WO2005044283A1 - アレルギー体質改善剤 - Google Patents

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WO2005044283A1
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water
dietary fiber
soluble dietary
ige
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Michihiro Hide
Yoshikazu Kameyoshi
Hidenori Suzuki
Souichi Oomizu
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Nishikawa Rubber Co., Ltd.
Shimizu Chemical Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to an allergic constitution ameliorating agent that has an inhibitory effect on IgE antibody production and is effective for improving allergic constitution.
  • Type I allergy is allergic reaction with antibodies.
  • type I allergy shows symptoms 2-3 minutes after contact with the antigen, and reaches its maximum in more than 10 minutes.
  • Type IV allergy is called delayed allergy because lymphocytes are involved and the symptoms slowly appear 24 to 48 hours after the antigens enter the body.
  • Type I allergies include atopic dermatitis, acute juvenile measles, bronchial asthma, hay fever, rhinitis, gastrointestinal allergy, etc., and are the most frequent.
  • Type II allergies include hemolytic anemia, decreased platelets, blood group incompatibility, drug allergies, etc.
  • Type III allergies include serum sickness, filamentous nephritis, chronic pneumonitis, rheumatoid arthritis, viral hepatitis
  • Type IV allergies include contact dermatitis, tuberculosis, organ transplant rejection, metal allergies, etc.
  • the pathogenesis of type I allergy involving IgE antibodies is considered as follows.
  • various foreign antigens such as food antigens such as eggs, milk, and soybeans and inhalation pits such as mites and pollen enter the body, are taken up by antigen presenting cells, and are released to CD4 + T (helper T) cells.
  • helper T cells that recognized antigens presented by antigen presenting cells Interacts with B cells to differentiate and proliferate B cells into antibody-producing cells.
  • the helper T cells are mainly classified into type I helper T cells (Thl cells) that induce cell-mediated immunity and type II helper T cells (Th2 cells) that induce humoral immunity, depending on the type of cytodynamic force they produce ) (See, for example, Non-Patent Document 1).
  • Thl cells produce interleukin 2 (IL-2), interferon gamma (IFN-y), TGF-j8, etc.
  • Th2 cells have IL4, IL5, IL6, IL10 , IL-13 and the like. It is known that naive T cells that have not been sensitized to antigens are divided into Th1 cells when the antigen-presenting cell IL12 is acted on, and Th2 cells when the antigen-presenting cell and IL4 are acted on.
  • B cells that have undergone the interaction of Th2 cells involved in the allergic reaction mature and grow into antibody-producing cells, produce IgM antibodies, and then IgGl antibodies, and finally produce IgE antibodies.
  • B cells that have interacted with Thl cells mature and proliferate into antibody-producing cells that produce IgM, IgG2a, IgG2b, and IgG3 antibodies, but the most important function of Thl cells is that It is to activate macrophages by the action of the produced IFN- ⁇ to induce cell-mediated immunity.
  • the produced IgE antibody binds to the surface of mast cells, and when a specific antigen binds to the IgE antibody, the mast cells are activated and inflammatory substances such as histamine are released, and allergic conditions are induced. I do. Mast cell force The released chemotactic factor induces eosinophils having an inflammatory effect and amplifies inflammation. Similarly, mast cells produce interleukin-4 (IL-4) and IL13. Further promote IgE antibody production by B cells.
  • IL-4 interleukin-4
  • Thl cells and Th2 cells have an aspect of mutually inhibiting the function of each other. For example, it is known that IFN- ⁇ produced by Thl cells suppresses the production of IgE antibodies. In a healthy state, the balance of ThlZTh2 cells is maintained, and IgE antibodies are not produced against invading antigens.However, in patients with allergies, the balance of ThlZTh2 cells is disturbed, and the invading antigens are more affected than Thl cells. It is thought that Th2 cells are in a predominantly responsive state, and that allergies involving IgE antibodies are likely to be induced.
  • Patent Literature 1 Japanese Patent Publication No. 2003-513893
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-55233
  • Non-Patent Document l Mosmann, T.R. et al .: J. Immunol., 136, 2348-2357, 1986
  • Non-Patent Document 2 Standard Immunology Edit: Rokatani Tani, Masayuki Takasaka Medical Shoin 2001
  • An object of the present invention is to provide an allergic constitution improving agent that is effective for improving allergic constitution, safe and easy to take.
  • the present inventors have focused on the antiallergic effect of dietary fiber, and as a result of diligent studies, found that a polysaccharide obtained by hydrolyzing water-soluble dietary fiber has an excellent inhibitory effect on IgE antibody production.
  • the present invention was also found to be useful as a medicine or food that exerts the effect of improving the allergic constitution immediately after inoculation, and completed the present invention.
  • the present invention provides an allergic remedy containing a hydrolyzate of water-soluble dietary fiber as an active ingredient.
  • the present invention also provides an IgE antibody production inhibitor containing a hydrolyzate of a water-soluble dietary fiber as an active ingredient.
  • the present invention also provides an allergic constitution-improving food containing a hydrolyzate of a water-soluble dietary fiber.
  • the present invention also provides use of a hydrolyzate of a water-soluble dietary fiber for producing an allergic constitution ameliorating agent.
  • the present invention also provides use of a hydrolyzate of a water-soluble dietary fiber for producing an IgE antibody production inhibitor.
