CN115429849A

CN115429849A - 一种固本延龄丸的制备方法

Info

Publication number: CN115429849A
Application number: CN202211013978.2A
Authority: CN
Inventors: 眭荣春; 肖云; 周玉春; 胡军; 胡庭国
Original assignee: Jiangxi Universe Pharmaceuticals Co ltd
Current assignee: Jiangxi Universe Pharmaceuticals Co ltd
Priority date: 2022-08-23
Filing date: 2022-08-23
Publication date: 2022-12-06
Anticipated expiration: 2042-08-23
Also published as: CN115429849B

Abstract

本发明公开了一种固本延龄丸的制备方法，包括以下步骤：按照配方取各原料，珍珠制粉、干燥、粉碎、灭菌、总混合、炼蜜和制丸、内包装、蜡封，即得成品；除珍珠外的药材原料的粉碎方法为：先将药材粉碎成粗粉，然后将粗粉与处理剂混合均匀，置于膨化机中加压处理，瞬间释放压力得到膨化物，将膨化物用微粉机粉碎成细粉即可。本发明通过改进药材的粉碎和灭菌方法，最终提高了固本延龄丸的产品质量。

Description

一种固本延龄丸的制备方法

技术领域

本发明属于中药技术领域，更具体地，涉及一种固本延龄丸的制备方法。

背景技术

固本延龄丸为国药准字药品，本品为黑褐色的大蜜丸；味先甜而后微苦。主要成份有人参、麦冬、五味子、天冬、地黄、熟地黄、山药、泽泻、茯苓、牛膝、山茱萸、杜仲、木香、远志、柏子仁、巴戟天(盐制)、花椒、石菖蒲、丹参、肉苁蓉、枸杞子、覆盆子、地骨皮、鹿角胶、菟丝子、鱼鳔珠、珍珠、狗鞭。辅料为：蜂蜜。以上药材经干燥、粉碎、灭菌、混匀等处理后，再加炼蜜制成大蜜丸。功能主治：固本培元，滋阴，补髓填精，强壮筋骨。用于虚劳损伤，腰痛体倦，心悸失眠，肌肤憔悴，须发早白，经血不调，食欲不振。

在制备中药蜜丸的过程中，经常需要将药材粉碎成细粉后使用，但是粉碎后的小颗粒容易通过范德华力、毛细管等物理作用团聚在一起成为松软的大颗粒，使得粉碎不均匀，影响了药材的粉碎效果以及粉碎后的药材性状。

其次，固本延龄丸中所用到的珍珠药材需要制粉，珍珠制粉的传统方法为水飞法，需要将珍珠在水中进行长时间研磨，这样容易导致珍珠中过的可溶性蛋白以及其他营养成分的流失，影响了珍珠粉的药效。

综上所述，如何提供一种固本延龄丸的制备方法，通过改进药材的粉碎处理方法，提高产品质量，是目前急需解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于为了解决上述技术问题，而提供一种固本延龄丸的制备方法，其通过改进珍珠制粉方法以及其他药材的粉碎处理方法，并进一步改进灭菌方法，最终提高了固本延龄丸的产品质量，从而提升药物疗效。

所述固本延龄丸的制备原料包括：人参60g、麦冬60g、五味子60g、天冬60g、地黄60g、熟地黄60g、山药60g、泽泻30g、茯苓60g、牛膝60g、山茱萸60g、杜仲60g、木香60g、远志30g、柏子仁60g、巴戟天（盐制）60g、花椒30g、石菖蒲30g、丹参120g、肉苁蓉120g、枸杞子45g、覆盆子45g、地骨皮45g、鹿角胶30g、菟丝子120g、鱼鳔珠30g、珍珠9g以及狗鞭 25g。

