CN114507523B - 上转换纳米探针的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及非接触微区温度检测测量的技术领域，公开了一种上转换纳米探针的合成方法，该上转换纳米粒子采用光学比率检测温度，用808 nm激光激发，避免了水吸收的热效应干扰，808 nm的双光子近红外直接激发和基于染料能量共振转移激发的双激发过程有效提高了纳米粒子发光转换效率和测温灵敏度；本发明的应用可以实现对生物细胞微区或区域温度的无接触测量，并可通过调节激发光功率，利用染料的强吸收将强激光激发时多余的能量转化为热，实现用于肿瘤光热疗法的精准热冲击和同时的温度监测。
Description
分案说明
本发明为申请日为2019年5月21日，申请号为2019104234218，发明名称为“用于生物微区和光热疗的纳米探针及其合成方法和检测方法”的分案申请。
技术领域
本发明涉及非接触微区温度检测测量的技术领域，特别涉及一种上转换纳米探针的合成方法。
背景技术
目前存在多种测温技术，例如热电偶法，热膨胀法，近红外线法等。这些测温方法都是对局域、大尺度范围的测温，且近红外法不能区分深度信息，热电偶等方法需要接触测量等要求，这些特点和要求限制了其在生物医学精准检测和治疗中的应用。生物医学中的测温除了要求有较高的稳定性和精确性外，也存在很多其他特殊要求，如需要测量微区温度研究亚细胞尺度的生理变化，医学肿瘤靶向热疗需要精准的加热和实时的温度监控等。当前，对于生物医学要求的微区点温度的监测和具有温度同步精准监控的热疗仍然难以实现。
该技术的难点在于生物微区的尺度量级较小，需要的温度检测探针的尺度也较小。另外，光热治疗时要求精准加热并能实时、精确监控加热温度。当前技术存在稳定性、实时性差，以及灵敏度和准确度低等缺点，还不能满足要求。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种上转换纳米探针的合成方法，这种温度纳米探针中的上转换纳米粒子用808 nm激光激发，避免了水吸收的热效应，双路光学吸收和激发让发光更强，提高了温度检测的灵敏度和精确度。
技术方案：本发明提供了一种上转换纳米探针，该上转换纳米探针的化学式为NaYF4：Yb/Er/Nd@IR806@DSPE-PEG；其中，上转换纳米粒子NaYF4：Yb/Er/Nd中的Y、Yb、Er和Nd元素的摩尔比为78：20：1：1。
优选地，所述上转换纳米探针能够被808 nm近红外激光同时直接激发和间接能量共振转移激发发出520 nm和545 nm的可见光。
本发明还提供了一种上转换纳米探针的合成方法，包括以下步骤：S1：合成上转换纳米粒子NaYF4：Yb/Er/Nd；S2：将所述上转换纳米粒子NaYF4：Yb/Er/Nd与IR806染料在CHCl3中混合，超声1小时后离心，弃上清后重悬于水溶液中，并加入DSPE-PEG（磷脂聚乙二醇）超声30分钟，离心弃上清并用生理PBS重悬后，得所述上转换纳米探针。
优选地，在所述S1中，通过以下步骤合成所述上转换纳米粒子NaYF4：Yb/Er/Nd：将NaOH水溶液、乙醇和油酸在室温下充分混合至澄清后，将Y、Yb、Er和Nd元素的乙酸盐按照Y、Yb、Er和Nd元素的摩尔比为78：20：1：1加入上述澄清液并搅拌均匀；接着加入NaF乙醇溶液后，190℃水热反应24 h，离心获得所述上转换纳米粒子NaYF4：Yb/Er/Nd。
优选地，所述NaOH水溶液、乙醇和油酸的体积比为3：8：20。
优选地，在所述S2中，所述上转换纳米粒子NaYF4：Yb/Er/Nd与所述IR806染料在CHCl3中的质量比为4000：1。
本发明还提供了一种上转换纳米探针在生物微区实时温度检测中的应用。
本发明还提供了一种生物微区实时温度检测方法，包括以下步骤：（1）将上转换纳米探针与待测样品按照质量体积比为1mg：1ml混合均匀，共同孵育6 h后，用PBS清洗后，使用波长为808nm的近红外激光（近红外激光的功率密度小于或等于100 mW/cm2）照射；（2）近红外激光对待测样品内的所述上转换纳米探针进行聚焦扫描激发，使其产生520 nm和545nm的可见光；（3）根据产生的520 nm和545 nm的可见光信息，利用两路光强比率获得各聚焦扫描点的微区温度数据。
本发明还提供了一种上转换纳米探针在光热疗实时温度检测中的应用。
本发明还提供了一种光热疗实时温度检测方法，包括以下步骤：（1）在活体检测区域注射上转换纳米探针，待所述上转换纳米探针被所述活体检测区域充分吸收稳定后，使用波长为808 nm的近红外激光（近红外激光的功率密度不低于1W/cm2）对所述活体检测区域进行光热疗；其中，活体与所述上转换纳米探针的质量体积比为1mgg：1ml；（2）所述近红外激光对所述活体检测区域内的所述上转换纳米探针进行聚焦扫描激发，使其产生520 nm和545 nm的可见光；（3）根据产生的520 nm和545 nm的可见光信息，利用两路光强比率获得各聚焦扫描点的温度数据。
