CN105126124A - 一种新型ct造影剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型CT造影剂及其制备方法和应用,所述CT造影剂为磷脂PEG修饰的BaHoF5纳米颗粒。本发明中的CT造影剂含有Ba、Ho元素,将两者的优点相结合,与现有的碘基造影剂相比,造影效果优异,用量小,肾毒性小。又,利用磷脂PEG对BaHoF5颗粒进行亲水改性,从而增加其生物相容性、降低毒副作用并促进血液循环性能。
Description
技术领域
本发明属于医用造影剂技术领域,具体涉及一种新型CT造影剂及其制备方法和应用。
背景技术
CT成像,即X射线计算机断层显像,具有良好的密度分辨力和空间分辨力,已在临床中大规模使用。然而,CT的低软组织分辨力限制了其临床进一步应用。鉴于此,研究人员开发出多种CT造影剂以提高成像的造影效果,获得病灶部位的详细信息。目前临床采用的CT造影剂是碘基材料,由于碘的X射线衰减系数较低,临床上要想达到满意的增强效果必须使用大剂量的造影剂,而大量的造影剂对于心脏病患者来说无疑会使得心脏负荷过大;另外,碘剂循环时间短,代谢很快,大量的碘剂快速通过肾脏代谢,可能产生肾毒性问题,而对于肾病患者来说,则无法进行碘剂增强扫描。因此,寻找、制备新型的CT造影剂,通过肝脏进行代谢,并且用量小、生物安全性好,以满足临床需要,已成为当前亟需解决的难题之一。
发明内容
针对现有临床的需求,本发明的目的在于合成简单结构的纳米颗粒,实现高效能CT对比增强显像。
本发明人认识到,对于CT对比增强显像,造影剂的X射线衰减系数越大,需要的造影剂用量越低。Ba的原子序数是56,是目前临床上常用的胃肠造影显像剂,具有良好的生物相容性和安全性,其K吸收边为37KeV,使其在相对低电压区域具有良好的对比效果。Ho的原子序数是67,生物相容性好,已经在临床大规模使用,K吸收边为56KeV,在相对高电压区域具有良好的对比效果,是潜在的CT造影剂。纳米颗粒直径在2nm以上时,颗粒大部分被肝脏网状内皮系统吞噬最终通过粪便进行排泄。综上所述,利用Ba和Ho两种元素制备的新型CT造影剂,有望解决临床中传统造影剂用量大、肾毒性等难题,对临床影像的发展具有重要意义和价值。基于上述认识,完成了本发明。
一方面,本发明提供一种新型医用CT造影剂,所述CT造影剂为磷脂PEG修饰的BaHoF5纳米颗粒。
本发明中的CT造影剂含有Ba、Ho元素,将两者的优点相结合,与现有的碘基造影剂相比,造影效果优异,用量小,肾毒性小。又,利用磷脂PEG对BaHoF5颗粒进行亲水改性,从而增加其生物相容性、降低毒副作用并促进血液循环性能。本发明的造影剂可成功实现正常大鼠和脑卒中大鼠的血管成像和灌注成像,生物相容性好,对于医学疾病的诊断具有重要价值和意义。
较佳地,在所述纳米颗粒中,BaHoF5与磷脂PEG的质量比为1:(5~10)。
较佳地,所述纳米颗粒的粒径为3~20nm。根据本发明,颗粒大部分被肝脏网状内皮系统吞噬最终通过粪便进行排泄,从而可以解决肾毒性的问题。
另一方面,本发明提供上述医用CT造影剂的制备方法,包括以下步骤:
1)将BaHoF5纳米颗粒分散于氯仿中,并加入磷脂PEG的氯仿溶液,得到第一混合液;
2)以旋蒸技术去除步骤1)制备的第一混合液中的氯仿,并向产物中加入水,通过超声使产物分散于水中;
3)分离步骤2)溶液中所含磷脂PEG修饰的BaHoF5纳米颗粒。
本发明采用旋蒸即可同时进行磷脂PEG对BaHoF5颗粒的修饰、以及溶剂的去除,制备方法简单,节省时间,提高效率。
较佳地,步骤1)中,BaHoF5与磷脂PEG的质量比为1:(5~10)。
较佳地,步骤1)中,旋蒸的工艺参数:温度为30~65℃,时间为0.5~1.5小时,压强≤0.03mPa,旋转速度为50~150r/分钟。
较佳地,步骤1)中,BaHoF5纳米颗粒的制备方法为:
a)将含有Ho3+和Ba2+的水溶液滴加入到含有乙醇、油酸和油胺的第二混合液中,搅拌1~2小时;
