为一种新的治疗方法备受关注。因此，益生菌的功效和功能也备受关注，然而，微生物如何在体内发挥作用仍然是一个相当大的挑战，就功效而言，微生物只是帮助保持肠道环境健康，而无法期待确实的药效。因此，迫切需要开发已被证明对作为难治性疾病的特应性疾病具有药效的下一代药用益生菌(pharmabiotics)治疗剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：KR20160069733A
专利文献2：KR20130034764A
专利文献3：KR101925135B
发明内容
技术问题
本发明为了解决如上所述的技术问题，本发明的一目的在于，提供包含嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株(KCTC13761BP)作为有效成分的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物。
本发明所要解决的具体技术问题为提供包含嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物，该菌株抑制免疫过敏反应介质的IgE的过度分泌，且对Th1型细胞因子与Th2型细胞因子之间的平衡调节优异。
本发明再一目的在于，提供包含嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株(KCTC13761BP)作为有效成分的用于预防或改善特应性疾病的保健功能食品。
本发明另一目的在于，包含嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株(KCTC13761BP)作为有效成分的用于缓解或改善特应性疾病的化妆品组合物。
解决问题的方案
用于实现如上所述的目的的本发明的一方面涉及包含保藏编号KCTC13761BP的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株、上述菌株的培养物或干燥物的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物。
用于实现如上所述的目的的本发明的再一方面涉及包含本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株(KCTC13761BP)、上述菌株的培养物或干燥物的用于预防或改善特应性疾病的食品。
用于实现如上所述的目的的本发明的另一方面涉及包含本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株(KCTC13761BP)、上述菌株的培养物或干燥物的用于缓解或改善特应性疾病的化妆品组合物。
发明的效果
包含本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株作为有效成分的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物具有优异的特应性疾病的治疗效果，对特应性皮炎的预防、改善或治疗效果与甾体类药物具有同等水平。
并且，包含本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株作为有效成分的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物对Th1细胞与Th2细胞之间的平衡免疫调节优异，尤其，它的特征在于，根据特应性疾病的严重程度，通过不同的免疫调节机制形成Th1型细胞因子与Th2型细胞因子之间的平衡免疫调节。
并且，本发明的药学组合物直接降低作为特应性疾病发病的主要因子的清免疫球蛋白IgE的量，并减少肥大细胞、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞向真皮细胞的浸润，因此，可应用于预防及治疗特应性疾病的药学组合物、保健功能食品、化妆品组合物等。
附图说明
图1为本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株(KCTC13761BP)和作为标准菌株(type strain)的嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835菌株的显微镜观察结果。
图2为本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株和嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835菌株的PCR分析结果。
图3为本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株和嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835菌株的基因组DNA的RAPD(Random Amplified Polymorphic DNA)分析结果。
图4示出本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株与其他嗜黏蛋白阿克曼菌菌株之间的系统发育关系的比较。
图5为本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株和嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835菌株的溶血活性实验结果。
图6为确认本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株对结肠上皮细胞的存活率的影响的结果。
图7为示出用肉眼观察本发明的实施例中各实验组的小鼠的皮肤组织的病理学特征的结果的照片。
图8为示出基于本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株的皮炎评分(dermatitis score)的变化的曲线图。
图9为比较本发明的实施例中各实验组的小鼠的耳朵浮肿程度的照片。
图10为本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株给药组、阳性对照组(DEX)及嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835菌株给药组的耳朵厚度(ear thickness)的变化分析结果。
图11为示出本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株给药组、阳性对照组(DEX)及嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835菌株给药组的实验动物的挠痒频率(scratchfrequency)的柱状图。
图12为本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株给药组、阳性对照组(DEX)及嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835菌株给药组的脾脏照片。
图13为比较本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株给药组、阳性对照组(DEX)及嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835菌株给药组的脾脏重量的柱状图。
