CN104147618A - 一种医用多模式影像探针材料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种医用多模式影像探针材料及其制备方法，所述探针材料为通过磷脂PEG亲水改性的化学式为NaYbF₄：Ho的纳米颗粒，其中Na、Yb与Ho之和、以及F之间的摩尔比为1:1:4；将Yb与Ho摩尔量之和作为100mol%，Ho³⁺在Yb³⁺位掺杂量为0.5-20mol%。

Description

一种医用多模式影像探针材料及其制备方法

技术领域

本发明属于医用成像材料技术领域。具体涉及一种医用多模式影像探针材料及其制备方法。

背景技术

磁共振成像(MRI)是借助计算机技术和图像重建方法进行成像的一种影像手段，由于其对软组织具有高的分辨率，MRI已经在临床中大规模使用。然而，MRI的灵敏度较低，因此对微小的病灶不能有效诊断，限制其临床应用。鉴于此，研究人员开发出多种MR造影剂以提高成像的造影效果，获得病灶部位详细的信息。其中，超顺磁氧化铁纳米颗粒(SPION)对T₂时间有着显著的影响，被广泛用来作为MR的T₂造影剂。然而，SPION由于具有超顺磁性，其磁敏感伪影的缺陷使得病灶部位与正常部位背景常有扭曲，不能清晰观察病灶信息。同时，MR作为结构成像手段，也只能获得有限的结构信息，不能进行功能成像(如细胞成像)，而荧光成像由于高的灵敏度，可以很好的弥补MR成像的不足。

为了提高癌症诊断的效率，获得更为详细的病灶信息，将磁性纳米颗粒与荧光材料通过纳米结构进行复合，得到MR/荧光双模式影像探针已经被广泛报道。常见的与SPION复合的材料包括有机荧光染料、量子点(QDs)、碳点、上转换纳米颗粒(UCNPs)等。然而，SPION作为一种传统的黑色材料，可以吸收荧光，因此荧光淬灭一直是MR/荧光双模式成像探针的致命缺点。如将QDs与SPIONs进行复合，QDs的荧光量子产率大幅降低，从原来的11.4％降低到1.1％。同时，传统的复合结构工艺繁琐，制备复杂，使得造影剂的成本较高。因此，寻找一种本身具有优异核磁/荧光成像性能的单一纳米材料，获得共赢成像，仍然是个挑战。

发明内容

本发明旨在克服现有医用成像材料的缺陷，本发明提供了一种医用多模式影像探针材料及其制备方法。

本发明提供了一种医用多模式影像探针材料，所述探针材料为通过磷脂PEG亲水改性的化学式为NaYbF₄：Ho的纳米颗粒，其中Na、Yb与Ho之和、以及F之间的摩尔比为1:1:4；将Yb与Ho摩尔量之和作为100mol％，Ho³⁺在Yb³⁺位掺杂量为0.5-20mol％。

较佳地，所述探针材料在波长为980nm的激光激发下，在540nm处发出绿光。

较佳地，所述探针材料的纳米颗粒尺寸为5-30nm。

又，本发明还提供了一种上述医用多模式影像探针材料的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

1)将NaYbF₄：Ho材料分散于氯仿中，并加入磷脂PEG的氯仿溶液，得到第一混合液；

2)以旋蒸的方式去除步骤1)制备的第一混合液中的氯仿，并向旋蒸所得产物中加入水，通过超声使得产物分散于水中；

3)分离步骤2)制备的分散液中所含的医用多模式影像探针材料。

较佳地，所述步骤1)中使用的NaYbF₄：Ho材料的制备方式为：

a)将含有Yb³⁺、Ho³⁺的水溶液加入到含有油酸和十八烯的第二混合液中，搅拌均匀后，以加热的方式去除第二混合液中的水；

b)向步骤a)制备的冷却的第二混合液加入氢氧化钠和氟化铵的甲醇溶液，搅拌均匀后，以加热的方式去除第二混合液中的甲醇，所述混合液中Na、Yb、Ho、以及F之间的摩尔比与所述探针材料中各组成元素的摩尔比相符合；

