CN114452263A - 心可宁胶囊的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及中药制剂领域，针对心可宁药材易吸湿的问题，提供心可宁胶囊的制备方法，包括以下步骤：(1)将丹参加水煎煮，丹参煎煮液浓缩后加入人参须、三七和红花混匀，减压干燥、粉碎得干膏粉；(2)将人工牛黄、水牛角浓缩粉、蟾酥粉和冰片混匀，加入步骤(1)所述干膏粉混匀；接着加入淀粉、硬脂酸镁混匀得总物料；(3)将上述总物料填充进空心胶囊得成品心可宁胶囊。本发明在药材中加入淀粉和硬脂酸镁，降低吸湿性，生产步骤简单。

Description

心可宁胶囊的制备方法
技术领域
本发明涉及中药制剂领域，尤其是涉及心可宁胶囊的制备方法。
背景技术
心可宁胶囊是国家药品监督管理局批准的中药制剂，在多年的生产过程及其药品的使用过程，一直存在一些问题：心可宁制剂的传统工艺是采用生药细粉和提取干膏细粉直接装入硬胶囊制成的中药制剂，制剂工艺比较粗陋。在炎热多雨的季节，胶囊内容物容易发生吸潮、板结现象，导致药品崩解时间延长而降低药效；同时胶囊中的挥发性成分，如冰片等成分也会由于挥发而降低药效。
专利CN101129429提供了一种中药心可宁制剂的制备工艺，将药材丹参、三七、红花、人参的水煎液经过微孔滤膜过滤的方法进行预处理，梯度过滤分离得到中药纯化液，经减压浓缩至清膏，再将水牛角浓缩粉、牛黄、蟾酥和辅料混合均匀，最后采用流化床造粒技术制成中药心可宁制剂。该发明中药提取液经过纯化处理，纯化后的中药浸膏不需干燥，采用流化床技术直接制成颗粒，避免了高温对有效成分的破坏，增强了药物的稳定性。但是微孔滤膜过滤和流化床技术无疑提高了生产成本，所以需要一种理想的解决方法。
发明内容
本发明为了克服心可宁药材易吸湿的问题，提供心可宁胶囊的制备方法，在药材中加入淀粉和硬脂酸镁，降低吸湿性，生产步骤简单。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
心可宁胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将丹参加水煎煮，丹参煎煮液浓缩后加入人参须、三七和红花混匀，减压干燥、粉碎得干膏粉；
(2)将人工牛黄、水牛角浓缩粉、蟾酥粉和冰片混匀，加入步骤(1)所述干膏粉混匀；接着加入淀粉、硬脂酸镁混匀得总物料；
(3)将上述总物料填充进空心胶囊得成品心可宁胶囊。
作为优选，各物料的质量份数为：丹参730-735份，三七140-142份，红花48-50份，人参须94-95份，冰片1-2份，水牛角浓缩粉46-48份，蟾酥0.5-1份，人工牛黄5-7份。作为进一步优选，各物料的质量份数为：丹参732份，三七141.6份，红花48.4份，人参须94.4份，冰片1.22份，水牛角浓缩粉47.2份，蟾酥0.79份，人工牛黄6.3份，淀粉适量，硬脂酸镁2份。
作为优选，步骤(1)中丹参的煎煮步骤为：将丹参与7-9倍质量的水混合，加热煎煮，水沸腾后煎煮2-4小时，煎煮结束后去渣留丹参煎煮液。
作为优选，步骤(1)中丹参煎煮液浓缩为二效浓缩：控制浓缩温度在80℃以下、真空度0.03-0.06MPa，先将丹参煎煮液真空浓缩至相对密度1.05～1.10(60℃)，再浓缩至相对密度1.10～1.15(60℃)。
作为优选，步骤(1)中人参须、三七和红花经过灭菌粉碎处理，具体步骤为：将人参须、三七、红花分别放入不锈钢托盘中摊平，厚度控制在2-3cm左右，放入灭菌干燥箱内，关闭灭菌干燥箱门，温度控制在100～110℃湿法灭菌1-3小时，再减压干燥；干燥后，将灭菌的药材从灭菌干燥箱取出，粉碎成粗粉过24目筛。
作为优选，步骤(1)中减压干燥的步骤为：将物料铺入托盘中，物料层厚度控制在1～2.5cm，放入烘箱，箱内真空压力控制在0.06～0.08Mpa，温度控制在65～75℃，当烘箱视镜上不再出现冷凝水时，继续干燥0.5-1.5小时，结束干燥，自然冷却。