  • the present invention also provides a method for improving an allergic constitution, which comprises administering a hydrolyzate of a water-soluble dietary fiber.
  • the present invention also provides a method for suppressing IgE antibody production, which comprises administering a hydrolyzate of a water-soluble dietary fiber.
  • the hydrolyzate of the water-soluble dietary fiber of the present invention has an inhibitory effect on IgE antibody production, and is therefore effective for improving the constitution of a person who is likely to develop type I allergy such as atopic dermatitis. is there.
  • the hydrolyzate of the water-soluble dietary fiber of the present invention has a low molecular weight and is easily soluble, it can be used as a parenteral preparation such as an injection in addition to an oral preparation.
  • the product of the present invention has no safety problems. It can be used as a safe and easily ingestible food from the elderly to infants.
  • FIG. 1 is a graph showing the IgE production inhibitory effect of konjac dalcomannan hydrolyzate.
  • FIG. 2 is a graph showing the IgE production inhibitory effect of a galatatomannan hydrolyzate.
  • FIG. 3 is a gel filtration chromatograph of konjac dalcomannan hydrolyzed with different concentrations of hydrochloric acid.
  • FIG. 4 is a graph showing the suppressive effect of konjac dalcomannan on IgE production hydrolyzed with different concentrations of hydrochloric acid.
  • the hydrolyzate of the water-soluble dietary fiber As the hydrolyzate of the water-soluble dietary fiber, the above-mentioned water-soluble dietary fiber or a raw material containing the same, for example, konjac or pectin is hydrolyzed with an enzyme such as mannanase or pectinase, an acid, an alkali, or the like.
  • an enzyme such as mannanase or pectinase, an acid, an alkali, or the like.
  • the resulting decomposed product may be mentioned, but from the viewpoints of operability, reproducibility, economy and the like, those hydrolyzed with mineral acids, especially hydrochloric acid, are preferred.
  • Conditions for the hydrolysis are not particularly limited, and may be appropriately selected according to the raw materials used.
  • a water-soluble dietary fiber or a raw material containing the same is made into a solution of 0.1 to 5% by weight, and is usually used in an action pH range and an action temperature range of an enzyme to be used.
  • the enzyme may be allowed to act for about 30 minutes to 20 hours.
  • the hydrolysis using an acid-alkali may be carried out by making a water-soluble dietary fiber or a raw material containing the same into a 0.1 to 5% by weight solution, and allowing the acid-alkali to act.
  • the concentration of hydrochloric acid is 0.05N-1.5N, preferably 0.125N-1N, and the hydrolysis temperature is 35N.
  • the hydrolysis should be carried out within a range of 30 ° C. to 90 ° C., preferably 45 ° C. to 80 ° C., and a hydrolysis time of 30 minutes to 13 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the obtained hydrolyzate can be separated and purified by a known method such as a centrifugation method, a column method, an ultrafiltration method, and the like, and then dried and used, if necessary.
  • the hydrolyzate obtained by the above hydrolysis has a molecular weight of several hundred daltons (D
  • KD kilodaltons
  • the hydrolyzate of the water-soluble dietary fiber thus obtained has an inhibitory effect on IgE antibody production as shown in Examples described later. It can be used in the form of pharmaceuticals, foods, etc. as an allergic constitution ameliorating agent for improving the allergic constitution of persons who are likely to develop type I allergy such as dermatitis, bronchial asthma, allergic rhinitis and the like.
  • the allergic constitution ameliorating agent and the IgE antibody production inhibitor of the present invention are used as pharmaceuticals, they can be formulated into any of oral preparations and parenteral preparations, for example, tablets, granules, capsules In addition to solid preparations such as powders, liquid preparations such as syrups and elixirs, injections, suppositories, inhalants (sprays), eye drops, and external preparations can be used.
  • Such a preparation may be prepared in various dosage forms using a hydrolyzate of a water-soluble dietary fiber together with a pharmaceutically acceptable carrier according to a conventional method.
  • a hydrolyzate of a water-soluble dietary fiber together with a pharmaceutically acceptable carrier according to a conventional method.
  • excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, etc. are added to the hydrolyzate of water-soluble dietary fiber.
  • tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by a conventional method.
  • carriers include, for example, water, ethyl alcohol, macrogol, various diluents such as propylene glycol, pH adjusters and buffers, stabilizers, further solubilizers, soothing agents, topical An anesthetic or the like may be appropriately added to prepare a subcutaneous, intramuscular, or intravenous injection according to a conventional method.
  • the allergic constitution improving agent and the IgE antibody production inhibitor of the present invention are used as foods such as health foods and functional health foods, biscuits, chocolates, candy, chewing gums, snacks, oils Confectionery, ice cream, jelly confectionery, baked goods, noodles, soy products such as tofu, yogurt, butter, etc. It can be in the form of beverages such as sports drinks and soups.
  • Such foods may be further blended with tea, shiso, tea, evening primrose, dandelion, persimmon leaves, wormwood, citrus, and the like, which are generally considered to be effective for allergies.
  • the daily dose of the above allergic constitution ameliorating agent or IgE antibody production inhibitor depends on the patient's symptoms, weight, age, gender, etc., and cannot be determined unconditionally.