图14为示出介导本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株给药组、阳性对照组(DEX)及嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835菌株给药组的过敏性疾病的最重要的免疫标志物IgE的变化的柱状图。
图15为取出本发明的实施例的各实验组的小鼠的皮肤组织并用苏木素及伊红(H&E)染色的结果。
图16为确认进行特应性诱导后本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株对由特应性引起的体重变化的影响的结果。
图17为确认本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株的给药对IL-4、IL-6的影响的结果。
图18为确认本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株的给药对血液中的Th1细胞因子、IFN-γ及IL-12的影响的结果。
图19及图20为确认本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株的给药对血液中的Th1细胞因子和Th2细胞因子的生成能力的影响的结果。
具体实施方式
以下，参照附图更详细的说明本发明。
除非另有定义，否则本文中所使用的所有技术及科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员所通常理解的含义相同的含义。
本文中所使用的术语“约”是指当其与所引用的特定数值关联使用时，该数可以与所引用的数值相差1％以下。例如，如本文所使用，表述“约100”包括99及101以及它们之间的所有数值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
在本说明书中，当某个部分“包括”某个结构要素时，除非另有相反说明，否则这意味着可以还包括其他结构要素，而不是排除其他结构要素。
在本说明书中使用的情况下，术语“特应性疾病(atopic allergy)”是指引起过敏性反应的疾病，包括哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎(花粉热)、荨麻疹、过敏反应、血管性水肿、食物过敏等。
在本说明书中所使用的术语“预防”是指通过给药本发明的药学组合物抑制特应性疾病或者延迟发病的所有行为。
在本说明书中所使用的术语“进行治疗”、“治疗”等是指暂时或永久地缓解症状或者消除症状的原因或者预防或减缓上述疾病或病症的症状的出现。
在本说明书中所使用的术语“改善”是指减少如症状的严重性等与异常状态相关的参数的所有行为。
在本说明书中所使用的术语“药学上可接受”是指在合理的医学判断范围内适用于与对象(例如，人类)的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏性反应或与合理的收益/风险比相称的其他问题或并发症的组合物。
药用益生菌(pharmabiotics)被定义为对健康或疾病具有经证实的药理作用(pharmacological role)的源自人类的细菌或其产物((“Probiotics andpharmabiotics，”Bioeng Bugs.2010Mar-Apr；1(2)：79-84.)。本发明的一方面涉及包含保藏编号为KCTC13761BP的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株(Akkermansia muciniphilaEB-AMDK19)(KCTC13761BP)作为有效成分的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物。
本发明的保藏编号为KCTC13761BP的嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila)EB-AMDK19菌株具有序列1所示的16S核糖体RNA基因。
在本发明中所使用的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株为从健康韩国人的粪便中分离出来的大小为0.5-1μm的椭圆形细胞，是一种单球菌或双球菌，厌氧菌，无运动性，革兰氏阴性，不形成内生孢子的粘蛋白降解菌(mucin-degrading bacteria)。嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株生成几种粘液分解酶，可以将粘液用作碳源及氮源，包括葡萄糖、半乳糖、N-乙酰葡糖胺及乳糖，从而可代谢出多种碳源，并生成作为主要代谢物的如丙酸和乙酸等短链脂肪酸。
IgE为介导如哮喘、特应性皮炎、鼻炎、过敏反应、食物过敏等过敏性反应的免疫球蛋白家族的成员。IgE由B-细胞或B-淋巴细胞分泌并在其表面上表达。IgE通过对公知为FcεRII的低亲和力IgE受体的其Fc区与B-细胞结合，而且还与单核细胞、嗜酸性粒细胞及血小板结合。若哺乳动物暴露于变应素，则携带与对这种抗原具有特异性的表面结合的IgE抗体的B-细胞被激活，并发育为IgE-分泌浆细胞。在过敏状态下，B-细胞的产生诱导组胺及其他促炎分子(pro-inflammatory molecules)的分泌来加重疾病的严重程度。
血清中免疫球蛋白E(IgE)水平升高被认为是在如哮喘等过敏性疾病中观察到的炎症级联反应的必要部分。过敏诱发性IgE的诱导不仅可以在过敏性肺部炎症的动物模型检测到，而且还可以在人类哮喘患者中检测到，这意味着诱导过敏发生的相关细胞(T及B细胞轴)及体液机制的启动。因此，通过治疗干预对过敏抗原特异性IgE反应的调节指向从根本上支持过敏发生的机制的调节。
本发明的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物在Th2占优势的情况下起到实现Th1/Th2平衡的作用。因此，该药学组合物对于预防或治疗由过度Th2反应引起的Th1/Th2失衡导致的特应性皮炎、哮喘及鼻炎有效。众所周知，特应性皮炎中细胞因子浓度的变化是通常由基于Th2激活的免疫系统引起的，其中未分化的辅助性T细胞1(Th1)向辅助性T细胞2(Th2)的分化得到高度促进。在这种Th2细胞激活过程中，Th2细胞生成IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-9及IL-10。
本发明的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物可包含嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株的益生菌或者包含经低温灭菌的菌株。本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株可以培养，通过如离心等分离过程回收，通过干燥(例如，冻干)制备成益生菌形态来使用。嗜黏蛋白阿克曼菌菌株的低温灭菌是指在50℃以上且小于100℃的温度下加热10分钟以上。例如，可在70℃的温度下进行低温灭菌30分钟。
相对于组合物的总重量，本发明的药学组合物能够以108CFU至1012-CFU的含量包含嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株作为有效成分，或者可包含具有等量的活菌的培养物。