本发明通过以下技术方案来实现上述目的：

一种固本延龄丸的制备方法，具体包括以下步骤：按照配方取各原料，珍珠制粉、干燥、粉碎、灭菌、总混合、炼蜜和制丸、内包装、蜡封，即得成品。

所述粉碎方法为：先将除珍珠外的药材粉碎成粗粉，然后将粗粉与处理剂混合均匀，置于膨化机中加压处理（膨化条件：常温，1～10Mpa，介质为空气，加压时间为1～10min），瞬间释放压力得到膨化物，将膨化物用微粉机粉碎成细粉，过100～140目筛，即可。

所述处理剂的制备方法包括以下步骤：

（1）将聚乙二醇（分子量为1000以上）与羟基硬脂酸在95～105℃下进行酯化反应，催化剂为浓硫酸（加入量为0.3～0.5%），反应时间为4～6h，得聚乙二醇羟基硬脂酸酯；

（2）往聚乙二醇羟基硬脂酸酯中加入柠檬酸与乙酸，加热混合均匀，然后在110～120℃、真空度0.8～1Mpa下反应2～4h，得柠檬酸的酯化产物；

（3）将柠檬酸的酯化产物、淀粉和氢氧化钠混合均匀，置于球磨机中研磨反应1～2h，反应温度为55～65℃，得到的产物用90%乙醇洗涤，然后干燥即得所述处理剂成品。

进一步地，所述聚乙二醇、羟基硬脂酸、乙酸、柠檬酸的摩尔比为1：（1～1.2）：（0.9～1.1）：（2～2.3），步骤（3）中，柠檬酸的酯化产物、淀粉、氢氧化钠的质量比为（0.5～1）：1：（0.03～0.06）。

本发明还提供了一种所述的固本延龄丸的制备方法中的珍珠制粉方法，具体包括以下步骤：

取净珍珠置于研钵中，加入0.6～1.2倍量的水溶液一研细，再加入20～50倍量的水溶液二搅拌，倾出混悬液，下沉部分再按上法反复操作，除去杂质，合并混悬液，静置后，分取沉淀，用清水洗涤，干燥（70～80℃干燥12小时），捣碎，过150～200目筛即得珍珠极细粉；

所述水溶液一包括质量比为1：（5～10）的氨基酸型长链化合物和水，所述水溶液二包括质量比为（1～8）：25的氯化钠和水。

进一步地，所述氨基酸型长链化合物的制备方法包括以下步骤：

S1、在3～10℃往不饱和羧酸和二氯甲烷的混合溶液中滴加氯化亚砜，滴完后反应3～5h，蒸除小分子杂质后得酰氯，往酰氯中加入氨基酸和三乙胺，搅拌反应1～3h，得产物一；

S2、往产物一中滴加乙醇胺和催化剂（浓硫酸，加入量为0.2～0.6%），进行酯化反应（反应温度100～110℃，反应时间2～5h），得产物二；

S3、将产物二与甲基丙烯磺酸钠在引发剂条件下进行加聚反应（反应温度70～80℃，反应时间2～4h），得氨基酸型长链化合物成品。

进一步地，步骤S1中，所述不饱和羧酸为不饱和一元羧酸（丙烯酸、亚麻酸、油酸）或者不饱和二元羧酸（马来酸），所述氨基酸为所有含有氨基和羧基的氨基酸化合物，不饱和羧酸、氯化亚砜、氨基酸、三乙胺的摩尔比为1：（1.2～1.6）：（1.1～2.2）：（0.1～0.3）；二氯甲烷的加入量为不饱和羧酸的2～8倍。

进一步地，步骤S2中，产物一与乙醇胺的摩尔比为1：（1.1～2.3）；

步骤S3中，产物二与甲基丙烯磺酸钠的摩尔比为1：（0.3～0.6），引发剂为过硫酸盐、偶氮二异庚腈或者过氧化苯甲酰/N，N-二甲基苯胺，引发剂的加入量为0.03-0.08%。