作为优选，步骤(1)所述粉碎后过80目筛得干膏粉。能全部过五号筛(80目)，并能通过六号筛(100目)不少于95％。
作为优选，步骤(2)中将人工牛黄、水牛角浓缩粉、蟾酥粉和粉碎过筛后的冰片置湿法制粒机中快速搅拌5-10分钟混合均匀，再加入干膏粉，混合研磨10-15分钟至均匀；然后将上述混合粉和淀粉、硬脂酸镁用真空上料机吸入固定料斗混合机内(物料装入固定料斗混合机不得超过总体积的2/3)，10-15r/min混合20-30分钟。
作为优选，步骤(3)所述胶囊的封口胶为改性明胶，其制备方法为：
1)将明胶溶于水中，加入丙烯酸和引发剂，50-70℃下反应1-3h，得沉淀，洗涤、干燥处理得丙烯酸接枝明胶；
2)将丙烯酸接枝明胶溶于乙酸中，30-60℃搅拌至明胶完全溶解，加入乙酸酐，反应3-5h，得凝胶状反应液，透析、干燥处理得乙酰化明胶。
本发明的中药干膏粉含大量的亲水性成分，如多糖、蛋白质等，吸湿度性较强。封装过程中可以通过控制灌装间环境湿度来减缓浸膏干粉的吸湿增重率，但封装完成后的储存过程仍有吸湿风险，特别是空心胶囊的帽、体二节套合处有微小空隙，易成为水分进入的通道，导致药粉吸湿结块，甚至影响其溶出、药效发挥。普通的胶囊封口胶一般采用与制备空胶囊时相同浓度的明胶，保持胶液温度50℃，于囊帽和囊身套合处封上一条胶液，这种封口胶虽然制备方法简单，但是长期储存后密封性会下降。本发明通过改善胶囊的封口胶提高胶囊的密封性。
本发明在明胶上接枝丙烯酸，因为丙烯酸有吸水膨胀的特点，所以胶囊储存过程中，如果不可避免地接触到水汽，封口胶会优先吸附一部分水，封口胶吸水膨胀，堵住原先封口胶和胶囊壳之间的微小空隙，形成更严密的堵塞，避免水分进入胶囊中。因此丙烯酸的用量至关重要，丙烯酸如果用量太少，封口胶膨胀至极限也无法完全堵住空隙；反之，丙烯酸用量过多，封口胶膨胀体积过大，会导致胶囊接口处变形甚至导致胶囊内容物泄露。
另外，考虑到封口胶和胶囊壳之间的空隙较小而丙烯酸吸水膨胀率较大，所以将接枝后的明胶继续和乙酸酐反应。乙酸酐的羧基和明胶的氨基反应得到乙酰基，通过控制反应条件使乙酸酐尽量均匀分布在分子结构为长条螺旋状的明胶上，形成一个个节点，抑制丙烯酸过分膨胀。
作为优选，所述丙烯酸的质量为明胶的10-40％，乙酸酐的质量为明胶的4-6倍。作为进一步优选，所述引发剂为过硫酸铵，各物料的质量份数为：明胶5份、水80-100份、丙烯酸0.5-2份、引发剂0.01-0.3份、乙酸20-30份、乙酸酐20-30份。
因此，本发明的有益效果为：(1)在药材中加入淀粉和硬脂酸镁，降低心可宁药材的吸湿性，生产步骤简单；(2)对胶囊封口胶进行改性，进一步降低心可宁胶囊的吸湿性，显著提高胶囊剂的稳定性。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案做进一步说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的，实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
心可宁胶囊的制备方法，包括以下步骤：
各物料的质量份数为：丹参732份，三七141.6份，红花48.4份，人参须94.4份，冰片1.22份，水牛角浓缩粉47.2份，蟾酥0.79份，人工牛黄6.3份，淀粉适量，硬脂酸镁2份。
(1)将丹参与8倍质量的水混合，加热煎煮，水沸腾后煎煮3小时，煎煮结束后去渣留丹参煎煮液；对丹参煎煮液进行二效浓缩：控制温度在80℃以下、真空度0.04MPa，先将丹参煎煮液真空浓缩至相对密度1.05～1.10(60℃)，再浓缩至相对密度1.10～1.15(60℃)，丹参煎煮液浓缩后加入人参须、三七和红花混匀，减压干燥、粉碎过80目筛得干膏粉，所述干膏粉能全部过五号筛(80目)，并能通过六号筛(100目)不少于95％；
上述人参须、三七和红花经过灭菌粉碎处理，具体步骤为：将人参须、三七、红花分别放入不锈钢托盘中摊平，厚度控制在2.5cm左右，放入灭菌干燥箱内，关闭灭菌干燥箱门，温度控制在100～110℃湿法灭菌1小时，再减压干燥；干燥后，将灭菌的药材从灭菌干燥箱取出，粉碎成粗粉过24目筛；