c)将步骤b)制备的第二混合液在270-280℃、惰性气体氛围下进行高温热解反应；

d)将步骤c)中高温热解反应完毕的第二混合液进行离心分离，并清洗分离出的固体物质，即得NaYbF₄：Ho材料。

较佳地，步骤a)中，油酸与十八烯的摩尔比为(1-6)：10。

较佳地，步骤a)中，油酸的体积量与Yb³⁺、Ho³⁺摩尔量之和的比值为(5—10)：1。

较佳地，步骤b)中，氢氧化钠与氟化铵的摩尔比为1：(1.6-8)，优选氢氧化钠与氟化铵的摩尔比为1：(4-8)。

较佳地，步骤c)中，高温热解反应的时间为0.5—3小时。

较佳地，步骤1)中，NaYbF₄：Ho材料与磷脂PEG的质量比为1：(5—10)。

较佳地，步骤2)中，旋蒸处理的工艺参数为：温度50-70℃，时间0.5-1.5小时，压强≦0.03mPa，旋转速度50-150r/分钟，其中优选60℃悬蒸1h，条件：抽真空-0.03mPa，100r/min。

本发明的有益效果：

本发明所述的医用多模式成像用纳米材料可用于MR成像、荧光成像或/和CT成像；

本发明所述的多模式成像用纳米材料可用于脑胶质瘤术前核磁诊断；

与现有技术相比，本发明公开的上述多模式成像用纳米探针材料可在980nm左右近红外波段下激发，进行荧光成像，对生物组织有较高的荧光穿透深度，灵敏度高，在单一纳米颗粒实现荧光、MR、CT的多模式协同成像，属于一种多模式成像技术。且该成像材料可通过增强渗透滞留(EPR)效应，在脑胶质瘤处聚集，对于医学脑胶质瘤的诊断具有重要价值和意义。

附图说明

图1示出了本发明的一个实施方式中制得的NaYbF₄:2％Ho疏水纳米颗粒分散于氯仿中的透射电镜(TEM)照片；

图2示出了本发明的一个实施方式中制得的NaYbF₄:2％Ho疏水纳米颗粒的XRD图谱；

图3示出了本发明的一个实施方式中制得的NaYbF₄:2％Ho疏水纳米颗粒的能谱(EDS)图；

图4示出了本发明的一个实施方式中制得的Lipo-UCNPs亲水纳米颗粒的FT-IR图；

图5示出了本发明的一个实施方式中制得的Lipo-UCNPs亲水纳米颗粒不同浓度样品MR成像效果图；

图6示出了本发明的一个实施方式中制得的Lipo-UCNPs亲水纳米颗粒尾静脉注射入老鼠体内后，肝脏的核磁成像效果(30mgYb/kg)；

图7示出了本发明的一个实施方式中制得的Lipo-UCNPs亲水纳米颗粒在980nm激光激发下的荧光光谱图及光学照片(插图)；

图8示出了本发明的一个实施方式中制得的Lipo-UCNPs亲水纳米颗粒与脑胶质瘤细胞共培养后，细胞荧光成像；

图9示出了本发明的一个实施方式中制得的Lipo-UCNPs亲水纳米颗粒与临床碘比醇的CT成像图；

图10示出了本发明的一个实施方式中制得的Lipo-UCNPs亲水纳米颗粒静脉注射入老鼠体内的CT造影效果，其中(a-b)为注入Lipo-UCNPs；(c-d)为注入临床碘比醇(240mg/kg)；其中b、d分别为注射2h后的3D渲染图；

图11示出了本发明的一个实施方式中制得的Lipo-UCNPs亲水纳米颗粒尾静脉注射入脑胶质瘤裸鼠体内后，核磁成像效果(30mgYb/kg)；

图12示出了本发明的一个实施方式中制得的Lipo-UCNPs亲水纳米颗粒与细胞共培养24/48h后的细胞毒性评价；

图13为昆明鼠注射入示出了本发明的一个实施方式中制得的Lipo-UCNPs亲水纳米颗粒(240mg/kg)后，心、肝、脾、肺、肾等各器官的组织切片图。

具体实施方式

以下结合附图和下述实施方式进一步说明本发明，应理解，附图及下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。