  • hydrolysis of water-soluble dietary fiber It is usually sufficient to use about 30mg-30g, preferably about 100mg-3g per day for adults, and it is preferable to administer it once or twice or four times a day.
  • the present invention will be described in more detail and specifically with reference to examples.
  • Konjac darcomannan (Wako Pure Chemical Industries) was suspended in 2.4 mL of distilled water, and shaken in a 50 ° C water bath for 2 hours to prepare konjac gel. Hydrochloric acid was added thereto to a final concentration of 0.2N, and the mixture was shaken for 2 hours. After returning to room temperature, sodium hydroxide was added to neutralize the hydrochloric acid, and 0.5 mL of a 0.5 M phosphate buffer ((pH 6.5)) was added to the mixture to adjust the pH of the solution to 6.5.
  • a 0.5 M phosphate buffer ((pH 6.5)
  • the obtained hydrolyzate was centrifuged (10,000 rpm, 10 min) to remove insolubles, and the mixture was suspended on a Sepha cryl S-200 (IX 45 cm) (Amersham Bioscience) column and lOmM phosphate buffer (pH 6.
  • the hydrolyzate of konjac dalcomannan was eluted at the eluate volume of 18-22.5 mL.
  • the fractions were collected, dialyzed against a phosphate buffer, concentrated by an ultraconcentrator, and the concentration of the hydrolyzate as a sugar was measured by the phenol sulfate method.
  • lymphocyte fraction is collected by specific gravity centrifugation using Lympholite-M (CedarLane Laboratories) did.
  • the prepared lymphocytes contain IL 4 (R & D, final concentration 100 ng / mL), anti-zero 0-40 antibody (361: 06, final concentration 200 ng ZmL), and 2-mercap toethanol (final concentration 50 nM) It was adjusted to a concentration of 2 ⁇ 10 6 ZmL with ISCOV medium, and was dispensed at 180 / z LZWell into each well of a 96-well microplate.
  • the obtained hydrolyzate was centrifuged (10000 rpm, 10 min) to remove insolubles, and the fraction was eluted with a 10 mM phosphate buffer (pH 6.5) by hanging on a SephacrylS-200 (1 X 45 cm) column.
  • the hydrolyzate of galatatomannan was recovered at the elution position of 18-22.5 mL, dialyzed against phosphate buffer, and concentrated by an ultra-concentrator. The concentration was measured by the phenolic sulfuric acid method
  • BalbZc mice (8 weeks old, o 71) spleens were Cell suspensions were prepared loosened in ISCOV medium was recovered lymphocyte fraction by further Lympholite- M density centrifugation method using (Cedarlane Laboratories Ltd.) .
  • the obtained hydrolyzate was centrifuged (lOOOOrpm, lOmin) to remove insolubles, and then applied to a HiPrep 26/60 Sephacryl S-300HR (2.6 X 60cm) (Amersham Bioscience) column to lOmM phosphate buffer. And eluted with fractions (pH 6.5).
  • a HiPrep 26/60 Sephacryl S-300HR 2.6 X 60cm
  • eluted with fractions pH 6.5.
  • the molecular weight fraction range of this gel filtration column is 10 KD to 1500 KD when estimated as a globular protein, and 2 KD to 400 KD when estimated as a dextran (Amersham Bioscience). Characteristic power of hydrolyzed konjak darcomannan molecule It is thought that the behavior is similar to the fractionation range of dextran. Thus, it was prepared in a wide molecular weight distribution range up to about ( Figure 3). Fractions were collected around the peak of each total sugar, and a series of hydrolysates covering the molecular weight range of 1 KD to several 100 KD could be prepared. The collected fractions were dialyzed against a phosphate buffer and concentrated using an ultra-concentrator corresponding to the expected molecular weight. The concentration of these hydrolysates as sugar was measured by the phenol sulfuric acid method.
  • Example 4 Effect of konjac dalcomannan hydrolyzate on IgE production system by keratinocyte extract
  • Atopic dermatitis causes itching of the skin, and a worsening of the symptoms leads to a worsening of the symptoms and a vicious cycle of increased itching. From this phenomenon, it is considered that keratinocytes (keratinocytes) destroyed by exposing the skin are the cause of the symptoms. It has been shown that administration of an extract of keratinocytes (PAM-212 cells) to BalbZc mice stimulates blood IgE production. It has also been shown that the addition of PAM-212 cell extract to the in vitro IgE production system using spleen cells of BalbZc mice significantly enhances IgE production (Yamamoto T, Kanek.
  • BalbZc mouse (8 weeks old, o 71 ) spleen is loosened in ISCOV medium to prepare cell suspension, and lymphocyte fraction is collected by specific gravity centrifugation using Lympholite-M (CedarLane Laboratories) did.