在本发明一实例中，包含上述嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株的药学组合物可通过常规的方法被制剂化为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬浮液、乳剂、糖浆剂、气雾剂等口服剂型、外用制剂、栓剂或无菌注射液的形态而被使用，但并不限定于此。
本发明的药学组合物可被剂型化为肠内或口服给药的产品。并且，本发明的药学组合物通过公知的方法被肠溶包衣而被产品化，以使其通过胃到达小肠，并且使作为活性成分的微生物被迅速释放到肠内。
在本发明一实例中，用于口服给药的液态制剂为悬浮剂、内用液剂、乳剂、糖浆剂等，除了常用的简单稀释剂的水液体石蜡之外，可包括如润湿剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等多种赋形剂，但并不限定于此。
在其他实施例中，本发明的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物还可包含至少一种维生素。这种维生素可以为脂溶性或水溶性。合适的维生素包括维生素D、维生素C、维生素A、维生素E、维生素B12、维生素K、核黄素、烟酸、维生素B6、叶酸、吡哆醇、硫胺素、泛酸及生物素，但并不限定于此。上述任何合适的形态为维生素的盐、维生素的衍生物、具有相同或类似活性的维生素的化合物及维生素的代谢产物。
本发明的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物还可包含具有预防及治疗过敏性疾病至特应性皮炎的效果的公知的额外的治疗剂。在本发明中可使用的额外的治疗剂为镇痛剂、甾体、非甾体抗炎药(NSAID)或细胞因子拮抗剂及它们的组合。作为上述免疫抑制剂，可例示糖皮质激素(Glucocorticoid)、环孢菌素(Cyclosporine)、他克莫司(Tacrolimus)、吡美莫司(Pimecrolimus)、包含ISA(TX)247的钙调神经磷酸酶(calcineurin)抑制剂、雷帕霉素(Rapamycin)、磷酸二酯酶4抑制剂(Type IV PDEinhibitors)、霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil)、地塞米松等，但并不限定于此，可以与公知的所有免疫抑制剂一起使用。并且，可以单独使用一种免疫抑制剂或者可以组合两种以上的免疫抑制剂来使用，优选地，作为上述免疫抑制剂，可使用选自由环孢菌素、他克莫司、地塞米松、吡美莫司组成的组中的一种以上。在将本发明的药学组合物与其他治疗剂联合使用的情况下，可依次或同时给药，而且可以单次或多次给药。
本发明的药学组合物除了上述有效成分之外还可包含药剂学上可接受的载体和/或赋形剂，此外，还可与如粘合剂、分解剂、包衣剂、润滑剂等药剂学上通常使用的多种添加剂一起剂型化而被配制。
在本发明中可使用的赋形剂包括如蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖等糖类以及如玉米淀粉、土豆淀粉、大米淀粉、部分预胶化淀粉等淀粉。粘合剂包括如糊精、褐藻酸钠、卡拉胶、胍尔豆胶、阿拉伯胶、琼脂等多糖；如黄芪胶、明胶、麸质等天然高分子物质；如羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；以及如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及醋酸乙烯树脂等高分子。
作为在本发明中可使用的分解剂，可使用如羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，低取代羟丙基纤维素等纤维素衍生物；以及如羧甲基淀粉钠，羟丙基淀粉，玉米淀粉，土豆淀粉，大米淀粉及部分预胶化淀粉等淀粉。
作为在本发明中可使用的润滑剂的例，包括滑石、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、胶体二氧化硅、水合二氧化硅、各种类型的蜡以及氢化油等。
作为包衣剂，包括如甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯乙醛二乙胺乙酸酯、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸乙酯氯三甲基铵共聚物、乙基纤维素等非水溶性聚合物；如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯等肠溶性聚合物；以及如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等水溶性聚合物、但并不限定于此。
可根据包括多种疾病的类型、患者的年龄、体重、性别、患者的医学状态、状态的严重程度、对药物的敏感性、给药时间、给药途径及排泄率、治疗时间、同时使用的药物的因素以及其他医学领域中公知的因素来确定本发明的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物中作为有效成分的上述菌株的给药量。因此，剂量疗法可以有多种变化，但考虑到上述所有因素，重要的是，在没有副作用的情况下，以最小的量获得最大的效果的量给药，这可以由本领域技术人员使用标准方法容易确定。
通常，对于成人患者，可将1×108以上的活菌或经低温灭菌的细菌，优选地，可将1×108至1×1012的活菌或经低温灭菌的细菌根据需要一次或分次给药。在本发明一实例中，只要是包含上述嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株就不特别限制上述用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物的含量，例如，能够以1×108细胞/mL至1×1010细胞/mL的浓度包含上述嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株，但并不限定于此但并不限定于此。例如，上述嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株的浓度可以为1×108细胞/mL至1×1010细胞/mL、2×108细胞/mL至1×1010细胞/mL、3×108细胞/mL至1×1010细胞/mL、5×108细胞/mL至1×1010细胞/mL、1×108细胞/mL至5×109细胞/mL、2×108细胞/mL至5×109细胞/mL、3×108细胞/mL至5×109细胞/mL、5×108细胞/mL至5×109细胞/mL，但并不限定于此。
本发明的再一方面涉及包含嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株、它们的培养物或干燥物的食品或保健功能食品。
本发明的含菌株食品可以作为如牛奶或乳制品等多种食品或营养产品或者作为食品辅助剂或保健功能食品摄取。根据本发明一实例，作为上述产品，可举例乳制品、饮料、果汁、汤或儿童食品等食品，但并不限定于此。
本发明的另一方面涉及包含嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株、它们的培养物或干燥物的用于缓解或改善特应性皮炎的化妆品组合物。
本发明的化妆品组合物除了上述有效成分之外还可以包含通常用于化妆品组合物的成分，例如，抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、维生素、颜料及香料等常规的辅助剂以及载体。
上述化妆品组合物的特征可在于，具有改善选自由皮肤过敏，皮疹，特应性皮炎，牛皮癣、真菌感染及湿疹组成的组中的一种以上皮肤状态的功能，但该功能并不限定于这些状态。