本发明公开了一种能在单一纳米颗粒上实现荧光/核磁/CT多模式成像的材料，是先采用一步高温热解法制备NaYbF₄:Ho疏水纳米颗粒，再利用仿生材料磷脂PEG进行亲水改性，记为Lipo-UCNPs。该材料中敏化剂Yb³⁺和激活剂Ho³⁺之间的能量传递，可用于上转换荧光成像；同时作为镧系元素，Yb³⁺/Ho³⁺通过居里机制，可有效缩短氢质子的横向弛豫时间，进行核磁T₂加权成像；最后，Yb³⁺/Ho³⁺对X射线具有较高的吸收系数，可用于CT造影成像。因此，所得的多模式成像探针制备简便，多模式成像效果优异，灵敏度高，生理组织毒性低，对临床影像诊断技术的发展和应用具有重要意义。

本发明提供了一种医用多模式影像探针材料，是由单一纳米颗粒NaYbF₄:Ho经过磷脂PEG亲水改性而得。

作为纳米颗粒，NaYbF₄:Ho表示稀土离子Ho掺杂的NaYbF₄基材料。NaYbF₄:Ho中，Ho³⁺离子的掺杂量为0.5-20mol％，Yb³⁺离子的掺杂量为80-99.5mol％。

所述种医用多模式影像探针材料的制备方法，包括以下步骤：先采用高温热解法制备NaYbF₄:Ho疏水纳米颗粒，然后进行磷脂PEG修饰。

NaYbF₄:Ho纳米颗粒的制备过程包括如下步骤：

A)将稀土离子Yb³⁺、Ho³⁺的前驱体水溶液加入油酸和十八烯的混合液中，搅拌使其混合均匀，然后加热除去体系中的水；

B)降温到室温，加入含氢氧化钠和氟化铵的甲醇溶液，在室温下搅拌1-3小时，随后加热除去体系中的甲醇；

C)加热到270-280℃，在惰性气氛下进行高温热解反应；反应结束后进行离心分离和清洗，获得NaYbF₄:Ho的疏水纳米颗粒，分散在氯仿中。

作为进一步优选方案，步骤a)中所述前驱体水溶液是指稀土氯化物的水溶液。油酸与十八烯间摩尔比为1:10-6:10，同时，油酸与稀土离子间的摩尔比分别为(5—10)：1。

作为进一步优选方案，步骤b)中的氢氧化钠与氟化铵的摩尔比为1:8-1:4，氢氧化钠与溶液体系中稀土离子的摩尔比为1:1；步骤c)中的惰性气氛为氩气。

作为一种优选方案,进行磷脂PEG亲水改性的步骤如下：将NaYbF₄:Ho疏水纳米颗粒分散在氯仿中，加入磷脂PEG的氯仿溶液，60℃悬蒸1h。条件：抽真空-0.03mPa，100r/min；然后加入去离子水，超声分散收集。

所述医用多模式影像探针材料在荧光/核磁/CT多模式成像中的用途。

所述成像用纳米探针材料在脑肿瘤诊断中的用途。

对于MRI，大多数镧系离子如Dy³⁺，Ho³⁺，Tm³⁺和Yb³⁺等，具有比较短的电子横向弛豫时间，主要影响T₂。由于是顺磁性的，他们不会扭曲正常组织的磁场，因此没有磁伪影。同时，质子弛豫主要是通过居里机制，造影效果与镧系离子的有效磁矩的大小成正比，其中，Ho³⁺(Dy³⁺)具有最高的有效电子磁矩(10.6μB)，因此具有最好的T₂造影效果。同时，Ho³⁺经常被用作上转换发光成像的激活剂，和敏化剂离子Yb³⁺结合用于荧光成像。Yb³⁺的电子有效磁矩为4.5μB，也具有T₂造影性能。因此，Ho³⁺掺杂的NaYbF₄可以将T₂-MRI和荧光成像完美的结合，没有磁伪影和荧光淬灭现象。同时Yb³⁺/Ho³⁺对X射线的吸收系数远远高于临床I元素(Yb:3.88cm²g^-1；Ho:3.49cm²g^-1and I:1.94cm²g^-1at100KeV)，因此可用于CT造影成像。而CT能够提供3D结构信息，扫描时间短，对硬组织成像优异，是MR与荧光成像的重要补充。