  • Lympholite-M Lympholite-M

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Abstract

　アレルギー体質の改善に有効であり且つ安全で摂取しやすい、アレルギー体質改善剤を提供する。 　水溶性食物繊維の加水分解物を有効成分とするアレルギー体質改善剤、ＩｇＥ抗体産生抑制剤。

Description

明 細 書
アレルギー体質改善剤
技術分野
[0001] 本発明は、 IgE抗体産生抑制作用を有し、アレルギー体質の改善に有効なアレル ギー体質改善剤に関する。
背景技術
[0002] 今日、環境条件の悪化や生活様式の変化、社会生活の複雑化にともなうストレスの 増加等により、特に先進工業国において、花粉症、アレルギー性鼻炎、気管支喘息 、アトピー性皮膚炎、薬物による蓴麻疹等のアレルギー性疾患を引き起こしゃすいァ レルギ一体質の人が増加している。従って、アレルギー体質を改善する対策が強く 求められている。
[0003] アレルギーとは、本来、外敵 (異物）を攻撃し、自己の防衛機能として働く免疫系が 異常に過敏状態に陥り、自身の組織を攻撃することにより起こる疾患であり、 4つの型 に分類されている。 I一 III型アレルギーは、いずれも抗体による反応で、特に I型ァレ ルギ一は抗原と接触後 2— 3分で症状が現れ、十数分で最高となるため、即時型ァレ ルギ一と呼ばれ、 IV型アレルギーはリンパ球が関与し、抗原が体内に侵入して 24— 48時間経ってからゆっくりと症状が現れることから、遅延型アレルギーと呼ばれる。 I 型アレルギーにはアトピー性皮膚炎、急性蓴麻疹、気管支喘息、花粉症、鼻炎、胃 腸アレルギー等があり、発症頻度は最も高い。 II型アレルギーには、溶血性貧血、血 小板の減少、血液型不適合、薬剤アレルギー等が含まれ、 III型アレルギーには血清 病、糸状体腎炎、慢性肺臓炎、慢性関節リューマチ、ウィルス性肝炎等が含まれ、 IV 型アレルギーには接触皮膚炎、結核、臓器移植の拒絶反応、金属アレルギー等が 含まれる。
[0004] IgE抗体が関与する I型アレルギーの発症機序は以下のように考えられている。す なわち、卵、牛乳、大豆等の食物抗原やダニ、花粉等の吸入坑原等、各種外来抗原 が体内に侵入し、これ抗原提示細胞が取り込み、 CD4+T (ヘルパー T)細胞に対し て抗原提示する。抗原提示細胞によって提示された抗原を認識したヘルパー T細胞 は、 B細胞と相互作用し、 B細胞を抗体産生細胞へ分化増殖させる。
[0005] ヘルパー T細胞は、その産生するサイト力インの種類によって、主に細胞性免疫を 誘導する I型ヘルパー T細胞 (Thl細胞）と液性免疫を誘導する II型ヘルパー T細胞 (Th2細胞)の 2種類に分類される（例えば、非特許文献 1参照)。 Thl細胞の産生す るサイト力インは、インターロイキン 2 (IL-2)、インターフェロン γ (IFN- y )、 TGF— j8等であり、 Th2細胞は、 IL 4、 IL 5、 IL 6、 IL 10、 IL— 13等を産生する。抗原 未感作なナイーブ T細胞は、抗原提示細胞 IL 12を作用させると Thl細胞に、抗原 提示細胞と IL 4を作用させると Th2細胞に分ィ匕することが知られている。
[0006] アレルギー反応に関わる Th2細胞の相互作用を受けた B細胞は、抗体産生細胞に 成熟'増殖し、 IgM抗体次いで IgGl抗体を産生し、最終的に IgE抗体を産生するよ うになる。一方、 Thl細胞の相互作用を受けた B細胞は、 IgM抗体、 IgG2a抗体、 Ig G2b抗体、 IgG3抗体を産生する抗体産生細胞へ成熟 ·増殖するが、 Thl細胞の最 も重要な働きは、その産生する IFN— γの作用によってマクロファージを活性ィ匕し、 細胞性免疫を誘導することにある。
[0007] 産生された IgE抗体は肥満細胞の表面に結合し、特異抗原がこの IgE抗体に結合 すると、肥満細胞が活性ィ匕し、ヒスタミン等の炎症性物質が放出され、アレルギー症 状が誘発する。さらに肥満細胞力 放出された走ィ匕性因子は、炎症作用を有する好 酸球を誘引し、炎症が増幅するほか、同様に肥満細胞が産生したインターロイキン 4 (IL-4)や IL 13は B細胞による IgE抗体産生をさらに促進する。
[0008] Thl細胞と Th2細胞は互 、の働きを抑制しあう側面があり、例えば Thl細胞が産 生する IFN— γは、 IgE抗体の産生を抑制することが知られている。健康な状態では ThlZTh2細胞のバランスが保たれ、侵入した抗原に対して IgE抗体は産生されな いが、アレルギー患者では、 ThlZTh2細胞のバランスが乱れ、侵入した抗原に対 して、 Thl細胞よりも Th2細胞が優位に応答する状態にあり、 IgE抗体が関与するァ レルギ一が誘発されやすい体質になっていると考えられている（例えば、非特許文献
2参照)。
[0009] 従来、アレルギー疾患の予防或 、は治療には、ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、ケミカ ルメディエーター遊離抑制剤、免疫抑制剤等の薬剤が用いられてきた。また、加水 分解されたダルコマンナンゃガラタトマンナン力 腸内においてアレルゲンや微生物 の取り込みを減少させる効果を有することも報告されている（例えば、特許文献 1参照