优选地，在纳米探针上通过物理吸附或者共价连接的方式修饰生物靶向分子，使纳米探针能主动靶向到特定细胞，并采用静脉注射的方式释药。
优选地，通过编制采集控制软件和数据分析软件实现编程控制和温度数据的直接数据和图像显示。
本发明的理论基础可由如下过程表示：
本发明中，上转换纳米探针中的上转换纳米粒子由稀土元素Y、Yb、Er和Nd按比例合成，其可以由808 nm激光激发，经多光子吸收上转换后发射波长为520 nm和545 nm的可见光。上转换纳米粒子经染料分子IR806修饰和DSPE-PEG分子包裹后构成上转换纳米探针，上转换纳米探针由808 nm近红外激光激发发射520 nm和545 nm的可见光，在激光照射下，发光能量来源于上转换纳米粒子本身Nd3+的多光子吸收和染料IR806吸收能量后向上转换纳米粒子产生的能量共振转移。低激发功率下，上转换纳米探针的可见光发射经带通滤光片被共聚焦显微镜检测获取，取得520 nm与540 nm处光强的比值作为微区温度信息（带通滤光片分别为520 nm、545 nm两路，808 nm激光与共聚焦显微镜耦合连接）。低激发功率下，纳米探针的可见光经带通滤光片被CCD成像仪的采集卡检测获取，取得520 nm与540 nm处光强的比值作为温度区域分布信息。强激发功率下（1 W/cm2激光照射），上转换纳米探针的可见光经带通滤光片520 nm、545 nm两路滤波，被CCD成像仪的采集卡检测获取两路光强，取得520 nm与540 nm处光强的比值作为温度信息（带通滤光片分别为520 nm、545 nm两路，CCD成像仪成像检测两路光强，并计算比率获得温度数据），并根据需要和温度信息调整激光功率和激发时间。上述过程如图6所示。
有益效果：本发明中的上转换纳米探针中的上转换纳米粒子用808 nm激光激发，避免了水吸收的热效应，双路光学吸收和激发让发光更强，提高了温度检测的灵敏度和精确度；大功率激发下，基于染料的光学强烈吸收和水对光的弱吸收协同提高了热效应的精确靶向，结合光学的温度检测方法为精准热疗提供了新思路；本发明通过利用上转换纳米材料的优异光学特性，借助在上转换纳米粒子修饰染料分子作为光学分子天线，利用其强吸收和能量共振转移特性进一步提高发光效率；本发明能三维定点实现生物微区实时温度精确检测和光热疗的实时温度精确监测。
第一、本发明利用808 nm近红外上转换纳米粒子构建纳米探针，光学比率式检测温度。这种基于上转换的检测温度方法由于使用了超低水吸收的808 nm近红外光激发，非接触光学温度检测，不仅使检测灵敏度高，易于实现，而且应用在生物组织中具有较好的穿透深度。
第二、本发明利用光学上转换纳米探针，其高灵敏和尺度小的特性可以实现微区的三维定点温度检测，为生物细胞等亚细胞微区的温度探测提供了非常好的实现途径。
第三、本发明的上转换纳米探针使用了基于稀土纳米粒子吸收和有机分子天线吸收双路光学吸收让激发发光更强，提高了检测的灵敏度。
第四、本发明的上转换纳米探针可通过增强功率，利用分子天线的强吸收同时实现热疗和温度监测，不仅热激发更精准，而且实现了温度精确控制，可实现三维定点精准热疗。
附图说明
图1为上转换纳米粒子透射电镜图。
图2 为上转换纳米粒子的发光增强效果图和上转换纳米探针应用方法简图；
图3 为微区的共聚焦温度扫描图。
图4 为上转换纳米粒子溶液温升图。
图5 为小鼠的温度成像图；
图6为本发明的原理图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明进行详细的介绍。
实施方式1：一种近近红外上转换纳米探针及其制备方法，具体通过以下技术方案实现：
取3ml NaOH水溶液，8ml乙醇和20 ml油酸在室温下充分混合至澄清后，将Y、Yb、Er和Nd元素的乙酸盐按照Y、Yb、Er和Nd元素的摩尔比为78：20：1：1加入上述澄清液掺杂并搅拌30min；接着加入10 ml NaF（8 mmol）乙醇溶液，于水热釜中190℃水热反应24 h，9000r/min离心获得上转换纳米粒子NaYF4：Yb/Er/Nd。
合成后的上转换纳米粒子NaYF4：Yb/Er/Nd直径为50 nm（如图1，可见上转换纳米粒子粒径为50 nm 左右，粒径均一）；可由808 nm 激光激发(200 mW/cm2 )发出520 nm和545 nm的绿色可见光，如图2A。
将制备的上转换纳米粒子NaYF4：Yb/Er/Nd与IR806染料在CHCl3溶液中按质量比为4000：1混合均匀，超声1小时后离心，弃上清后重悬于水溶液中，并加DSPE-PEG2000超声30分钟，离心弃上清并用生理PBS重悬，得化学式为NaYF4：Yb/Er/Nd@IR806@DSPE-PEG的上转换纳米探针。