本发明还提供了一种所述的固本延龄丸的制备方法中的灭菌方法，具体包括以下步骤：将制得的珍珠粉与其他药材粉碎得到的药粉混合均匀，再加入0.1～0.3倍量的植物油和改性壳聚糖的混合物，搅拌均匀后，置于湿热灭菌柜中进行灭菌，灭菌条件为：温度121～125℃，压力≥0.2MPa，时间15～20min；所述植物油和改性壳聚糖的质量比为1：（1～3）。所述植物油为花生油、豆油、亚麻油、蓖麻油或者菜籽油。

进一步地，所述改性壳聚糖的制备方法为：将壳聚糖加入氢氧化钠和甘油的混合液中，搅拌15～25min后加入（C10～C20）长链卤代烷，反应3～5h后调节体系pH至中性，沉淀、过滤、洗涤、干燥，即得改性壳聚糖。

进一步地，壳聚糖与长链卤代烷的摩尔比为1：（2.5～4），氢氧化钠和甘油的质量比为1：（3～10），氢氧化钠和甘油的混合液的质量为壳聚糖的10～20倍。

本发明的有益效果在于：

（1）本发明在将除珍珠外的药材原料进行粉碎时，首先将药材粗粉膨化后再粉碎成细粉，不仅可以促进药材中有效成分的药效发挥，而且膨化后的药材粗粉质地疏松，形成空心网状结构，在粉碎成细粉的过程中不易团聚，促进了粉碎效果。

（2）本发明在膨化前还加入了处理剂，该处理剂由羟基硬脂酸的一端同时连接两个支链（一个含聚乙二醇、柠檬酸的长链和一个含柠檬酸的短链），这两个支链的末端均连有淀粉分子，该处理剂的加入不仅促进药粉的分散，而且不同长度支链上的的淀粉还能促进膨化效果，并最终促进药粉的粉碎效果。且该处理剂成分温和，在人体内可以水解成安全、无刺激的小分子。

（3）由于珍珠在水中研磨时间较长，可溶性蛋白质容易溶解流失，因此本发明在珍珠制粉研磨时加入溶液一，溶液一中含有长链氨基酸型化合物，其化合物中同时含长链以及带氨基、肽键、羟基以及磺酸基的支链，不仅促进了珍珠粉在水中的分散效果，而且还减少了珍珠粉中的可溶性蛋白质的流失，最终促进了珍珠的粉碎效果。

（4）本发明在珍珠制粉研细后还加入大量食盐水进行搅拌，不仅减少了珍珠中水溶性蛋白的溶解，还减少了长链氨基酸型化合物在水中的溶解，减弱了长链氨基酸型化合物对珍珠粉的分散效果，使得不同粒径的珍珠粉得以分离并筛选。

（5）由于前述除珍珠外的药材原料的粉碎时采用了处理剂，其处理剂的分子支链末端含大量淀粉分子，在蒸汽灭菌时，该淀粉分子、珍珠粉中的蛋白分子容易各自或者相互发生反应，影响药粉的性质和灭菌效果。因此本发明在灭菌前，还向混合药粉中加入植物油和改性壳聚糖的混合物，有效提高灭菌过程中淀粉、蛋白质的稳定性以及灭菌效果，壳聚糖所带正电荷也可以促进药粉的分散，避免药粉的团聚和不稳定。

（6）本发明通过在壳聚糖的活性基团中引入长链烷基，不仅可以提高壳聚糖与植物油的相容性，还可以提高壳聚糖对药粉的阻隔效果，进一步提高了药粉灭菌过程的稳定性。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

本实施例提供了一种固本延龄丸，其制备原料组成为：人参60g、麦冬60g、五味子60g、天冬60g、地黄60g、熟地黄60g、山药60g、泽泻30g、茯苓60g、牛膝60g、山茱萸60g、杜仲60g、木香60g、远志30g、柏子仁60g、巴戟天（盐制）60g、花椒30g、石菖蒲30g、丹参120g、肉苁蓉120g、枸杞子45g、覆盆子45g、地骨皮45g、鹿角胶30g、菟丝子120g、鱼鳔珠30g、珍珠9g以及狗鞭 25g。