本发明的化妆品组合物能够以本领域已知的任何常规剂型制备。例如，可以剂型化为溶液、悬浮液、乳剂、糊剂、凝胶、霜剂、乳液、粉剂、肥皂、含表面活性剂的清洁剂、油、粉底、乳液粉底、蜡粉底、面膜霜、面膜、按摩霜及喷雾剂。更具体地，可以制备成柔软化妆水、营养化妆水、营养霜、按摩霜、精华、眼霜、清洁霜、清洁泡沫、清洁水、面膜霜、喷雾剂或粉末的剂型。
以下，通过实施例详细说明本发明。但是，下述实施例仅用于例示本发明，本发明的内容并不限定于下述实施例。
实施例
实施例1：嗜黏蛋白阿克曼菌菌株的分离及鉴定
1.1.菌株的分离及鉴定
为了从健康的韩国人(女性，35岁，BMI 23.3)的粪便分离嗜黏蛋白阿克曼菌，根据Derrien的方法，利用黏蛋白培养基(0.4g的KH2PO4；0.53g的Na2HPO4；0.3g的NaCl；0.1g的MgCl2·6(H2O)；0.11g的CaCl2(0.4g/L)、1mL的酸性微量元素溶液、1mL的碱性微量元素溶液、1mL的维生素溶液、2.5g/L的猪胃粘液(III型))及0.25g/L的九水硫化钠)筛选菌株来培养后进行分离(Derrien et al.，2004)。
为了确认分离的菌株是否为嗜黏蛋白阿克曼菌菌株，利用显微镜观察分离的菌株并将其结果在图1中示出，利用下列表1的AM-特异性引物进行PCR分析，其结果在图2中示出。
在图1中，A部分为嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835菌株，B部分为以1000倍的倍率放大嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株的显微镜下的照片。在图2中，永道M为DNA大小标记，永道1为阳性对照组(ATCC BAA-835)，永道2范围嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株，永道3为阴性对照组(蒸馏水)的结果。通过结果可确认，如图2所示，本发明的菌株显示出与作为阳性对照组菌株的嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835菌株相似的条带，具有相似的结果值。
表1
Figure GDA0003381326840000131
1.2.分离的嗜黏蛋白阿克曼菌菌株的糖利用性的确认
为了调查上述分离的本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株的糖利用性，应用API50CH试剂盒(生物梅里埃(Biomerieux)，法国(France))进行培养后，将利用各种糖的生长与否与标准菌株(ATCC BAA-835)比较，其结果在下列表2中示出。
表2
Figure GDA0003381326840000132
Figure GDA0003381326840000141
从上述表2可知，与作为标准菌株的嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835菌株相比，本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株在核糖、D-半乳糖、D-果糖及D-甘露糖的利用能力上具有差异。
1.3.全基因组测序(Whole genome sequencing)
为了在基因组水平上分析如上所述分离的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株与嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835菌株之间的变异，利用PacBio技术分析基因组的全碱基序列，并与嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835标准菌株进行比较(表3及表4)。
表3
Figure GDA0003381326840000151
表4
Figure GDA0003381326840000161
从上述表3及表4可知，比较本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株与嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835标准菌株的全基因组统计数据来看，两者之间具有差异。
1.4.随机扩增多态性DNA(Random Amplified Polymorphic DNA，RAPD)分析
为了验证如上所述分离的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株是否与已报道的同种嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835标准菌株相同，进行了作为分子分型的一种的RAPD。为此，以从菌体中提取的基因组DNA作为对象，使用下列表5的通用引物扩增DNA后，在1％的琼脂糖凝胶中进行电泳1小时30分钟，并在UV穿孔器上比较DNA裂解模式，其结果如图3所示。
表5
Figure GDA0003381326840000171
通过图4可知，与嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835标准菌株相比，本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株显示出不同的RAPD带型。因此，本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株与嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835标准菌株的物种相同，但它们是不同的菌株。
1.5.利用全长16S核糖体RNA基因碱基序列分析系统发育树(phylogenetic tree)
为了分析如上所述分离的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株的全长(full-length)16S核糖体RNA基因碱基序列，利用下列表6的27F及1541R引物扩增16S核糖体RNA基因后，利用3730xl DNA分析仪确定碱基序列。利用如此获得的EB-AMDK19及已揭示的同种其他菌株的16S核糖体RNA基因碱基序列制作系统发育树(phylogenetic tree)，如图4所示。
表6
Figure GDA0003381326840000181
如图4所示，通过系统发育树(phylogenetic tree)分析16S核糖体RNA基因碱基序列之间的进化关系，通过分析结果确认，嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株为在遗传学上属于嗜黏蛋白阿克曼菌(A.muciniphila)种的菌株。通过将嗜黏蛋白阿克曼菌T(ATCC BAA-835)作为对照组的生化方法(API)及分子生物学方法(16S核糖体RNA序列分析、RAPD及全长筛选)鉴定从人的粪便中分离的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株，通过后述的抗生素耐药性检查确认该菌株为可具有益生菌(Probiotics)的功能的安全菌株。基于这种结果，将分离的嗜黏蛋白阿克曼菌菌株命名为“嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19”菌株，并以保藏编号KCTC13761BP保藏在韩国典型培养物保藏中心(KCTC)。