) oしかしながら、これらはいずれもアレルギー症状の発症を抑えるものであったり、ァ レルギ一症状を緩和させるものであり、アレルギー体質を改善するものではな!/、。
[0010] これに対して、 IgE抗体の産生を抑制するような薬剤は、アレルギー体質を改善す るものとして期待され、トシル酸スブラタスト、ストリクチュン等の化合物が見出されて いる。また、ダルコマンナンやこれの粉砕処理物に、 IgE抗体産生抑制作用があるこ とも報告されている (例えば、特許文献 2参照)。
し力しながら、トシル酸スブラタスト等の化合物には副作用等の問題があり、上述の ダルコマンナンでは、効果が不十分である、微細加工に特殊の装置'技術を必要と する、作用発現にまで時間がかかる、注射剤としては不適であり製剤処方に制限が ある等の問題がある。
特許文献 1：特表 2003— 513893号公報
特許文献 2：特開 2003— 55233号公報
非特許文献 l : Mosmann, T. R. et al. ： J. Immunol. , 136, 2348—2357, 19 86
非特許文献 2 :標準免疫学 編集:谷ロ克、宫坂昌之 医学書院 2001
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明は、アレルギー体質の改善に有効であり且つ安全で摂取しやすい、アレル ギー体質改善剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者らは、食物繊維の抗アレルギー作用に着目し、鋭意検討を重ねた結果、 水溶性食物繊維を加水分解して得られる多糖類が、優れた IgE抗体産生抑制作用 を有すると共に接種しやすぐアレルギー体質改善効果を発揮する医薬又は食品と して有用であることを見い出し、本発明を完成した。
[0013] すなわち本発明は、水溶性食物繊維の加水分解物を有効成分とするアレルギー体 質改善剤を提供するものである。 [0014] また本発明は、水溶性食物繊維の加水分解物を有効成分とする IgE抗体産生抑制 剤を提供するものである。
[0015] また本発明は、水溶性食物繊維の加水分解物を含有するアレルギー体質改善食 品を提供するものである。
[0016] また本発明は、アレルギー体質改善剤を製造するための水溶性食物繊維の加水 分解物の使用を提供するものである。
[0017] また本発明は、 IgE抗体産生抑制剤を製造するための水溶性食物繊維の加水分 解物の使用を提供するものである。
[0018] また本発明は、水溶性食物繊維の加水分解物を投与することを特徴とするアレル ギー体質改善方法を提供するものである。
[0019] また本発明は、水溶性食物繊維の加水分解物を投与することを特徴とする IgE抗 体産生抑制方法を提供するものである。
発明の効果
[0020] 本発明の水溶性食物繊維の加水分解物は、 IgE抗体産生抑制作用を有することか ら、アトピー性皮膚炎を始めとする I型アレルギーを発症しやすい人の体質改善に有 効である。また、本発明の水溶性食物繊維の加水分解物は、低分子であり易溶性で あることから、経口投与製剤の他、注射剤等の非経口投与剤とすることも可能である 。更に、食物繊維は日常的に食されていることから本発明品も安全性に問題は無ぐ 高齢者から乳幼児に至るまで、安全で摂取しやすい食品として使用できる。
図面の簡単な説明
[0021] [図 1]コンニヤクダルコマンナン加水分解物の IgE産生抑制効果を示したグラフである
[図 2]ガラタトマンナン加水分解物の IgE産生抑制効果を示したグラフである。
[図 3]異なる濃度の塩酸により加水分解されたコンニヤクダルコマンナンのゲルろ過ク 口マトグラフである。
[図 4]異なる濃度の塩酸により加水分解されたコンニヤクダルコマンナンの IgE産生抑 制効果を示したグラフである。
[図 5]マウス表皮細胞抽出物により誘起される IgE産生に対するコン二- ナン加水分解物の抑制効果を示したグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0022] 食物繊維とは、ヒトの消化酵素で消化されない食品中の難消化性成分の総体と定 義されており、水溶性食物繊維と非水溶性食物繊維に分類される。このうち、本発明 においては、水溶性食物繊維が用いられる。水溶性食物繊維は、保水性が高ぐ通 常水をカ卩えると粘性の高い液状を呈するものであり、具体的には、ダルコマンナン、 ガラタトマンナン、水溶性べクチン、アルギン酸、カラギーナン、フコィダン、ァガ一等 が挙げられ、このうち効果の点からダルコマンナン、ガラタトマンナンが好ましい。
[0023] 水溶性食物繊維の加水分解物としては、上記水溶性食物繊維又はこれを含有す る原料、例えばコンニヤク、ぺクチンをマンナナーゼ、ぺクチナーゼ等の酵素や酸、 アルカリ等により加水分解して得られる分解物が挙げられるが、操作性、再現性、経 済性等の点から、鉱酸、中でも塩酸を用いて加水分解されたものが好ましい。
[0024] 加水分解の条件は、特に限定されず、用いる原料に応じて適宜選択すればよい。
例えば、酵素により加水分解する場合は、通常、水溶性食物繊維又はこれを含有す る原料を 0. 1— 5重量％の溶液とし、用いる酵素の作用 pH域、作用温度域で、通常
30分一 20時間程度、酵素を作用させればよい。
[0025] また、酸'アルカリを用いた加水分解は、水溶性食物繊維又はこれを含有する原料 を 0. 1— 5重量％の溶液とし、酸 ·アルカリを作用させればよい。例えば塩酸を用いる 場合、塩酸濃度は 0. 05N— 1. 5N、好ましくは 0. 125N— 1N、加水分解温度は 35