固本延龄丸的制备方法具体包括以下步骤：

（1）备料：按照配方称取上述28味药材原料，所用药材原料均符合中国药典的要求。

（2）珍珠制粉：取净珍珠置于研钵中加水适量研细，再加大量水搅拌，倾出混悬液，下沉部分再按上法反复操作数次，除去杂质，合并混悬液，静置后，分取沉淀，干燥（70℃干燥12小时），捣碎，过150目筛即得珍珠极细粉。

（3）干燥：分别将人参、鹿角胶、鱼鳔珠、狗鞭等四味药材，珍珠极细粉，天冬等剩余23味药材，均匀的装在开孔烘药洁净托盘上，把托盘置于热风循环烘箱内干燥，干燥过程中温度控制在70℃，干燥10小时即可冷却出料。

（4）粉碎：将干燥后的除珍珠外的药材用粗粉机（内置2号筛网）粉碎成粗粉，然后用微粉机粉碎成细粉，及时过100目筛。

（5）灭菌：将待灭菌药粉（珍珠粉和其他药材粉碎后的药粉）放入中药材灭菌不锈钢托盘内（每盘装量不得超过2/3），将不锈钢托盘送入湿热灭菌柜中，关闭灭菌柜门，设置灭菌温度121℃，灭菌保温时间15min，干燥时间45分钟后，打开真空泵阀门、压缩空气阀门、蒸汽阀门，启动设备进行灭菌。灭菌期间保证蒸汽压力不得低于0.2MPa。

（6）总混合：将已灭菌的药粉置于二维运动混合机中，每次装量不超过混合机容积的三分之二，混合30分钟后出料，混合次数1次。

总混后取样检验：药粉水分不得超过5%；细菌数（个/g）≤28000；霉菌、酵母菌数（个/g）≤80；大肠埃希菌（个/g）不得检出；大肠菌群（个/g）＜100；沙门菌（个/g）不得检出。

（7）炼蜜：按照每100g药粉加生蜂蜜105～130g的比例，取生蜂蜜加水煮沸使其熔化，然后过40目筛，继续加热至温度116～118℃，含水量14～16%，相对密度1.37～1.39，且出现均匀翻腾的细气泡，即可。

（8）制丸：在槽型混合机内，将炼蜜（60℃左右）趁热加入药粉中（每100g药粉加炼蜜105～115g），加盖搅拌30～45分钟至药坨色泽一致、不见药物本色、不粘手为度，然后导入制丸机中制丸，每丸重应为9克±4.0%；水分≤14.0%。丸子外观应圆整均匀，色泽一致，细腻滋润，软硬适中。

（9）内包装：用蜡纸把大蜜丸包严实，再用塑壳密闭。包好的丸子应做到包装严密、无外露、无孔隙。且包装者隔30分钟检查一次内包后药丸的密封性。

（10）蜡封：将白蜡150kg、凡士林6kg、松香5kg、聚乙烯6kg、蓖麻油4kg放置锅中熬制3小时，进行配蜡，将配制好的蜡放入锅中加热，待蜡融化后将合塑好的药丸用夹子夹住，浸入蜡中后迅速取出，放入冷水中冷却即可。蜡封后的药丸应做到无孔隙，表面光泽。

实施例2

在实施例1的基础上，本实施例还提供了一种固本延龄丸的制备方法，所述粉碎方法为：先将除珍珠外的药材粉碎成粗粉，然后将粗粉与处理剂混合均匀，置于膨化机中加压处理（膨化条件：常温，1Mpa，介质为空气，加压时间为10min），瞬间释放压力得到膨化物，将膨化物用微粉机粉碎成细粉，过100目筛，即可。