b)向步骤a)所得第二混合液中缓慢加入氟化钠的水溶液,得到第三混合液,搅拌1~2小时,第三混合液中Ba、Ho、F之间的摩尔比与所述CT造影剂中各组成元素的摩尔比相符合;
c)将步骤b)所得的第三混合液转移到水热釜中,密闭环境于140~170℃进行高温水热反应;
d)离心分离步骤c)所得混合液,并清洗分离产物,即得BaHoF5纳米颗粒。
较佳地,在第三混合液中,水、乙醇、油酸、油胺的体积比为(4~6):(18~22):(10~14):(10~14)。
较佳地,步骤c)中,反应时间为10~13小时。
本发明的有益效果:
本发明所述的BaHoF5纳米颗粒可用于CT造影成像;与现有技术相比,本发明公开的上述CT造影剂,造影效果优异,且明显优于目前临床上所采用的碘基造影剂,属于一种成像技术。该造影剂可成功实现正常大鼠和脑卒中大鼠的血管成像和灌注成像,生物相容性好,对于医学疾病的诊断具有重要价值和意义。
附图说明
图1为本发明实施例1所制得的BaHoF5颗粒分散于氯仿中的透射电镜(TEM)照片;
图2为本发明实施例1所制得的BaHoF5颗粒的XRD图谱;
图3为本发明实施例1所制得的BaHoF5颗粒的能谱(EDS)图;
图4为本发明实施例1所制得的nCAs亲水颗粒的FT-IR图;
图5为本发明实施例1所制得的nCAs亲水颗粒的TEM图;
图6为本发明实施例1所制得的BaHoF5疏水颗粒(左)和nCAs亲水颗粒的(右)水溶液图;
图7为本发明实施例1所制得的nCAs亲水颗粒与临床碘剂相比在不同电压下的浓度-CT值曲线;
图8为本发明实施例1所制得的nCAs亲水颗粒与临床碘剂股静脉注射入正常大鼠体内,在不同的时间点对比成像实验结果图;
图9为本发明实施例1所制得nCAs亲水颗粒分别股静脉注射入正常大鼠和卒中大鼠体内后的血管成像结果图;
图10为本发明实施例1所制得的nCAs亲水颗粒与临床碘剂股静脉注射入卒中的大鼠体内后的灌注成像(CTP)结果图;
图11为本发明实施例1所制得的nCAs亲水颗粒与细胞共培养24和48小时后的细胞毒性评价;
图12为本发明实施例1所制得的nCAs亲水颗粒连接FITC(异硫氰酸荧光素)后与RAW264.7细胞共培养24小时后共聚焦所观察到的细胞吞噬nCAs的情况;
图13为昆明鼠注射入本发明实施例1所制得的nCAs亲水颗粒后的体重变化情况结果图;
图14为昆明鼠注射入本发明实施例1所制得的nCAs亲水颗粒后,心、肝、脾、肺、肾等各器官的组织切片图。
具体实施方式
以下结合附图和下述实施方式进一步说明本发明,应理解,附图及下述实施方式仅用于说明本发明,而非限制本发明。
本发明提供一种医用新型CT造影剂,是磷脂PEG修饰的BaHoF5纳米颗粒(以下简称为nCAs)。其中,BaHoF5颗粒可为疏水颗粒,通过磷脂PEG对其改性而赋予其亲水性。此外,通过修饰磷脂PEG,还可以增加BaHoF5颗粒的生物相容性、降低毒副作用并促进血液循环性能。磷脂PEG与NaHoF4颗粒通过疏水作用相连。BaHoF5与磷脂PEG的质量比可为1:(5~10)。起X射线衰减作用的元素为Ba和Ho,均具有良好的生物相容性和生物安全性,分别在低电压和高电压区域具有良好的X射线衰减性能,并且该CT造影剂的粒径为3~20nm,可通过肝脏进行代谢,潜在解决目前临床用碘基造影剂的肾毒性问题,有望用于未来临床CT对比增强成像。
本发明的nCAs可以通过如下方法制备:首先采用水热法制备BaHoF5颗粒,然后再利用磷脂PEG对颗粒进行亲水改性。该方法合成的CT造影剂,制备工艺简易,成像效果优异,灵敏度高,生物相容性好,对临床影像诊断技术的发展和应用具有重要意义。
水热法制备BaHoF5颗粒可包括如下步骤:
a)将含有Ho3+和Ba2+的水溶液滴加入到含有乙醇、油酸和油胺的第二混合液中,搅拌1-2小时;
b)向步骤a)所得第二混合液中缓慢加入氟化钠的水溶液,得到第三混合液,搅拌1-2小时后,所述混合液中Ba、Ho、F之间的摩尔比与所述nCAs中各组成元素的摩尔比相符合,即Ba、Ho、F的摩尔比为1:1:5;
c)将步骤b)所得的第三混合液转移到水热釜中,密闭环境进行高温水热反应;