上述减压干燥的步骤为：将物料铺入托盘中，物料层厚度控制在1～2.5cm，放入烘箱，箱内真空压力控制在0.06～0.08Mpa，温度控制在65～75℃，当烘箱视镜上不再出现冷凝水时，继续干燥1小时，结束干燥，自然冷却。
(2)将人工牛黄、水牛角浓缩粉、蟾酥粉和粉碎过筛后的冰片置湿法制粒机中快速搅拌5分钟混合均匀，再加入干膏粉，混合研磨10分钟至均匀；然后将上述混合粉和淀粉、硬脂酸镁用真空上料机吸入固定料斗混合机内(物料装入固定料斗混合机不得超过总体积的2/3)，10r/min混合30分钟得总物料。
(3)将上述总物料填充进空心胶囊得成品心可宁胶囊，胶囊封口时采用封口胶，加热封口胶至熔融状态，于囊帽和囊身套合处封上该胶液；
所述封口胶为改性明胶，其制备方法为：
1)将明胶溶于水中，加入丙烯酸和过硫酸铵，60℃下反应2h，得沉淀，洗涤、干燥处理得丙烯酸接枝明胶；
2)将丙烯酸接枝明胶溶于乙酸中，40℃搅拌至明胶完全溶解，加入乙酸酐，反应4h，得凝胶状反应液，透析、干燥处理得乙酰化明胶；
各物料的质量份数为：明胶5份、水90份、丙烯酸1份、过硫酸铵0.1份、乙酸25份、乙酸酐25份。
实施例2
心可宁胶囊的制备方法，包括以下步骤：
各物料的质量份数为：丹参730份，三七140份，红花48份，人参须94份，冰片1份，水牛角浓缩粉46份，蟾酥0.5份，人工牛黄5份。
(1)将丹参与7倍质量的水混合，加热煎煮，水沸腾后煎煮2小时，煎煮结束后去渣留丹参煎煮液；对丹参煎煮液进行二效浓缩：控制温度在80℃以下、真空度0.03MPa，先将丹参煎煮液真空浓缩至相对密度1.05～1.10(60℃)，再浓缩至相对密度1.10～1.15(60℃)；丹参煎煮液浓缩后加入人参须、三七和红花混匀，减压干燥、粉碎过80目筛得干膏粉，所述干膏粉能全部过五号筛(80目)，并能通过六号筛(100目)不少于95％；
上述人参须、三七和红花经过灭菌粉碎处理，具体步骤为：将人参须、三七、红花分别放入不锈钢托盘中摊平，厚度控制在2cm左右，放入灭菌干燥箱内，关闭灭菌干燥箱门，温度控制在100℃湿法灭菌3小时，再减压干燥；干燥后，将灭菌的药材从灭菌干燥箱取出，粉碎成粗粉过24目筛；
上述减压干燥的步骤为：将物料铺入托盘中，物料层厚度控制在1cm，放入烘箱，箱内真空压力控制在0.06Mpa，温度控制在75℃，当烘箱视镜上不再出现冷凝水时，继续干燥0.5小时，结束干燥，自然冷却。
(2)将人工牛黄、水牛角浓缩粉、蟾酥粉和粉碎过筛后的冰片置湿法制粒机中快速搅拌8分钟混合均匀，再加入干膏粉，混合研磨12分钟至均匀；然后将上述混合粉和淀粉、硬脂酸镁用真空上料机吸入固定料斗混合机内(物料装入固定料斗混合机不得超过总体积的2/3)，12r/min混合25分钟得总物料。
(3)将上述总物料填充进空心胶囊得成品心可宁胶囊，胶囊封口时采用封口胶，加热封口胶至熔融状态，于囊帽和囊身套合处封上该胶液；
所述封口胶为改性明胶，其制备方法为：
1)将明胶溶于水中，加入丙烯酸和过硫酸铵，50℃下反应3h，得沉淀，洗涤、干燥处理得丙烯酸接枝明胶；
2)将丙烯酸接枝明胶溶于乙酸中，30℃搅拌至明胶完全溶解，加入乙酸酐，反应5h，得凝胶状反应液，透析、干燥处理得乙酰化明胶；
各物料的质量份数为：明胶5份、水80份、丙烯酸0.5份、过硫酸铵0.01份、乙酸20份、乙酸酐20份。
实施例3
心可宁胶囊的制备方法，包括以下步骤：
各物料的质量份数为：丹参735份，三七142份，红花50份，人参须95份，冰片2份，水牛角浓缩粉48份，蟾酥1份，人工牛黄7份。
(1)将丹参与9倍质量的水混合，加热煎煮，水沸腾后煎煮4小时，煎煮结束后去渣留丹参煎煮液；对丹参煎煮液进行二效浓缩：控制温度在80℃以下、真空度0.06MPa，先将丹参煎煮液真空浓缩至相对密度1.05～1.10(60℃)，再浓缩至相对密度1.10～1.15(60℃)；丹参煎煮液浓缩后加入人参须、三七和红花混匀，减压干燥、粉碎过80目筛得干膏粉，所述干膏粉能全部过五号筛(80目)，并能通过六号筛(100目)不少于95％；