处理剂的制备方法包括以下步骤：

（1）将聚乙二醇（分子量为1000以上）与羟基硬脂酸在95℃下进行酯化反应，催化剂为浓硫酸（加入量为0.3%），反应时间为4h，得聚乙二醇羟基硬脂酸酯；

（2）往聚乙二醇羟基硬脂酸酯中加入柠檬酸与乙酸，加热混合均匀，然后在110℃、真空度0.8Mpa下反应2h，得柠檬酸的酯化产物；

聚乙二醇、羟基硬脂酸、乙酸、柠檬酸的摩尔比为1：1：0.9：2；

（3）按照质量比0.5：1：0.03将柠檬酸的酯化产物、淀粉和氢氧化钠混合均匀，置于球磨机中研磨反应1h，反应温度为55℃，得到的产物用90%乙醇洗涤，然后干燥即得所述处理剂成品。

其余与实施例1相同。

实施例3

在实施例2的基础上，本实施例还提供了一种固本延龄丸的制备方法，所述珍珠制粉方法具体包括以下步骤：

取净珍珠置于研钵中，加入0.6倍量的水溶液一研细，再加入20倍量的水溶液二搅拌，倾出混悬液，下沉部分再按上法反复操作，除去杂质，合并混悬液，静置后，分取沉淀，用清水洗涤，干燥（70℃干燥12小时），捣碎，过150目筛即得珍珠极细粉；

水溶液一包括质量比为1：5的氨基酸型长链化合物和水，水溶液二包括质量比为1：25的氯化钠和水。

氨基酸型长链化合物的制备方法包括以下步骤：

S1、在3℃往不饱和羧酸（丙烯酸）和二氯甲烷的混合溶液中滴加氯化亚砜（加入量为不饱和羧酸的2倍），滴完后反应3h，蒸除小分子杂质后得酰氯，往酰氯中加入氨基酸和三乙胺，搅拌反应1h，得产物一；不饱和羧酸、氯化亚砜、氨基酸、三乙胺的摩尔比为1：1.2：1.1：0.1；

S2、往产物一中滴加乙醇胺和催化剂（浓硫酸，加入量为0.2%），进行酯化反应（反应温度100℃，反应时间2h），得产物二；产物一与乙醇胺的摩尔比为1：1.1；

S3、将产物二与甲基丙烯磺酸钠在引发剂（过硫酸盐，加入量为0.03%）条件下进行加聚反应（反应温度70℃，反应时间2h），得氨基酸型长链化合物成品；产物二与甲基丙烯磺酸钠的摩尔比为1：0.3。

其余与实施例2相同。

实施例4

在实施例3的基础上，本实施例还提供了一种固本延龄丸的制备方法，所述灭菌方法具体包括以下步骤：将制得的珍珠粉与其他药材粉碎得到的药粉混合均匀，再加入0.1倍量的植物油（花生油）和改性壳聚糖的混合物，搅拌均匀后，置于湿热灭菌柜中进行灭菌，灭菌条件为：温度121℃，压力≥0.2MPa，时间15min；植物油和改性壳聚糖的质量比为1：1。

改性壳聚糖的制备方法为：将壳聚糖加入氢氧化钠和甘油的混合液中，搅拌15min后加入（C10）长链卤代烷，反应3h后调节体系pH至中性，沉淀、过滤、洗涤、干燥，即得改性壳聚糖。

壳聚糖与长链卤代烷的摩尔比为1：2.5，氢氧化钠和甘油的质量比为1：3，氢氧化钠和甘油的混合液的质量为壳聚糖的10倍。

其余与实施例3相同。

实施例5

本实施例提供了一种固本延龄丸的制备方法，具体包括以下步骤：按照配方取各原料，珍珠制粉、干燥、粉碎、灭菌、总混合、炼蜜和制丸、内包装、蜡封，即得成品。

所述粉碎方法为：先将除珍珠外的药材粉碎成粗粉，然后将粗粉与处理剂混合均匀，置于膨化机中加压处理（膨化条件：常温，5Mpa，介质为空气，加压时间为5min），瞬间释放压力得到膨化物，将膨化物用微粉机粉碎成细粉，过120目筛，即可。