d)离心分离步骤c)所得混合液,并清洗分离产物,即得BaHoF5纳米颗粒。
步骤a)中,含有Ho3+和Ba2+的水溶液中,Ho3+(Ba2+)的浓度可为0.17~0.25mol/L。Ho3+与油酸的用量比可为1mol:(10~14)L。步骤b)中,氟化钠的水溶液的浓度可为0.8~1.2mol/L。在第三混合液中,水、乙醇、油酸、油胺的体积比可为(4~6):(18~22):(10~14):(10~14)。
步骤d)中,水热反应的反应温度可为140~170℃,反应时间可为10~13小时。
在上述实施方式中,通过水热法制备BaHoF5疏水纳米颗粒,但应理解,BaHoF5疏水纳米颗粒的制备方法不限于此。
利用磷脂PEG对颗粒进行亲水改性可包括如下步骤:
1)将BaHoF5颗粒分散于氯仿中,加入磷脂PEG的氯仿溶液,得到第一混合液;
2)以旋蒸的方式去除步骤1)制备的第一混合液中的氯仿,并向产物中加入水,通过超声使得产物分散于水中;
3)分离步骤2)溶液中所含的磷脂PEG修饰的BaHoF5纳米颗粒。
步骤1)中,BaHoF5颗粒和磷脂PEG的质量比可为1:(5~10)。
步骤2)中,旋蒸技术的工艺参数可为:温度30-65℃,时间0.5-1.5小时,压强≦0.03mPa,旋转速度50-150r/分钟,其中优选40℃旋蒸1h,条件:抽真空-0.03mPa,100r/min。
本发明的新型CT成像造影剂,首先采用水热法制备BaHoF5疏水纳米颗粒,然后再利用磷脂PEG对颗粒进行亲水改性,记为nCAs。起主要X射线衰减效应的元素是Ho和Ba,可以在不同的电压下均具有良好的X射线衰减效应,且均优于临床用的碘基造影剂。另外,该造影剂通过肝脏进行代谢,用量小,生物安全性好,有望解决临床肾病患者无法进行碘剂CT增强的问题,对临床碘剂起到良好且必要的补充作用。该方法合成的新型CT成像造影剂,制备工艺简易,成像效果优异,灵敏度高,生物相容性好,对临床影像诊断技术的发展和应用具有重要意义。
下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解,以下实施例只用于对本发明进行进一步说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的配比、时间、温度等工艺参数也仅是合适范围中的一个示例,即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择,而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例1
分别称取1mmolHoCl3·6H2O(379.38mg)和BaCl2·2H2O(244.26mg),用5mL去离子水溶解后备用;在水热釜内衬中分别加入20mL无水乙醇,12mL油酸和12mL油胺,磁力搅拌0.5小时,再逐滴加入预先配制好的上述含稀土离子的氯化物水溶液,室温下搅拌1小时;然后逐滴加入含210mgNaF的水溶液5mL,在室温下搅拌1小时,然后将水热釜放入160℃的恒温箱中,水热反应12小时候,取出自然冷却至室温,然后进行离心分离;对收集的固体依次用环己烷和乙醇进行超声清洗3次;用20mL氯仿分散所得产物(BaHoF5颗粒);
取上述氯仿溶液3mL,加入1ml的磷脂PEG氯仿溶液中(含磷脂PEG100mg),旋蒸1h。条件:40℃,抽真空-0.03mPa,100r/min。而后加入5ml去离子水超声,分散,得到nCAs亲水颗粒水溶液。
图1为本发明实施例1所制得的BaHoF5颗粒分散于氯仿中的透射电镜(TEM)照片,由图1可见:所制得的纳米颗粒为椭球形,分散均一;
图2为本发明实施例1所制得的BaHoF5颗粒的XRD图谱,由图2可见:所制得的纳米颗粒为正交晶相(JCPDSNo.49-0130);
图3为本发明实施例1所制得的BaHoF5颗粒的能谱(EDS)图,由图3可见:所制得的纳米颗粒的成分中Ba、Ho和F元素均可被检测出来,进一步证实了材料的合成。