综上所述，通过巧妙的结构设计，制备单一纳米颗粒以实现核磁/荧光/CT多模式影像，解决传统不同造影剂机械复合造成的某一模式成像性能的降低(如荧光淬灭)，实现成像的共赢，对临床多模式影像的发展具有重要意义和价值。

以下进一步列举出一些示例性的实施例以更好地说明本发明。应理解，本发明详述的上述实施方式，及以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。另外，下述工艺参数中的具体配比、时间、温度等也仅是示例性，本领域技术人员可以在上述限定的范围内选择合适的值。

实施例1

分别称取1.96mmol(759.48mg)YbCl₃·6H₂O，0.04mmol(15.17mg)HoCl₃·6H₂O)用2mL去离子水溶解后备用；在三口烧瓶中分别加入15mL油酸和30mL十八烯，再加入预先配制好的上述含稀土离子的氯化物水溶液，室温下搅拌2小时；通入15min氩气以除去反应瓶中空气；在氩气气氛保护下，缓慢加热(升温速率控制为30℃/小时)，升温至160℃,保温1小时以除去体系中的水；停止加热，自然降温至室温；然后滴加含200mg NaOH及296.3mgNH₄F的甲醇溶液10mL，在室温下搅拌3小时，得到黄白色溶液；继续通入氩气，在120℃下搅拌2小时，以除去反应体系中的甲醇；除去甲醇后，接好冷凝管，升温至270℃左右，保温进行高温热解反应2小时；反应结束，自然降至室温；向反应体系中加入20mL无水乙醇，室温下搅拌30min，然后进行离心分离；对收集的固体依次用环己烷和乙醇进行超声清洗3次；用20mL氯仿分散所得产物(NaYbF₄:Ho疏水纳米颗粒)；

取NaYbF₄:Ho疏水纳米颗粒氯仿溶液3mL，加入1ml的磷脂PEG氯仿溶液中(含磷脂PEG100mg)，悬蒸1h。条件：抽真空-0.03mPa，100r/min。而后加入5ml去离子水超声，分散；

经检测，所得材料在980nm激光照射下有明显的绿光；

图1为本实施例所制得的内核NaYbF₄:Ho疏水纳米颗粒分散于氯仿中的TEM图谱，由图1可见：所制得的纳米颗粒为方形，分散均一；

图2为本实施例所制得的NaYbF₄:Ho疏水纳米颗粒的XRD图谱，由图2可见：所制得的纳米颗粒为六方相，与PDF卡片27-1426相一致；

图3为本实施例所制得的NaYbF₄:Ho亲水纳米颗粒的能谱(EDS)图，由图4可见：所制得的纳米颗粒的成分中Na、Yb和Ho元素均可被检测出来，进一步证实了材料的合成；

图4为本实施例所制得的的NaYbF₄:Ho改性前后的红外图谱，峰位的变化证实了磷脂PEG的成功改性。

实施例2

医用成像应用效果实验

1、MR成像

1.1实验材料及仪器：

实施例1所制得的Lipo-UCNPs亲水纳米颗粒；

MR成像检测仪器型号：Siemens Magnetom Trio Tim3.0T

1.2实验动物：昆明鼠，平均体重20g，购自复旦大学医学院动物房；

1.3实验方法：小鼠用水合氯醛进行腹腔麻醉后，尾静脉注射造影剂(剂量为30mgYb/kg))观察MR造影效果；

1.4实验结果：

图5为Lipo-UCNPs亲水纳米颗粒MR体外成像图，由图6可见：Lipo-UCNPs具有较强的T₂-MRI造影功能；

图6为Lipo-UCNPs亲水纳米颗粒在正常小鼠肝脏MR成像性能的实验图，由图6可见：注射纳米颗粒后，肝脏区域信号明显变暗，说明上述亲水性纳米颗粒能够被内皮网状(RES)系统所吞噬，在肝脏处聚集，在活体水平具有高效T₂-MR造影成像性能。