处理剂的制备方法包括以下步骤：

（1）将聚乙二醇与羟基硬脂酸在100℃下进行酯化反应，催化剂为浓硫酸（加入量为0.4%），反应时间为5h，得聚乙二醇羟基硬脂酸酯；

（2）往聚乙二醇羟基硬脂酸酯中加入柠檬酸与乙酸，加热混合均匀，然后在115℃、真空度0.9Mpa下反应3h，得柠檬酸的酯化产物；

聚乙二醇、羟基硬脂酸、乙酸、柠檬酸的摩尔比为1：1.1：1：2.15；

（3）按照质量比0.75：1：0.045将柠檬酸的酯化产物、淀粉和氢氧化钠混合均匀，置于球磨机中研磨反应1.5h，反应温度为60℃，得到的产物用90%乙醇洗涤，然后干燥即得所述处理剂成品。

珍珠制粉方法具体包括以下步骤：

取净珍珠置于研钵中，加入0.9倍量的水溶液一研细，再加入35倍量的水溶液二搅拌，倾出混悬液，下沉部分再按上法反复操作，除去杂质，合并混悬液，静置后，分取沉淀，用清水洗涤，干燥（75℃干燥12小时），捣碎，过170目筛即得珍珠极细粉；

水溶液一包括质量比为1：7.5的氨基酸型长链化合物和水，水溶液二包括质量比为4.5：25的氯化钠和水。

氨基酸型长链化合物的制备方法包括以下步骤：

S1、在6℃往不饱和羧酸（油酸）和二氯甲烷的混合溶液中滴加氯化亚砜（加入量为不饱和羧酸的5倍），滴完后反应4h，蒸除小分子杂质后得酰氯，往酰氯中加入氨基酸和三乙胺，搅拌反应2h，得产物一；不饱和羧酸、氯化亚砜、氨基酸、三乙胺的摩尔比为1：1.4：1.15：0.2；

S2、往产物一中滴加乙醇胺和催化剂（浓硫酸，加入量为0.4%），进行酯化反应（反应温度105℃，反应时间3.5h），得产物二；产物一与乙醇胺的摩尔比为1：1.7；

S3、将产物二与甲基丙烯磺酸钠在引发剂（偶氮二异庚腈或者过氧化苯甲酰/N，加入量为0.05%）条件下进行加聚反应（反应温度75℃，反应时间3h），得氨基酸型长链化合物成品；产物二与甲基丙烯磺酸钠的摩尔比为1：0.45。

灭菌方法具体包括以下步骤：将制得的珍珠粉与其他粉碎得到的药粉混合均匀，再加入0.2倍量的植物油（亚麻油）和改性壳聚糖的混合物，搅拌均匀后，置于湿热灭菌柜中进行灭菌，灭菌条件为：温度123℃，压力≥0.2MPa，时间17min；所述植物油和改性壳聚糖的质量比为1：2。

改性壳聚糖的制备方法为：将壳聚糖加入氢氧化钠和甘油的混合液中，搅拌20min后加入（C12）长链卤代烷，反应4h后调节体系pH至中性，沉淀、过滤、洗涤、干燥，即得改性壳聚糖。

壳聚糖与长链卤代烷的摩尔比为1：3.2，氢氧化钠和甘油的质量比为1：6，氢氧化钠和甘油的混合液的质量为壳聚糖的15倍。

其余与实施例4相同。

实施例6

所述粉碎方法为：先将除珍珠外的药材粉碎成粗粉，然后将粗粉与处理剂混合均匀，置于膨化机中加压处理（膨化条件：常温，10Mpa，介质为空气，加压时间为1min），瞬间释放压力得到膨化物，将膨化物用微粉机粉碎成细粉，过140目筛，即可。

处理剂的制备方法包括以下步骤：

（1）将聚乙二醇与羟基硬脂酸在105℃下进行酯化反应，催化剂为浓硫酸（加入量为0.5%），反应时间为6h，得聚乙二醇羟基硬脂酸酯；

（2）往聚乙二醇羟基硬脂酸酯中加入柠檬酸与乙酸，加热混合均匀，然后在120℃、真空度1Mpa下反应4h，得柠檬酸的酯化产物；

聚乙二醇、羟基硬脂酸、乙酸、柠檬酸的摩尔比为1：1.2：1.1：2.3；

（3）按照质量比1：1：0.06将柠檬酸的酯化产物、淀粉和氢氧化钠混合均匀，置于球磨机中研磨反应2h，反应温度为65℃，得到的产物用90%乙醇洗涤，然后干燥即得所述处理剂成品。