实施例2：嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株的安全性试验
2.1.抗生素耐药性
为了调查如上所述分离的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株的抗菌剂敏感性，根据临床和实验室标准协会(Clinical&Laboratory Standard Institute，CLSI)的指南的肉汤液体微稀释法(broth microdilution)确定对厌氧菌抗菌剂(氧哌嗪青霉素-他唑巴坦(PTZ)、头孢唑肟(CTZ)、氯霉素(CHL)、克林霉素(CLI)、美罗培南(MEM)、莫西沙星(MXF)、甲硝唑(MTZ)、环丙沙星(CIP))的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)(CLSI，2017)，其结果在下列表7中示出。
表7
Figure GDA0003381326840000191
从表7可知，本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株对克林霉素表现出中等耐药性，对作为氟喹诺酮类抗生素的莫西沙星和环丙沙星表现出耐药性，对除此之外的所有抗菌剂表现出敏感性。与嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835标准菌株相比，抗菌剂耐药性模式稍有差异。可以确认，本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株为对大多数的抗生素没有耐药性的安全的菌株。
2.2.溶血活性(hemolytic activity)及细胞毒性(cytotoxicity)的确认
为了验证如上所述分离的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株的安全性，评价了该菌株是否具有溶血活性及细胞毒性。为此，为了确认是否具有溶血活性，利用通过向胰蛋白大豆琼脂(17.0g/L的酪蛋白的胰腺消化液、3.0g/L的大豆的胰腺消化液、2.5g/L的葡萄糖、5.0g/L的氯化钠、2.5g/L的磷酸钾、15g/L的琼脂)中添加5％w/v的去纤维羊血(defibrinated sheep blood)而制成的血液琼脂培养基来培养菌株，其结果如图5所示。通过图5可知，本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株中未出现菌落周围的完全透明的部分，因此确认到该菌株不引起与致病性相关的β-溶血。
并且，为了确认是该菌株否具有细胞毒性，用嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株处理作为人结肠上皮细胞的HT29和Caco-2细胞，并根据3-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑(3-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Bromide，MTT)分析(assay)方法分析存活率，其结果如图6所示。通过图6可知，嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株不影响结肠上皮细胞的存活率，因此确认到该菌株没有细胞毒性。
实施例3：嗜黏蛋白阿克曼菌菌株对特应性疾病治疗功效的确认
3.1.菌株试样
以1×108CFU/150μl PBS(25％的甘油，0.05％的半胱氨酸/PBS)浓度制备在本实验中所使用的嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835菌株和嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19活菌。
3.2.动物模型及采样
为了观察特应性皮炎病变，从Daehan Biolink公司(忠清道，韩国)购买6周龄的体重为约21-25g的雄性NC/Nga小鼠(SLC，Inc，日本(Japan))。遵照机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)的动物使用和护理协议(Animal use and Care Protocol)进行了动物实验。将实验动物驯化1周后，饲养9周，饲养环境保持规定温度(22℃)和相对湿度(40～60％))，以12小时为周期调节明暗来饲养1周。
3.3.诱发特应性皮炎
将6周龄的NC/Nga小鼠的背部的毛剃除干净后，静置24小时，以使皮肤的细小伤口愈合。将1％的2,4-二硝基氯苯(DNCB)溶液(韩国西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich Korea))每周两次涂抹在小鼠的背部，持续3周以诱导免疫反应后，每周两次涂抹0.5％的DNCB溶液以维持接触性皮炎。将本实施例中所使用的DNCB在将丙酮与橄榄油以3:1混合而获得的溶液中稀释为0.5％和1％来使用。
诱导特应性皮炎后，每天口服给药每种对应的药物6周。作为阳性对照组，将地塞米松用蒸馏水稀释至60μg/mL，并以每天2口服给药200μl(参照表8)。
表8
Figure GDA0003381326840000211
3.4.特应性皮炎评价
使用DNCB诱导特应性皮炎后，给药含有地塞米松(DEX)、ATCC BAA-835菌株及EB-AMDK19菌株的制剂，治疗6周，为了确认临床症状，确认了皮肤状态和皮炎评分(dermatitisscore)。修改通常用于特应性皮炎的临床肉眼评价方法SCORAD(特应性皮炎评分(ScoringAtopic Dermatitis))指数来进行作为临床肉眼评价方法的感官评价。皮肤干燥状态、浮肿(edema)、红疹和出血(erythema/hemorrhage)、糜烂和表皮脱落(erosion/excoriation)的评分如下：无症状(0分)、轻度症状(1分)、中度症状(2分)、重度症状(3分)，每周进行评价，评价结果如图7及图8所示。
在6周的治疗期间以一周为间隔用肉眼观察各组的皮肤状态来测量皮炎评分(Dermatitis score)，通过结果可以确认，在特应性皮炎诱导组(DNCB)中，特应性皮炎症状维持了6周，与此相反，在给药ATCC BAA-835菌株、EB-AMDK19菌株及地塞米松(DEX)的实验组中，特应性皮炎的症状显著减轻。尤其，与给药地塞米松的阳性对照组相比，嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835菌株给药组和本发明的EB-AMDK19给药组中的特应性改善效果更加优异。尤其，与嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835给药组相比，本发明的EB-AMDK19菌株给药组中的特应性皮肤状态改善效果更加优异。可通过基于第6周皮炎评分的数值确认，与特应性皮炎诱导组相比，在6周期间，在阳性对照组(DEX)(P＝0.003)、ATCC BAA-835给药组(P＝0.009)及EB-AMDK19给药组(P＜0.001)中分别减少38.4％、45.6％、61.7％以上。
3.5.特应性皮对耳朵浮肿的影响
诱发重度特应性皮炎后，将实验结束的小鼠用CO2麻醉处死小鼠后，利用测厚仪(thickness gauge，Digimatic thickness gauge，547-301，三丰(Mitutoyo)，日本(Japan))通过速度转换法测定小鼠的两侧耳朵的浮肿程度，其结果如图9及图10所示。