2、荧光成像

2.1实验材料

实施例1所制得的Lipo-UCNPs亲水纳米颗粒；

2.2实验方法：将Lipo-UCNPs(800μg/ml)与脑胶质瘤细胞共培养24h，用共聚焦观察细胞成像结果；

2.3实验结果：

图7为Lipo-UCNPs亲水纳米颗粒在980nm激光激发下的荧光光谱图，由图7可见：该材料在980nm激光激发下，在540nm左右有很强的绿色发光，具有很好的荧光成像效果(图7插图)；此类近红外光激发对生物组织有强的穿透深度，可显著提高其光灵敏度；

图8为Lipo-UCNPs与细胞共培养，用于细胞成像的荧光成像图，由图8可见：该成像材料能够被细胞吞噬，在细胞水平具有高的荧光成像性能。因此，该材料可用于细胞的荧光检测。

3、CT成像

3.1实验材料

实施例1所制得的Lipo-UCNPs亲水纳米颗粒；

3.2实验方法：将Lipo-UCNPs(240mg/ml)尾静脉注射小鼠体内，观察CT成像效果，同时选取临床常用的碘比醇做对比；

3.3实验结果：

图9为Lipo-UCNPs与碘比醇水溶液的CT造影成像图，有图9可见，该材料具有优良的CT造影效果，随着浓度的升高，HU逐渐增大。HU-浓度的斜率为37.2HU L/g，远高于临床常用的碘比醇(15.8HU L/g)，预示着Lipo-UCNPs优良的CT造影潜力；

图10为Lipo-UCNPs尾静脉注入小鼠体内(240mg/kg)，不同时间点的CT成像图，同时注入另一只小鼠等质量的临床碘比醇作对比实验。由图10可以看出，注入Lipo-UCNPs后小鼠心脏信号逐渐增大而后降低，肝脏信号逐渐增强，在2h处，仍然保持高值，说明Lipo-UCNPs具有比较长的血液循环时间，优异的CT造影效果。而注入等质量的临床碘比醇，没有发现很好的肝脏造影效果，且快被膀胱代谢出去。因此，该材料可用于活体的CT成像。

4、脑胶质瘤核磁诊断

4.1实验材料及仪器：

实施例1所制得的Lipo-UCNPs亲水纳米颗粒；

MR成像检测仪器型号：Siemens Magnetom Trio Tim3.0T

4.2实验动物：裸鼠，平均体重20g，购自复旦大学医学院动物房；

4.3原位脑胶质瘤裸鼠模型：U87MG细胞(5×10⁵分散在5μLPBS中)植入裸鼠右脑中，生长20天；

4.4实验方法：脑胶质瘤鼠用水合氯醛进行腹腔麻醉后，尾静脉注射造影剂(剂量为30mgYb/kg))观察MR造影效果；

4.5实验结果：

图11为尾静脉注入Lipo-UCNPs(30Yb mg/kg)脑胶质瘤小鼠模型后的MR成像。由图11可以看出，脑胶质瘤处MR信号明显降低，肿瘤显像清楚，且造影效果保持2h以上；

综上所述，本发明所述医用多模式影像纳米材料具有良好的MR/荧光/CT成像性能，属于一种多模式成像技术，对于医学诊断技术的发展和应用具有重要价值和意义。

实施例3

毒性评价实验

1.体外细胞毒性实验

1.1实验材料：

实施例1所制得的Lipo-UCNPs亲水纳米颗粒；

1.2实验方法：

采用MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-y1)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)方法评价细胞存活率，具体实验方法为：(1)接种细胞：用含10％胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液，以每孔10⁵-10⁶个细胞接种到96孔板，每孔体积100微升(2)培养细胞：加入纳米颗粒后与细胞共培养1天后，每孔加MTT溶液(5mg/ml，用PBS配制，pH＝7.4)50微升，继续共培养4h，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。(3)定量：每孔加150微升DMSO，脱色摇床振荡10min，使结晶物充分融解。选择570nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，记录结果；

1.3实验结果：

图12为亲水纳米颗粒Lipo-UCNPs在不同浓度下的细胞毒性评价柱状图，图中为脑胶质瘤细胞(U87MG)培养24h和12h；由图12可见：该材料在800μg/mL的较高浓度下，共培养12/24小时后细胞仍有高达85％以上的存活率；表明Lipo-UCNPs对细胞低毒性。