珍珠制粉方法具体包括以下步骤：

取净珍珠置于研钵中，加入1.2倍量的水溶液一研细，再加入50倍量的水溶液二搅拌，倾出混悬液，下沉部分再按上法反复操作，除去杂质，合并混悬液，静置后，分取沉淀，用清水洗涤，干燥（80℃干燥12小时），捣碎，过200目筛即得珍珠极细粉；

水溶液一包括质量比为1：10的氨基酸型长链化合物和水，水溶液二包括质量比为8：25的氯化钠和水。

氨基酸型长链化合物的制备方法包括以下步骤：

S1、在10℃往不饱和羧酸（马来酸）和二氯甲烷的混合溶液中滴加氯化亚砜（加入量为不饱和羧酸的8倍），滴完后反应5h，蒸除小分子杂质后得酰氯，往酰氯中加入氨基酸和三乙胺，搅拌反应3h，得产物一；不饱和羧酸、氯化亚砜、氨基酸、三乙胺的摩尔比为1：1.6：2.2：0.3；

S2、往产物一中滴加乙醇胺和催化剂（浓硫酸，加入量为0.6%），进行酯化反应（反应温度110℃，反应时间5h），得产物二；产物一与乙醇胺的摩尔比为1：2.3；

S3、将产物二与甲基丙烯磺酸钠在引发剂（过氧化苯甲酰/N，N-二甲基苯胺，加入量为0.08%）条件下进行加聚反应（反应温度80℃，反应时间4h），得氨基酸型长链化合物成品；产物二与甲基丙烯磺酸钠的摩尔比为1：0.6。

灭菌方法具体包括以下步骤：将制得的珍珠粉与其他粉碎得到的药粉混合均匀，再加入0.3倍量的植物油（菜籽油）和改性壳聚糖的混合物，搅拌均匀后，置于湿热灭菌柜中进行灭菌，灭菌条件为：温度125℃，压力≥0.2MPa，时间20min；所述植物油和改性壳聚糖的质量比为1：3。

改性壳聚糖的制备方法为：将壳聚糖加入氢氧化钠和甘油的混合液中，搅拌25min后加入（C14）长链卤代烷，反应5h后调节体系pH至中性，沉淀、过滤、洗涤、干燥，即得改性壳聚糖。

壳聚糖与长链卤代烷的摩尔比为1：4，氢氧化钠和甘油的质量比为1：10，氢氧化钠和甘油的混合液的质量为壳聚糖的20倍。

其余与实施例4相同。

对比例1

本对比例与实施例4的区别在于，所述粉碎方法为：先将除珍珠外的药材粉碎成粗粉，然后将粗粉与处理剂混合均匀，用微粉机粉碎成细粉，过100目筛，即可。

对比例2

本对比例与实施例4的区别在于，所述处理剂为聚乙二醇硬脂酸酯。

对比例3

本对比例与实施例4的区别在于，所述处理剂为淀粉。

对比例4

本对比例与实施例4的区别在于，所述处理剂由聚乙二醇、羟基硬脂酸、柠檬酸、淀粉混合制成。

对比例5

本对比例与实施例5的区别在于，所述珍珠制粉步骤中，溶液一为水。

对比例6

本对比例与实施例5的区别在于，所述珍珠制粉步骤中，溶液二为水。

对比例7

本对比例与实施例5的区别在于，所述珍珠制粉步骤中，将水溶液一和水溶液二对换。

对比例8

本对比例与实施例5的区别在于，所述珍珠制粉步骤中，水溶液一包括氨基酸和水。

对比例9

本对比例与实施例5的区别在于，所述珍珠制粉步骤中，水溶液二包括质量比为葡萄糖和水。

对比例10

本对比例与实施例6的区别在于，所述灭菌方法具体包括以下步骤：将制得的珍珠粉与其他粉碎得到的药粉混合均匀，再加入0.3倍量的植物油（菜籽油），搅拌均匀后，置于湿热灭菌柜中进行灭菌。