在第6周时，NC/Nga小鼠的耳朵浮肿的厚度在正常组中显示0.55mm，在特应性皮炎诱导组中显示1.50mm，在ATCC BAA-835给药组中显示1.09mm(P＜0.001)，在EB-AMDK19给药组中显示0.87mm(P＜0.001)，在阳性对照组(DEX)中显示1.00mm(P＜0.001)。确认到，与阳性对照组相比，本发明的EB-AMDK19给药组中的耳朵浮肿减轻效果更加显著。尤其，确认到，与嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835给药组相比，嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19给药组中的耳朵浮肿减轻(P＝0.04)效果更加显著。由此确认到，本发明的药学组合物在由特应性皮炎诱导的小鼠的耳朵浮肿动物模型中具有显著的浮肿抑制效果。
3.6.挠痒频率(Scratching score)的测量
实验结束前一天，测量因瘙痒而抓挠患处的挠痒频率。对于挠痒频率(scratchingfrequency)的测量，使小鼠适应10分钟后，利用计数器测量10分钟的挠痒频率。
参照图11，与正常组相比，在特应性皮炎诱导组中，身体的挠痒频率(scratchingfrequency)显著增加(P＜0.001)。确认到，与特应性皮炎诱导模型相比，嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835给药组和本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19给药组中的挠痒频率分别减少66.7％(P＝0.01)、72.9％(P＝0.005)。与特应性皮炎诱导组相比，阳性对照组中的挠痒频率约减少59.4％(P＝0.03)。因此，与给药地塞米松的阳性对照组或嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835给药组相比，本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19给药组中的抗瘙痒效果更加优异。
3.7.脾脏重量及大小的测量
脾脏具有初级和次级淋巴器官的特性，由过滤红细胞的红髓(red pulp)和表现体液免疫和细胞免疫活性的白髓(white pulp)组成，是在免疫反应中起重要作用的另一种器官(Mebius，R E and Kraal，G 2005Structure and function of the spleen Nat RevImmunol 5，pp606-616)。并且，脾脏是B细胞生成的最后阶段发生地方，同时，具有作为对源自血液的抗原做出反应的专门器官的功能(Boehem，T and Bleul，CC 2007Theevolutionary history of lymphoid organs NatImmunol 8，131-135)。特应性皮炎的反应诱导免疫器官内的各种反应，这些反应可能主要影响作为免疫器官的脾脏的重量。
因此，为了观察用于预防特应性皮炎的组合物对患有由DNCB诱导的特应性皮炎的NC/Nga小鼠的免疫器官的影响，测量了脾脏(spleen)的重量。更具体地，实验结束后，用CO2麻醉实验动物后，用颈椎脱臼法处死小鼠，剖腹，取出脾脏组织。使用生理盐水清洗上述取出的脾脏组织后，去除水分，然后用肉眼观察，利用微量天平测量重量，其结果如图12及图13所示。
与正常组相比，特应性皮炎诱导组(DNCB)的脾脏重量增加约2倍(P＜0.001)，与特应性皮炎诱导组(DNCB)相比，ATCC BAA-835给药组、EB-AMDK19给药组、阳性对照组(DEX)中的抑制率分别为6.9％、24.3％(P＝0.03)、23.3％。尤其，与给药地塞米松的阳性对照组相比，给药本发明的EB-AMDK19菌株的组中的效果更加优异，并且，与ATCC BAA-835标准菌株相比，脾脏重量减少率更高。因此，确认到本发明的EB-AMDK19的免疫抑制效果最优异。
3.8.血清中的IgE浓度的测量
当实验结束时，用CO2麻醉后，通过心脏穿刺采血，将采集的血液以10000rpm离心分离5分钟来分离血清(serum)，并测量IgE浓度，其结果图14所示。利用ELISA试剂盒(IgEmouse uncoated ELISA kitcat#88-50460，Invitrogen，加利福尼亚州(CA)，美国(USA))测量IgE浓度。
参照图14，与正常组相比，处理了DNCB的对照组中的血清中IgE的生成量增加(1545.08ng/mL，增加约13倍，P＜0.001)，但与特应性皮炎诱导组相比，在嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835给药组和本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株给药组中，血清中IgE的生成量显著减少。确认到，与特应性皮炎诱导组相比，在ATCC BAA-835、EB-AMDK19、阳性对照组中，血清中IgE的生成量分别为13043.6ng/mL(减少34.95％)、7571.64ng/mL(减少62.24％)、11891.34ng/mL(减少40.70％)，都显著减少(P＜0.001)。尤其，确认到，与作为标准菌株的嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835给药组相比，给药本发明的EB-AMDK19的组的血清中IgE浓度减少41.95％(P＝0.007)，相比于阳性对照组减少36.32％(P＝0.05)。因此，确认到，包含本发明的EB-AMDK19菌株的组合物的IgE生成抑制功效非常优异，最有效缓解特应性症状。
3.9.组织病理学观察
当实验结束时，处死小鼠后，取出皮肤并固定于10％的甲醛溶液中，制作石蜡块，制备薄片后，进行苏木素&伊红(hematoxylin&eosin，H&E)染色，在放大200倍的光学显微镜下观察表皮层及真皮层的厚度变化，其结果如图15所示。角化过度症(hyperkeratosis)和上皮肥大增生(hyperplasia)组织学分级如下：正常组的厚度为0分、正常组的厚度的两倍为1分、三倍为2分、四倍为3分、四倍以上为4分，其结果如图15的B部分及C部分所示。
H&E染色观察NC/Nga小鼠的背部皮肤组织的结果，如图1所示，与正常组相比，在特应性皮炎诱导组(DNCB)中出现表皮层向真皮层增厚的肥厚化以及皮肤屏障严重受损和炎症细胞浸润增加的组织病理学现象。通过显微镜观察发现，在嗜黏蛋白阿克曼菌给药组和阳性对照组(DEX组)中均表现出与正常组相似的组织病理学特征，即，炎症细胞浸润减少，诱发特应性皮炎时观察到的表皮和真皮厚度的增厚均受到抑制。
通过图15的B部分及C部分的柱状图确认到，与正常组相比，特应性皮炎诱导组(DNCB)中的角化过度症和上皮肥大增生现象显著增加，与特应性皮炎诱导组(DNCB)相比，包括阳性对照组在内的嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835给药组和本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19给药组中均被显著抑制。
3.10.体重变化的观察