°C一 90°C、好ましくは 45°C— 80°C、加水分解時間は 30分一 3時間、好ましくは 1時 間一 2時間の範囲内で行えばょ 、。
[0026] 得られた加水分解物は、必要に応じて、遠心法、カラム法、限外濾過法等、公知の 手法により、分離精製し、乾燥して用いることができる。
[0027] 尚、上記加水分解により得られる加水分解物としては、分子量が、数百ダルトン (D
)一 1000キロダルトン (KD)の範囲にあるものが好ましぐ数 KD—数 100KD程度の ものが IgE産生抑制効果及び製剤処方の点力もより好ましい。
[0028] 斯くして得られた水溶性食物繊維の加水分解物は、後記実施例に示すように IgE 抗体産生抑制作用を有することから、 IgE抗体産生抑制剤として、またアトピー性皮 膚炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎等の I型アレルギーを発症しやすい人の当該 アレルギー体質を改善するためのアレルギー体質改善剤として、医薬品、食品等の 形態で使用できる。
[0029] 本発明のアレルギー体質改善剤、 IgE抗体産生抑制剤を医薬品として用いる場合 、経口投与剤、非経口投与剤のいずれの製剤にもすることができ、例えば錠剤、顆 粒剤、カプセル剤、粉末剤等の固形製剤、シロップ剤、エリキシル剤等の液状製剤の 他、注射剤、坐剤、吸入剤 (スプレー）、点眼、外用剤とすることができる。
[0030] 斯かる製剤は、水溶性食物繊維の加水分解物を常法に従って薬学的に許容され る担体と共に種々の剤型とすればよい。例えば、経口用固形製剤を調製する場合に は、水溶性食物繊維の加水分解物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢 剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散 剤、カプセル剤等を製造することができる。また、注射剤とする場合は、担体として、 例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール等の各種希釈剤、 pH調整剤及び緩衝剤、安定化剤、更に溶解補助剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を適 宜添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とすればよい。
[0031] 本発明のアレルギー体質改善剤、 IgE抗体産生抑制剤を健康食品、保健機能食 品等の食品とする場合には、ビスケット類、チョコレート類、キャンデー類、チューイン ガム類、スナック菓子類、油菓類、アイスクリーム類、ゼリー菓子等の菓子、パン類、 めん類、豆腐等の大豆加工品、ヨーグルト、バター等の乳製品、ソース、ドレッシング 、マヨネーズ、ふりかけ等の調味料、発酵乳、果汁飲料、スポーツドリンク、スープ等 の飲料の形態とすることができる。
尚、斯かる食品には、さらに、一般にアレルギーに効果があるとされる、茶、紫蘇、 甜茶、月見草、タンポポ、柿葉、よもぎ、柑橘類等を配合しても良い。
[0032] 上記アレルギー体質改善剤又は IgE抗体産生抑制剤の 1日当たりの投与量は、患 者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、水溶性食 物繊維の加水分解物として通常成人 1日当たり約 30mg— 30g、好ましくは約 100m g— 3gとすれば良ぐこれを 1日 1回又は 2— 4回程度に分けて投与するのが好ましい [0033] 以下、実施例を示して本発明をさらに詳細かつ具体的に説明する。
実施例
[0034] 実施例 1 コンニヤクダルコマンナンの IgE産生抑制効果
(1)コンニヤクダルコマンナンカ卩水分解物の調製
コンニヤクダルコマンナン（和光純薬） 20mgを蒸留水 2. 4mLに懸濁し、 50°Cの水 浴中で 2時間振盪してコンニヤクゲルを調製した。これに塩酸を終濃度 0. 2Nとなるよ うに加えて 2時間振盪した。室温に戻し水酸ィ匕ナトリウムを添加して塩酸を中和し、さ らに 0. 5Mリン酸緩衝液（（pH6. 5)を 0. 5mL添カ卩して溶液の pHを 6. 5に調整した 。得られた加水分解物を遠心分離（10000rpm、 lOmin)して不溶物を除き、 Sepha cryl S— 200 (I X 45cm) (Amersham Bioscience社）カラムに懸け lOmMリン酸 緩衝液 (pH6. 5)で分画溶出した。得られた画分の全糖をフエノール硫酸法によって 測定したところ、溶出液量 18— 22. 5mLの位置にコンニヤクダルコマンナンの加水 分解物が溶出されることが分力ゝつた。この画分を集めリン酸緩衝液に対して透析した 後限外濃縮器によって濃縮した。この加水分解物の糖としての濃度をフエノール硫 酸法によって測定した。
[0035] (2)コンニヤクダルコマンナンカ卩水分解物の in vitro 抗体産生系における IgE産生 抑制効果