上述人参须、三七和红花经过灭菌粉碎处理，具体步骤为：将人参须、三七、红花分别放入不锈钢托盘中摊平，厚度控制在3cm左右，放入灭菌干燥箱内，关闭灭菌干燥箱门，温度控制在110℃湿法灭菌1小时，再减压干燥；干燥后，将灭菌的药材从灭菌干燥箱取出，粉碎成粗粉过24目筛；
上述减压干燥的步骤为：将物料铺入托盘中，物料层厚度控制在2.5cm，放入烘箱，箱内真空压力控制在0.08Mpa，温度控制在65℃，当烘箱视镜上不再出现冷凝水时，继续干燥1.5小时，结束干燥，自然冷却。
(2)将人工牛黄、水牛角浓缩粉、蟾酥粉和粉碎过筛后的冰片置湿法制粒机中快速搅拌10分钟混合均匀，再加入干膏粉，混合研磨15分钟至均匀；然后将上述混合粉和淀粉、硬脂酸镁用真空上料机吸入固定料斗混合机内(物料装入固定料斗混合机不得超过总体积的2/3)，15r/min混合30分钟得总物料。
(3)将上述总物料填充进空心胶囊得成品心可宁胶囊，胶囊封口时采用封口胶，加热封口胶至熔融状态，于囊帽和囊身套合处封上该胶液；
所述封口胶为改性明胶，其制备方法为：
1)将明胶溶于水中，加入丙烯酸和过硫酸铵，70℃下反应1h，得沉淀，洗涤、干燥处理得丙烯酸接枝明胶；
2)将丙烯酸接枝明胶溶于乙酸中，60℃搅拌至明胶完全溶解，加入乙酸酐，反应3h，得凝胶状反应液，透析、干燥处理得乙酰化明胶；
各物料的质量份数为：明胶5份、水100份、丙烯酸2份、过硫酸铵0.3份、乙酸30份、乙酸酐30份。
实施例4
与实施例1的区别在于，步骤(3)中胶囊封口胶采用与制备空胶囊时相同浓度的明胶，保持胶液温度50℃，于囊帽和囊身套合处封上一条胶液。
实施例5
与实施例1的区别在于，步骤(3)中封口胶制备时丙烯酸的质量份数为3份。
实施例6
与实施例1的区别在于，步骤(3)中封口胶制备时丙烯酸的质量份数为0.2份。
对比例1
与实施例4的区别在于，总物料中未添加硬脂酸镁，不足的量用淀粉补齐。
对比例2
与实施例1的区别在于，步骤(3)中封口胶的制备方法为：将明胶溶于水中，加入丙烯酸和过硫酸铵，60℃下反应2h，得沉淀，洗涤、干燥处理得丙烯酸接枝明胶。各物料的质量份数为：明胶5份、水90份、丙烯酸1份、过硫酸铵0.1份。
测试结果
1、质量标准
按心可宁药物的法定标准对本发明制得的心可宁胶囊进行检测，结果如下表1所示，性状均符合标准且优于标准。
Figure BDA0003362332560000071
2、吸湿性检测
取各实施例和对比例制得的心可宁胶囊，按中国药典规定方法进行胶囊剂的加速稳定性试验，测6个月后内容物的引湿增重率，结果分析如下：
①实施例1-3制得的心可宁胶囊在6个月内水分含量相对稳定，耐吸潮，内容物引湿增重均小于0.03％。
②实施例4与实施例1的区别在于采用普通明胶封口，制得的心可宁胶囊在6个月内内容物引湿增重2.25％。，说明本发明利用改性明胶制备封口胶可以降低胶囊剂吸湿性；对比例1与实施例4相比，未添加硬脂酸镁，内容物引湿增重8.13％，说明硬脂酸镁辅料对降低内容物吸湿性有显著影响。
③实施例5与实施例1相比，丙烯酸相对用量过多，内容物引湿增重0.92％；实施例6与实施例1相比，丙烯酸相对用量不足，内容物引湿增重1.07％，可见丙烯酸用量不在合理范围内会降低抑制胶囊吸湿的作用。因为丙烯酸如果用量太少，封口胶膨胀至极限也无法完全堵住封口胶和胶囊壳之间的空隙；反之，丙烯酸用量过多，封口胶膨胀体积过大，会导致胶囊接口处变形。
④对比例2与实施例1相比，作为封口胶的改性明胶仅和丙烯酸接枝、没有与乙酸酐反应，内容物引湿增重0.88％，可见明胶与乙酸酐的进一步反应是有必要的。因为封口胶和胶囊壳之间的空隙较小而丙烯酸吸水膨胀率较大，所以将接枝后的明胶继续和乙酸酐反应。乙酸酐的羧基和明胶的氨基反应得到乙酰基，通过控制反应条件使乙酸酐尽量均匀分布在分子结构为长条螺旋状的明胶上，形成一个个“节点”，抑制丙烯酸过度膨胀。