为了确认本实验中所使用的菌株是否对体重变化产生影响，在包括特应性皮炎诱导期间的菌株给药期间，每周测量实验动物的体重。如图16所示，给药菌株的第6周测量了体重，可通过结果确认，在特应性皮炎诱导组(DNCB)中，由于药物的副作用及应激等，体重减少。与此相反，与特应性皮炎诱导组相比，在向特应性皮炎诱导组中给药嗜黏蛋白阿克曼菌菌株的组中，体重增加。并且，可以确认到，与给药作为甾体类治疗剂的地塞米松的阳性对照组相比，在给药嗜黏蛋白阿克曼菌菌株的组(ATCC BAA-835标准菌株和EB-AMDK19)中，体重减少收到抑制。尤其，确认到，当给药本发明的EB-AMDK19菌株时，表现出与正常组(Normal)相同的体重增加模式，没有出现体重减少的副作用，因此是安全的。
3.11.血清中细胞因子浓度的测量
诱导特应性皮炎后，为了确认本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株的给药是否引起免疫反应，测量了与Th1和Th2相关的细胞因子的浓度。利用GraphPad Prism 7单因素方差分析(GraphPad Prism 7.04.One-way ANOVA)进行所有实验的统计。
当实验结束时，用CO2麻醉小鼠后，通过心脏穿刺采血，将采集的血液以10000rpm离心分离10分钟来分离血清，并在-80℃的温度下保管。利用ELISA试剂盒(Invitrogen，加利福尼亚州(CA)，美国(USA))测量IL-4、IL-12、IFN-γ、IL-6细胞因子的浓度，其结果如图17及图18所示。
首先，确认了由Th2细胞活性诱导且公知为炎症反应的指标的细胞因子IL-4和IL-6的浓度。如图17的A部分所示，与正常组相比，特应性皮炎诱导组中的IL-4浓度显著高(P＝0.03)，与特应性皮炎诱导组相比，在阳性对照组(DEX)、作为嗜黏蛋白阿克曼菌给药组的ATCC BAA-835给药组和EB-AMDK19给药组中都显著降低。尤其，与ATCC BAA-835给药组相比，在EB-AMDK19给药组(P＝0.001)中更加显著降低。并且，可确认IL-6的浓度也呈现出与IL-4相似的结果(参照图17的B部分)。可通过测量IL-6浓度的结果确认，在特应性皮炎诱导组(DNCB)中增加43.4％(P＝0.03)，与DNCB诱导组相比，在阳性对照组(DEX)、嗜黏蛋白阿克曼菌给药组中均被抑制(分别为DEX：P＝0.03、ATCC BAA-835：P＝0.04、EB-AMDK19：P＝0.006)。确认到，与特应性皮炎诱导组(DNCB)相比，ATCC BAA-835给药组中的IL-6的浓度降低30.5％，EB-AMDK19给药组中度浓度降低39.4％。因此，通过IL-4、IL-6等细胞因子激活体液免疫，通过激活B细胞增加IgE而诱发特应性皮炎，认为本发明的EB-AMDK19菌株与ATCCBAA-835标准菌株相比抑制效果更好。
3.12.EB-AMDK19菌株对血液中的Th1细胞因子、IFN-γ及IL-12的影响
在本实验中，测量作为Th1细胞因子的IFN-γ和作为诱导剂的IL-12的结果如图18所示，在EB-AMDK19给药组中均显著增加。与正常组(P＝0.001)、特应性皮炎诱导组(P＜0.001)、阳性对照组(DEX)(P＝0.007)及嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835标准菌株(P＜0.001)给药组相比，EB-AMDK19给药组中的IFN-γ分别显著增加。并且，与正常组相比，特应性皮炎诱导组中的IL-12的浓度显著降低(P＝0.008)，EB-AMDK19给药组中的IL-12的浓度显著增加(P＜0.001)。与特应性皮炎诱导组(DNCB)相比，阳性对照组(DEX)(P＝0.001)、嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835标准菌株(P＝0.006)、EB-AMDK19(P＜0.001)中显著增加(P＜0.001)。尤其，与阳性对照组(DEX)相比，EB-AMDK19给药组中显著增加(P＝0.02)，与ATCCBAA-835标准菌株相比也显著增加(P＜0.001)。因此，确认到本发明的EB-AMDK19菌株的给药使血清IL-12及IFN-γ浓度增加，从而诱导Th1分化。
3.13.EB-AMDK19菌株的给药对在特应性动物模型中Th1和Th2细胞因子生成能力的影响
从免疫学角度来看，特应性皮炎是一种由Th1和Th2特定免疫反应过度失衡引起的疾病。因此，基于如上所述的细胞因子的浓度表示为Th2/Th1细胞因子的比率，结果图如19及图20所示。
参照图19的A部分，通过IL-4/IL-12的分析结果确认，由于特应性皮炎诱导组(DNCB)中的数值显著增加(P＝0.006)，因此，通常出现在特应性皮炎中的Th2细胞因子增加，与特应性皮炎诱导组(DNCB)相比，包括阳性对照组在内的嗜黏蛋白阿克曼菌给药组、ATCC BAA-835标准菌株和EB-AMDK19给药组中的数值均显著减少(分别为DEX：P＝0.006、ATCC BAA-835：P＝0.003、EB-AMDK19：P＜0.001)。不仅如此，还可以确认IL-4/IFN-γ也具有相同的模式(参照图19的B部分)。可以确认，与DNCB相比，ATCC BAA-835给药组中的IL-4/IFN-γ的比率减少15.0％(P＝0.03)，EB-AMDK19给药组减少32.9％(P＜0.001)。尤其，可以确认，与ATCC BAA-835给药组相比，在EB-AMDK19给药组中更加显著减少(参照图19的B部分)。
并且，可以确认，IL-6/IL-12和IL-6/IFN-γ的比率也与如上所述的结果相似。确认到，与正常组相比，特应性皮炎诱导组中的IL-6/IL-12的比率增加1.50倍(P＝0.01)，与特应性皮炎诱导组相比，在阳性对照组、ATCC BAA-835给药组、EB-AMDK19给药组中，分别减少34.5％(P＝0.02)、35.9％(P＝0.005)、50.5％(P＜0.001)。与正常组相比，特应性皮炎诱导组中的IL-6/IFN-γ的比率也增加14％(P＝0.004)，与特应性皮炎诱导组(DNCB)相比，阳性对照组中减少12.7％(P＝0.01)，EB-AMDK19给药组中减少27.0％(P＜0.001)。与阳性对照组或嗜黏蛋白阿克曼菌ATCC BAA-835给药组相比，EB-AMDK19给药组中的数值更加显著减少。
包含本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株(Akkermansia muciniphila EB-AMDK19)作为有效成分的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物抑制作为Th2细胞因子的IL-4、IL-6的生成，从而抑制IgE的过度生成，促进Th1细胞因子IFN-γ、IL-12的生成，因此，具有优异的特应性疾病的治疗效果，尤其，大大改善以往的益生菌制剂所具有的局限性，产生以与甾体类药物同等的水平预防、改善或治疗特应性皮炎的效果，因此产业上可利用性高。
在本说明书中记载的具体实施例仅用于说明本发明的优选实例，不应解释为限制本发明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神及范围的情况下可对本发明进行多种修改及变形是显而易见的。本发明的保护范围应由所附的发明要求保护范围定义，上述的多种修改及变形应包含在本发明的保护范围内。
保藏编号
保藏机构名称：韩国典型培养物保藏中心
保藏编号：KCTC13761BP
保藏日期：20181205
关于国际承认用于专利程序的微生物保藏的布达佩斯条约
国际表
国际保藏机构根据细则第7.1条出具的原始保藏的收据
致：Enterobiome Inc.