合成后的上转换纳米探针由激光激发(808 nm，200 mW/cm2 )，发出增强的绿色可见光。如图2 B，通过修饰有机分子IR806作为分子光学天线，纳米粒子的发光明显增强。
实施方式2：上转换纳米探针在生物微区实时温度检测中的应用，具体通过以下技术方案实现：
将实施方式1制备的上转换纳米探针（1 mg/ml） 取100 μl放入 1 mL一次性培养皿中吹匀和待测细胞样品一同孵育，6 h后用PBS清洗三次，将培养皿置于共聚焦显微镜的样品台上。
808 nm近红外光激光器发出激光（功率密度50 mW/cm2），激发光耦合进共聚焦显微镜实现对待测细胞样品内上转换纳米探针的扫描激发，使上转换纳米探针产生520nm和545 nm的可见光，上述可见光经调整好的520 nm和545 nm两路带通滤光片过滤后，由显微镜的光电倍增管PMT接收，根据测量的520 nm和545 nm的可见光的强度信息，计算机软件计算520 nm和545 nm的强度比率，并通过强度比率数值和上转换纳米探针的比率-温度标准曲线比较获得各聚焦扫描点的微区温度数据。
通过检测细胞内纳米探针520 nm和545 nm发光，最后计算得到温度图像。图3可看到空间分辨率很高的温度分布情况。
实施方式3：高功率激光照射下纳米探针的光热效应
纳米粒子（1ml，1mg/ml）水溶液置于微量离心管中，超声均匀后，808 nm近红外光激光器（功率密度1 W/cm2）从离心管上方照射溶液1分钟，热像仪记录管内溶液温度梯度。
如图4，为1 W/cm2功率的808 nm激光激发下，1 mg/ml的上转换纳米粒子溶液温升图。
实施方式4：上转换纳米探针在光热疗实时温度监控中的应用，具体通过以下技术方案实现：
在小鼠活体的检测区域注射上转换纳米探针（1mg，100 μl），6小时后待上转换纳米探针被检测区域充分吸收稳定后，使用近红外激光器发射波长为808 nm的近红外激光，经扩束后（功率密度1 W/cm2）照射到检测区域，对检测区域进行光热疗。
照射过程中，近红外激光对检测区域内的上转换纳米探针进行聚焦扫描激发，使其产生520 nm和545 nm的可见光；上述可见光经调整好的520 nm和545 nm两路带通滤光片过滤后，由CCD成像仪分别接收，根据测量的520 nm和545 nm的可见光强度信息，计算机软件计算520 nm和545 nm的强度比率，并通过强度比率的数值和上转换探针的比率-温度标准曲线比较获得各聚焦扫描点的微区温度数据。照射时间和照射强度可由实际升温要求优化决定并由计算机控制。
如图 5，利用808 nm，1 W/cm2的激光器激发，通过检测520 nm和545 nm发光，可以看到由于上转换纳米粒子吸收后导致温升后的温度的分布图像。
上述实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种上转换纳米探针的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1：合成上转换纳米粒子NaYF4：Yb/Er/Nd：将NaOH水溶液、乙醇和油酸在室温下充分混合至澄清后，将Y、Yb、Er和Nd元素的乙酸盐按照Y、Yb、Er和Nd元素的摩尔比为78：20：1：1加入上述澄清液并搅拌均匀；接着加入NaF乙醇溶液后，190℃水热反应24 h，离心获得所述上转换纳米粒子NaYF4：Yb/Er/Nd；
S2：将所述上转换纳米粒子NaYF4：Yb/Er/Nd与IR806染料在CHCl3中混合，超声1小时后离心，弃上清后重悬于水溶液中，并加入DSPE-PEG超声30分钟，离心弃上清并用生理PBS重悬后，得所述上转换纳米探针。
2.根据权利要求1所述的上转换纳米探针的合成方法，其特征在于：所述NaOH水溶液、乙醇和油酸的体积比为3：8：20。
3.根据权利要求1所述的上转换纳米探针的合成方法，其特征在于：在所述S2中，所述上转换纳米粒子NaYF4：Yb/Er/Nd与所述IR806染料在CHCl3中的质量比为4000：1。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的上转换纳米探针的合成方法，其特征在于：所述上转换纳米探针的化学式为NaYF4：Yb/Er/Nd@IR806@DSPE-PEG；其中，上转换纳米粒子NaYF4：Yb/Er/Nd中的Y、Yb、Er和Nd元素的摩尔比为78：20：1：1。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的上转换纳米探针的合成方法，其特征在于：所述上转换纳米探针能够被808 nm近红外激光同时直接激发和间接能量共振转移激发发出520nm和545nm的可见光。
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