2.体内组织毒性实验

2.1实验材料

实施例1所制得的Lipo-UCNPs亲水纳米颗粒；

2.2实验动物

昆明小鼠，平均体重20g，5～6周龄，购自复旦大学医学院动物房；

2.2.3实验方法：尾静脉注射该亲水性纳米颗粒Lipo-UCNPs水溶液(剂量为240mg/kg)；

2.3实验方法

尾静脉注射该亲水性纳米颗粒Lipo-UCNPs的生理盐水溶液(剂量为240mg/kg)。通过常规的H&E染色来观察注射前、注射后1天和60天后的组织切片；

2.4实验结果

图13为昆明鼠在注射入亲水纳米颗粒Lipo-UCNPs后，心、肝、脾、肺、肾和脑各器官的组织切片图，由图12可见：昆明鼠在注射Lipo-UCNPs前后(最长为60日)，心肝脾肺肾和脑各器官均无明显毒性反应，表明该材料在活体水平的低毒性；

综上所述可见，本发明提供的医用多模式成像材料具有较强的MR造影性能，对脑胶质瘤有较好MR诊断效果。此外，该材料对生物组织有较高的荧光穿透深度，灵敏度高，利于细胞水平的成像。最后，Lipo-UCNPs具有优于临床常用碘比醇的CT造影效果，对与医学多模式影像的发展和应用、脑胶质瘤的诊断具有重要价值和意义。

Claims (11)

1.一种医用多模式影像探针材料，其特征在于，所述探针材料为通过磷脂PEG亲水改性的化学式为NaYbF₄：Ho的纳米颗粒，其中Na、Yb与Ho之和、以及F之间的摩尔比为1:1:4；将Yb与Ho摩尔量之和作为100mol%，Ho³⁺在Yb³⁺位掺杂量为0.5-20mol%。

2.根据权利要求1所述的医用多模式影像探针材料，其特征在于，所述探针材料在波长为980nm的激光激发下，在540nm处发出绿光。

3.根据权利要求1或2所述的医用多模式影像探针材料，其特征在于，所述探针材料的纳米颗粒尺寸为5-30nm。

4.一种权利要求1-3中任一所述医用多模式影像探针材料的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

1）将NaYbF₄：Ho材料分散于氯仿中，并加入磷脂PEG的氯仿溶液，得到第一混合液；

2）以旋蒸的方式去除步骤1）制备的第一混合液中的氯仿，并向旋蒸所得产物中加入水，通过超声使得产物分散于水中；

3）分离步骤2）制备的分散液中所含的医用多模式影像探针材料。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中使用的NaYbF₄：Ho材料的制备方式为：

a）将含有Yb³⁺、Ho³⁺的水溶液加入到含有油酸和十八烯的第二混合液中，搅拌均匀后，以加热的方式去除第二混合液中的水；

b）向步骤a）制备的冷却的第二混合液加入氢氧化钠和氟化铵的甲醇溶液，搅拌1-3小时后，以加热的方式去除第二混合液中的甲醇，所述混合液中Na、Yb、Ho、以及F之间的摩尔比与所述探针材料中各组成元素的摩尔比相符合；

c）将步骤b）制备的第二混合液在270-280℃、惰性气体氛围下进行高温热解反应；

d）将步骤c）中高温热解反应完毕的第二混合液进行离心分离，并清洗分离出的固体物质，即得NaYbF₄：Ho材料。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤a）中，油酸与十八烯的摩尔比为（1-6）：10。

7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤a）中，油酸的体积量与Yb³⁺、Ho³⁺摩尔量之和的比值为(5—10)：1。

8.根据权利要求5-7中任一所述的制备方法，其特征在于，步骤b）中，氢氧化钠与氟化铵的摩尔比为1：（1.6-8）。

9.根据权利要求5-8中任一所述的制备方法，其特征在于，步骤c）中，高温热解反应的时间为0.5—3小时。

10.根据权利要求4-9中任一所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中，NaYbF₄：Ho材料与磷脂PEG的质量比为1：（5—10）。

11.根据权利要求4-10中任一所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中，旋蒸处理的工艺参数为：温度50-70℃，时间0.5-1.5小时，压强≦0.03mPa，旋转速度50-150 r/分钟。