BalbZcマウス（8週齢、 o71)の脾臓を ISCOV培地中でほぐして細胞懸濁液を調製 し、さらに Lympholite—M (CedarLane Laboratories社）を用いた比重遠心分離 法によりリンパ球分画を回収した。調製したリンパ球を IL 4 (R&D社、最終濃度 100 ng/mL)、抗じ0-40抗体（361：0 6じ社、最終濃度 200ngZmL)、及び 2—mercap toethanol (最終濃度 50nM)を含む ISCOV培地で 2 X 106ZmLの濃度になるよう に調整し、 96— wellマイクロプレートの各 wellに 180 /z LZWellずつ分注した。これ に PBS (—） 10 μ L及びコンニヤクダルコマンナン加水分解物 10 μ Lを添カ卩し、炭酸 ガス培養器中で 7日間培養した。培養後、 Wellの培養上清を回収し産生された抗体 濃度を測定した。 IgEの測定は、 Bethyl社の Mouse IgE Quantitative ELISA キットを用い、製品付属の取扱説明書の方法に従って行った。
[0036] 図 1に示すとおり、未加水分解コン -ャクダルコマンナン、及びコン -ャクダルコマン ナンの構成糖の一つであるマンノースでは、 IgE産生の抑制効果は見られな力つた。 これに対し、コンニヤクダルコマンナン加水分解物を最終濃度で 15、 30、 150 /z gZ mLの濃度で添加した培養では、培地中に産生された IgEはコントロールに比べ濃度 依存的に低下していた。特に、 150 gZmLでの抑制効果は顕著である。このこと は、食物繊維が腸内細菌によって消化，低分子化されて始めて IgE産生抑制効果が 現れることを示唆するものであり、従って、あらかじめ加水分解により低分子化された 食物繊維は吸収性、即効性、有効性に優れるものと期待される。
[0037] 実施例 2 ガラタトマンナンの IgE産生抑制効果
(1)ガラタトマンナン加水分解物の調製
グァーガム（Guar Gum)又はイナゴマメガム（Locust Bean Gum) (シグマ） 20 mgを蒸留水 2. 4mLにそれぞれ懸濁し、 50°Cの水浴中で 3時間振盪してゲルを調 製した。これに塩酸を終濃度 0. 2Nとなるように加えて 2時間振盪した。室温に戻し水 酸ィ匕ナトリウムを添カロして塩酸を中和し、さらに 0. 5Mリン酸緩衝液（（pH6. 5)を 0. 5mL添カ卩して溶液の pHを 6. 5に調整した。得られた加水分解物を遠心分離（1000 0rpm、 lOmin)して不溶物を除き SephacrylS— 200 (1 X 45cm)カラムに懸け 10m Mリン酸緩衝液 (pH6. 5)で分画溶出した。ガラタトマンナンの加水分解物は 18— 2 2. 5mLの溶出位置に回収された。これをリン酸緩衝液に対して透析した後限外濃 縮器によって濃縮した。この加水分解物の濃度をフエノール硫酸法によって測定した
[0038] (2)ガラタトマンナン加水分解物の in vitro 抗体産生系における IgE産生抑制効 果
BalbZcマウス（8週齢、 o71)の脾臓を ISCOV培地中でほぐし細胞懸濁液を調製し 、さらに Lympholite— M (CedarLane Laboratories社）を用いた比重遠心分離法 によりリンパ球分画を回収した。調製したリンパ球を IL 4 (R&D社、最終濃度 100η g/mL)、抗 CD - 40抗体（Serotec社、最終濃度 200ngZmL)、及び 2 - mercapt oethanol (最終濃度 50nM)を含む ISCOV培地で 2 X 106/mLの濃度になるように 調整し、 96— wellマイクロプレートの各 wellに 180 /z LZWellずつ分注した。これに PBS (—） 10 μ L及びコンニヤクダルコマンナン加水分解物 10 μ Lを添カ卩し炭酸ガス 培養器中で 7日間培養した。培養後、各々 wellの培養上清を回収し産生された IgE 抗体濃度を測定した。
[0039] それぞれのガラタトマンナン加水分解物を最終濃度で 50及び 150 μ gZmLの濃 度で添加した培養では、培地中に産生された IgEはコントロールに比べ有意に低下 していた。 （図 2)。
[0040] 実施例 3 コンニヤクダルコマンナンの IgE産生抑制効果における分子量分布
(1)コンニヤクダルコマンナンカ卩水分解物の調製
コンニヤクダルコマンナン（和光純薬） 20mgを蒸留水 2mLに懸濁し 75°Cの水浴中 で 1時間振盪してコンニヤクゲルを調製した。これに各濃度の塩酸を終濃度で 1. ON 、 0. 5N、 0. 25N、 0. 125Nとなるようにカ卩えて 1時間振盪した。室温に戻し水酸ィ匕 ナトリウムを添カ卩して塩酸を中和し、さらに 0. 5Mリン酸緩衝液 (pH6. 5)を 0. 5mL 添カ卩して溶液の pHを 6. 5に調整した。得られた加水分解物を遠心分離（lOOOOrp m、 lOmin)して不溶物を除き、 HiPrep 26/60 Sephacryl S— 300HR(2. 6 X 60cm) (Amersham Bioscience社）カラムに懸けて lOmMリン酸緩衝液（pH6. 5 )で分画溶出した。得られた画分にっ ヽてフエノール硫酸法により全糖を測定したとこ ろ、加水分解物は塩酸の濃度が高いほど低分子量の位置に溶出されることが分かつ た（図 3)。このゲル濾過カラムでの分子量分画範囲は、球状タンパクとして見積もつ た場合は 10KDから 1500KD、デキストランとして見積もった場合は 2KDから 400K Dである（Amersham Bioscience社）。加水分解されたコンニヤクダルコマンナン 分子の特性力 デキストランの分画範囲と類似の挙動をとると考えられることから、コ ンニヤクダルコマンナン加水分解物は塩酸濃度を調節することによって、およそ 1KD 力も 400KD程度までの広い分子量分布の範囲で調製されたことになる（図 3)。それ ぞれの全糖のピークを中心に画分を集め、 1KDから数 100KDの分子量範囲をカバ 一する一連の加水分解物を調製することができた。集めた画分をリン酸緩衝液に対 して透析した後、それぞれ予想される分子量に対応する限外濃縮器を用いて濃縮し た。これらの加水分解物の糖としての濃度をフエノール硫酸法によって測定した。