从测试结果可以看出，本发明在不影响心可宁胶囊的药效和性能的情况下，通过辅料的添加和对封口胶的改性显著降低了药物的吸湿性，提高药物的稳定性，具有创造性。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (9)

1.心可宁胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将丹参加水煎煮，丹参煎煮液浓缩后加入人参须、三七和红花混匀，减压干燥、粉碎得干膏粉；
(2)将人工牛黄、水牛角浓缩粉、蟾酥粉和冰片混匀，加入步骤(1)所述干膏粉混匀；接着加入淀粉、硬脂酸镁混匀得总物料；
(3)将上述总物料填充进空心胶囊得成品心可宁胶囊。
2.根据权利要求1所述的心可宁胶囊的制备方法，其特征在于，各物料的质量份数为：丹参730-135份，三七140-142份，红花48-50份，人参须94-95份，冰片1-2份，水牛角浓缩粉46-48份，蟾酥0.5-1份，人工牛黄5-7份。
3.根据权利要求1所述的心可宁胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(1)中丹参的煎煮步骤为：将丹参与7-9倍质量的水混合，加热煎煮，水沸腾后煎煮2-4小时，煎煮结束后去渣留丹参煎煮液。
4.根据权利要求1或3所述的心可宁胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(1)中丹参煎煮液浓缩为二效浓缩：控制浓缩温度在80℃以下、真空度0.03-0.06MPa，先将丹参煎煮液真空浓缩至相对密度1.05～1.10，再浓缩至相对密度1.10～1.15。
5.根据权利要求1所述的心可宁胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(1)中人参须、三七和红花经过灭菌粉碎处理，具体步骤为：将人参须、三七、红花分别放入不锈钢托盘中摊平，厚度控制在2-3cm，放入灭菌干燥箱内，100～110℃湿法灭菌1-2小时，再减压干燥；干燥后粉碎。
6.根据权利要求1或5所述的心可宁胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(1)中减压干燥的步骤为：将物料铺入托盘中，物料层厚度控制在1～2.5cm，放入烘箱，箱内真空压力控制在0.06～0.08Mpa，温度控制在65～75℃，当箱内不再出现冷凝水时，继续干燥0.5-1.5小时，结束干燥，自然冷却。
7.根据权利要求1所述的心可宁胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(2)中将人工牛黄、水牛角浓缩粉、蟾酥粉和粉碎过筛后的冰片置湿法制粒机中快速搅拌5-10分钟混合均匀，再加入干膏粉，混合研磨10-15分钟至均匀；然后将上述混合粉和淀粉、硬脂酸镁用真空上料机吸入固定料斗混合机内，10-15r/min混合20-30分钟。
8.根据权利要求1所述的心可宁胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述胶囊的封口胶为改性明胶，其制备方法为：
1)将明胶溶于水中，加入丙烯酸和引发剂，50-70℃下反应1-3h，得沉淀，洗涤、干燥处理得丙烯酸接枝明胶；
2)将丙烯酸接枝明胶溶于乙酸中，30-60℃搅拌至明胶完全溶解，加入乙酸酐，反应3-5h，得凝胶状反应液，透析、干燥处理得乙酰化明胶。
9.根据权利要求8所述的心可宁胶囊的制备方法，其特征在于，所述丙烯酸的质量为明胶的10-40％，乙酸酐的质量为明胶的4-6倍。
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郑岚，史晓 主编: "《内服疗法》", 30 June 2020 *

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