Enterobiome Inc.
32,Dongguk-ro,Ilsandong-gu,Goyang-si,Gyeonggi-do,Republic of Korea
Figure GDA0003381326840000301
序列表
<110> ENTEROBIOME INC.
<120> 包含嗜黏蛋白阿克曼菌菌株的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物
<130> ETB-P2104
<150> PCT/KR 2021/002432
<151> 2021-02-26
<150> KR 10-2020-0107617
<151> 2020-08-26
<160> 8
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 1464
<212> DNA
<213> 未知
<220>
<223> 嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)
<400> 1
aacgaacgct ggcggcgtgg ataagacatg caagtcgaac gagagaattg ctagcttgct 60
aataattctc tagtggcgca cgggtgagta acacgtgagt aacctgcccc cgagagcggg 120
atagccctgg gaaactggga ttaataccgc atagtatcga aagattaaag cagcaatgcg 180
cttggggatg ggctcgcggc ctattagtta gttggtgagg taacggctca ccaaggcgat 240
gacgggtagc cggtctgaga ggatgtccgg ccacactgga actgagacac ggtccagaca 300
cctacgggtg gcagcagtcg agaatcattc acaatggggg aaaccctgat ggtgcgacgc 360
cgcgtggggg aatgaaggtc ttcggattgt aaacccctgt catgtgggag caaattaaaa 420
agatagtacc acaagaggaa gagacggcta actctgtgcc agcagccgcg gtaatacaga 480
ggtctcaagc gttgttcgga atcactgggc gtaaagcgtg cgtaggctgt ttcgtaagtc 540
gtgtgtgaaa ggcgcgggct caacccgcgg acggcacatg atactgcgag actagagtaa 600
tggaggggga accggaattc tcggtgtagc agtgaaatgc gtagatatcg agaggaacac 660
tcgtggcgaa ggcgggttcc tggacattaa ctgacgctga ggcacgaagg ccaggggagc 720
gaaagggatt agatacccct gtagtcctgg cagtaaacgg tgcacgcttg gtgtgcgggg 780
aatcgacccc ctgcgtgccg gagctaacgc gttaagcgtg ccgcctgggg agtacggtcg 840
caagattaaa actcaaagaa attgacgggg acccgcacaa gcggtggagt atgtggctta 900
attcgatgca acgcgaagaa ccttacctgg gcttgacatg taatgaacaa catgtgaaag 960
catgcgactc ttcggaggcg ttacacaggt gctgcatggc cgtcgtcagc tcgtgtcgtg 1020
agatgtttgg ttaagtccag caacgagcgc aacccctgtt gccagttacc agcacgtgaa 1080
ggtggggact ctggcgagac tgcccagatc aactgggagg aaggtgggga cgacgtcagg 1140
tcagtatggc ccttatgccc agggctgcac acgtactaca atgcccagta cagagggggc 1200
cgaagccgcg aggcggagga aatcctgaaa actgggccca gttcggactg taggctgcaa 1260
cccgcctaca cgaagccgga atcgctagta atggcgcatc agctacggcg ccgtgaatac 1320
gttcccgggt cttgtacaca ccgcccgtca catcatggaa gccggtcgca cccgaagtat 1380
ctgaagccaa ccgcaaggag gcagggtcct aaggtgagac tggtaactgg gatgaagtcg 1440
taacaaggta gccgtagggg aacc 1464
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AM1 正向引物
<400> 2
cagcacgtga aggtggggac 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AM2 反向引物
<400> 3
ccttgcggtt ggcttcagat 20
<210> 4
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> ERIC-1 正向引物
<400> 4
atgtaagctc ctggggattc ac 22
<210> 5
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> ERIC-2 反向引物
<400> 5
aagtaagtga ctggggtgag cg 22
<210> 6
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> (GTG)5 正向/反向
<400> 6
gtggtggtgg tggtg 15
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 27F 正向引物
<400> 7
agagtttgat cmtggctcag 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 1541R 反向引物
<400> 8
aaggaggtga tccagccgca 20

Claims (10)

1.一种用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物，其特征在于，包含保藏编号为KCTC13761BP的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物，其特征在于，上述嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株具有序列1所示的16S核糖体RNA序列。
3.根据权利要求1所述的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物，其特征在于，上述药学组合物包含上述嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株的益生菌或者包含经低温灭菌的菌株。
4.根据权利要求1所述的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物，其特征在于，上述药学组合物还包含维生素或免疫抑制剂。
5.根据权利要求4所述的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物，其特征在于，上述免疫抑制剂选自由糖皮质激素、环孢菌素、他克莫司、吡美莫司、包含ISA(TX)247的钙调神经磷酸酶抑制剂、雷帕霉素、磷酸二酯酶4抑制剂、霉酚酸酯以及地塞米松组成的组中。
6.根据权利要求1所述的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，上述用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物以108CFU至1012CFU的含量包含嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株作为有效成分，或者包含具有等量的活菌或低温灭菌体的培养物。
7.根据权利要求1所述的用于预防或治疗特应性疾病的药学组合物，其特征在于，上述特应性疾病为哮喘、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏反应或食物过敏。
8.一种用于预防或改善特应性疾病的保健功能食品，其特征在于，包含保藏编号为KCTC13761BP的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株作为有效成分。
9.一种用于缓解或改善特应性皮炎的化妆品组合物，其特征在于，包含保藏编号为KCTC13761BP的嗜黏蛋白阿克曼菌EB-AMDK19菌株作为有效成分。
10.根据权利要求9所述的用于缓解或改善特应性皮炎的化妆品组合物，其特征在于，上述特应性皮炎为皮肤过敏、皮疹、特应性皮炎、牛皮癣或湿疹。
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