图4为本发明实施例1所制得的nCAs亲水颗粒的FT-IR图,峰位的变化证实了磷脂PEG的成功改性;
图5为本发明实施例1所制得的nCAs亲水颗粒的TEM图,由图5可见:亲水纳米颗粒在水中的分散性良好;
图6为本发明实施例1所制得的BaHoF5疏水颗粒(左)和nCAs亲水颗粒的(右)水溶液图,由图6可见:nCAs亲水颗粒在水中分散良好,进一步证实了材料改性的成功;
图7为本发明实施例1所制得的nCAs亲水颗粒与临床碘剂相比在不同电压下的浓度-CT值曲线,由图7可见:nCAs亲水颗粒在不同的电压下均具有良好的X射线衰减效应,且均优于临床用的碘基造影剂。
实施例2
医用成像应用效果实验
1、CT成像
1.1实验材料及仪器:
实施例1所制得的nCAs亲水颗粒;
CT成像检测仪器型号:PhilipsBrillianceiCT256;PhilipsMedicalSystems,Cleveland,OH
1.2实验动物:健康雄性Sprague-Dawley大鼠,平均年龄2个月,平均体重200g,购自复旦大学医学院动物房;
1.3实验方法:SD大鼠用水合氯醛进行腹腔麻醉后,实施例1所制得的nCAs水溶液和临床用碘海醇溶液(均为52mg/mL,260mg/kg)通过大鼠股静脉置管团注入正常大鼠体内,行CTA成像,并在不同的时间点观察心肝脾肾及膀胱的CT值变化情况;另外,制备SD大鼠左侧大脑中动脉区域的脑卒中模型,将实施例1所制得的nCAs水溶液和临床用碘海醇溶液(均为52mg/mL,260mg/kg)通过大鼠股静脉置管团注入卒中大鼠体内,行CTP成像;
1.4实验结果:
图8为本发明实施例1所制得的nCAs亲水颗粒与临床碘剂股静脉注射入正常大鼠体内,在不同的时间点对比成像实验结果图,由图8可见:所制得的nCAs主要经过肝脏代谢,且代谢时间长,而临床碘剂则迅速通过肾脏代谢出体外;
图9为本发明实施例1所制得nCAs亲水颗粒分别股静脉注射入正常大鼠和卒中大鼠体内后的血管成像结果图,由图9可见:所制得的nCAs可以清晰地显示血管;
图10为本发明实施例1所制得的nCAs亲水颗粒与临床碘剂股静脉注射入卒中的大鼠体内后的灌注成像(CTP)结果图,由图10可见:所制得的nCAs可以清晰地显示脑缺血区域,而等浓度的临床碘剂则不能。
实施例3
毒性评价实验
1.体外细胞毒性实验
1.1实验材料:
实施例1所制得的nCAs亲水纳米颗粒;
1.2实验方法:
采用MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-y1)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide)方法评价细胞存活率,具体实验方法为:(1)接种细胞:用含10%胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液,以每孔105-106个细胞接种到96孔板,每孔体积100微升(2)培养细胞:加入纳米颗粒后与细胞共培养24和48小时后,每孔加MTT溶液(5mg/ml,用PBS配制,pH=7.4)50微升,继续共培养4h,小心吸弃孔内培养上清液,对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。(3)定量:每孔加150微升DMSO,脱色摇床振荡10min,使结晶物充分融解。选择570nm波长,在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值,记录结果;
1.3实验结果:
图11为本发明实施例1所制得的nCAs亲水颗粒与BCEC,RAW264.7和BRL三种细胞共培养24和48小时后的细胞毒性评价柱状图,由图11可见:该材料在1000μg/mL的较高浓度下,共培养24小时后细胞仍有高达85%以上的存活率,表明nCAs的低细胞毒性;
图12为本发明实施例1所制得的nCAs亲水颗粒连接FITC后与RAW264.7细胞共培养24小时后共聚焦所观察到的细胞吞噬nCAs的情况,由图12可见:所制得的nCAs可以被巨噬细胞吞噬。