[0041] (2)コンニヤクダルコマンナンカ卩水分解物の in vitro 抗体産生系における IgE産生 抑制効果 実施例 1 (2)及び実施例 2 (2)と同様の方法により in vitro 抗体産生系における I gE産生抑制効果を調べた。試料としては、（1)で調製した分子量の異なるコンニヤク ダルコマンナン加水分解物を用いた。 7日間培養後、各 wellの培養上清を回収し産 生された IgE濃度を測定した。
[0042] 分子量の異なるコンニヤクダルコマンナン加水分解物の IgE産生抑制効果は、塩酸 濃度 0. 25Nで調製される分子量程度 (球状タンパク換算では約 60KD相当）までは 小さくなるにつれて IgE産生抑制が強くなつたが、それ以上の塩酸濃度では抑制効 果は若干弱くなつた (図 4)。
[0043] 実施例 4 ケラチノサイト抽出物による IgE産生系に対するコンニヤクダルコマンナン 加水分解物の効果
アトピー性皮膚炎に伴い肌のかゆみがおこり、それを搔くことにより症状が悪ィ匕し、 またかゆみが増大するという悪循環が見られる。この現象から、皮膚を搔くことによつ て、破壊された角化細胞 (ケラチノサイト）が症状の悪ィ匕の原因であることが考えられ る。ケラチノサイト（PAM—212細胞）の抽出物を BalbZcマウスに投与することによつ て、血中 IgE産生が刺激されることが明らかにされている。また、 BalbZcマウスの脾 臓細胞を用いた in vitro IgE産生系に PAM—212細胞抽出物を添加することによ つて顕著に IgE産生が亢進することが明らかにされている（Yamamoto T, Kanek o ¾ et al, (2002) Increase in serum IgE levels following mjectio n of syngeneic keratinocyte extracts in BALB/ c mice. Arch Derm atol Res 294 : 117— 23、森本謙一、他.マウス角化細胞株由来 IgE産生増強因 子の IgEクラススィッチに及ぼす影響.アレルギー 51 (9 · 10) , 992 (抄）， 2002)。そ こで、ケラチノサイト抽出物による in vitro IgE産生系を用いて、 IgE産生亢進に対 するコンニヤクダルコマンナン加水分解物の IgE産生抑制効果を調べた。
[0044] (1)コン -ャクダルコマンナンカ卩水分解物の in vitro抗体産生系における IgE産生 抑制効果
BalbZcマウス（8週齢、 o71)の脾臓を ISCOV培地中でほぐして細胞懸濁液を調製 し、さらに Lympholite—M (CedarLane Laboratories社）を用いた比重遠心分離 法によりリンパ球分画を回収した。調製したリンパ球を IL 4 (R&D社、最終濃度 100 ng/mL)、抗 CD— 40抗体（Serotec社、最終濃度 200ngZmL)、及び 2—mercap toethanol (最終濃度 50nM)を含む ISCOV培地で 2 X 106/mLの濃度になるよう に調整し、 96— wellマイクロプレートの各 wellに 180 /z LZWellずつ分注した。これ にケラチノサイト抽出物 10 L及びコンニヤクダルコマンナン加水分解物 10 Lを添 加し、炭酸ガス培養器中で 7日間培養した。コンニヤクダルコマンナン加水分解物は 実施例 1 (1)と同様にして調製した。培養後、各 wellの培養上清を回収し産生された IgE抗体濃度を測定した。
ケラチノサイト抽出物の添カ卩により in vitro IgE産生は増加した。これにコンニヤク ダルコマンナン加水分解物を最終濃度で 15、 30、 150 gZmLの濃度で添加した 培養では、実施例 1 (2)と同様、明らかに IgE産生の増加を抑制したのに対し、末カロ 水分解物では抑制効果はまったく認められな力つた（図 4)。

Claims

請求の範囲
[1] 水溶性食物繊維の加水分解物を有効成分とするアレルギー体質改善剤。
[2] 水溶性食物繊維の加水分解物を有効成分とする IgE抗体産生抑制剤。
[3] 水溶性食物繊維がダルコマンナン又はガラタトマンナンである請求項 1記載のァレ ルギー体質改善剤又は請求項 2記載の IgE抗体産生抑制剤。
[4] 水溶性食物繊維の加水分解物を含有するアレルギー体質改善食品。
[5] アレルギー体質改善剤を製造するための水溶性食物繊維の加水分解物の使用。
[6] IgE抗体産生抑制剤を製造するための水溶性食物繊維の加水分解物の使用。
[7] 水溶性食物繊維の加水分解物を投与することを特徴とするアレルギー体質改善方 法。
[8] 水溶性食物繊維の加水分解物を投与することを特徴とする IgE抗体産生抑制方法
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