2.体内组织毒性实验
2.1实验材料
实施例1所制得的nCAs亲水颗粒;
2.2实验动物
昆明小鼠,平均体重20g,5~6周龄,购自复旦大学医学院动物房;
2.2.3实验方法:尾静脉注射nCAs水溶液(剂量为260mg/kg);
2.3实验方法
尾静脉注射该亲水性纳米颗粒nCAs的生理盐水溶液(剂量为260mg/kg)。通过常规的H&E染色来观察注射前、注射30天后的组织切片;并记录小鼠体重变化情况;
2.4实验结果
图13为昆明鼠注射入本发明实施例1所制得的nCAs亲水颗粒后的体重变化情况结果图,由图13可见:昆明鼠在注射nCAs前后,体重与未注射nCAs的对照组变化趋势一致,表明该材料在活体水平的低毒性;
图14为昆明鼠在注射入nCAs后,心、肝、脾、肺和肾各器官的组织切片图,由图14可见:昆明鼠在注射nCAs前后,心肝脾肺肾和脑各器官均无明显毒性反应,表明该材料在活体水平的低毒性。
综上所述可见,本发明提供的医用CT造影剂nCAs具有较好的生物相容性。此外,nCAs的CTA及CTP成像效果显示了该造影剂明显优于临床的碘剂材料,显示了良好的体内成像效果,对与医学CT影像的发展和应用具有重要价值和意义。
Claims (10)
1.一种医用CT造影剂,其特征在于,所述CT造影剂为磷脂PEG修饰的BaHoF5纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的医用CT造影剂,其特征在于,在所述纳米颗粒中,BaHoF5与磷脂PEG的质量比为1:(5~10)。
3.根据权利要求1或2所述的医用CT造影剂,其特征在于,所述纳米颗粒的粒径为3~20nm。
4.一种权利要求1至3中任一项所述的医用CT造影剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)将BaHoF5纳米颗粒分散于氯仿中,并加入磷脂PEG的氯仿溶液,得到第一混合液;
2)以旋蒸技术去除步骤1)制备的第一混合液中的氯仿,并向产物中加入水,通过超声使产物分散于水中;
3)分离步骤2)溶液中所含磷脂PEG修饰的BaHoF5纳米颗粒。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中,BaHoF5与磷脂PEG的质量比为1:(5~10)。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中,旋蒸的工艺参数:温度为30~65℃,时间为0.5~1.5小时,压强≤0.03mPa,旋转速度为50~150r/分钟。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中,BaHoF5纳米颗粒的制备方法为:
a)将含有Ho3+和Ba2+的水溶液滴加入到含有乙醇、油酸和油胺的第二混合液中,搅拌1~2小时;
b)向步骤a)所得第二混合液中缓慢加入氟化钠的水溶液,得到第三混合液,搅拌1~2小时,第三混合液中Ba、Ho、F之间的摩尔比与所述CT造影剂中各组成元素的摩尔比相符合;
c)将步骤b)所得的第三混合液转移到水热釜中,密闭环境于140~170℃进行高温水热反应;
d)离心分离步骤c)所得混合液,并清洗分离产物,即得BaHoF5纳米颗粒。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,在第三混合液中,水、乙醇、油酸、油胺的体积比为(4~6):(18~22):(10~14):(10~14)。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法,其特征在于,步骤c)中,反应时间为10~13小时。
10.一种权利要求1至3中任一项所述的医用CT造影剂在制备CT增强成像剂中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151209 |