对比例11

本对比例与实施例6的区别在于，所述灭菌方法具体包括以下步骤：将制得的珍珠粉与其他粉碎得到的药粉混合均匀，再加入0.3倍量的改性壳聚糖，搅拌均匀后，置于湿热灭菌柜中进行灭菌。

对比例12

本对比例与实施例6的区别在于，所述灭菌方法具体包括以下步骤：将制得的珍珠粉与其他粉碎得到的药粉混合均匀，再加入0.3倍量的植物油和壳聚糖的混合物，搅拌均匀后，置于湿热灭菌柜中进行灭菌。

对比例13

本对比例与实施例6的区别在于，改性壳聚糖的制备方法中，将长链卤代烷改为短链卤代烷（氯丙烷）。

一、本发明制备的固本延龄丸的基本参数

将本发明实施例1～6和对比例10～13制备的固本延龄丸进行质量检测，其基本参数结果如表1所示。

1、标志成分含量测定：本品以五味子中的五味子醇甲（C₂₄H₃₂O₇）作为标志成分，每克不得少于80μg。照高效液相色谱法（中国药典2020年版四部通则0512）测定。

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（65∶35）为流动相，检测波长为250nm。理论板数按五味子醇甲峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备：取五味子醇甲对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含15µg的溶液，即得。

供试品溶液的制备：将本品剪碎、混匀后，取5g，精密称定；置50 ml量瓶中，加甲醇18ml，超声处理（功率250W，频率20kHz）20分钟，取出，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10µl，注入液相色谱仪，测定，即得。

2、固本延龄丸的微生物含量检测照2020年版《中国药典》四部通则0108丸剂的相关方法。

表 1

由上表1可知，本发明实施例1～6制备的固本延龄丸的标志成分含量均在140µg/g以上，其中实施例4、5、6的标志成分含量均达到了157µg/g以上，质量较优。

在微生物含量方面，实施例1、4、5、6，其需氧菌<10 cfu/ml，霉菌、酵母菌总数<1cfu/ml，大肠埃希菌未检出，说明其灭菌效果较好。

与实施例1相比，实施例2采用处理剂粉碎药材，使得固本延龄丸的标志成分含量显著升高，但是微生物含量也略微升高；与实施例2相比，实施例3进一步进行了珍珠制粉工艺，微生物含量明显升高；与实施例3相比，实施例4对灭菌方法进行了改进，最终使得微生物含量得到有效控制。

与实施例6相比，对比例10～13分别改变了灭菌时加入的植物油和改性壳聚糖，最终灭菌效果下降。

二、本发明固本延龄丸制备工艺中粉碎方法的影响

采用本发明实施例1、2、4和对比例1～4的方法，将除珍珠外的药材粉碎成细粉后，比较各实施例的药粉的外观性状和粒径，结果如表2所示。

表 2

由表2结果可知，与实施例1相比，本发明实施例2、4采用处理剂并膨化后再粉碎，得到的药粉不仅分散均匀无团聚现象，而且粒径分布均匀，粒径100～130μm所占比率提高（达93%以上），出粉率提高，体现了良好的粉碎及稳定效果。

与实施例4相比，对比例1不采用膨化处理，对比例2～4改变了处理剂的原料组成，结果粉碎效果也相应下降，还出现了少量团聚现象。

三、本发明固本延龄丸制备工艺中的珍珠制粉的影响

采用本发明实施例1、3、5和对比例5～9的方法将珍珠制粉后，比较各实施例的珍珠粉的粒径分布以及总氨基酸含量，结果如表3所示。

其中，总氨基酸含量的测定方法为：

称取珍珠粉（或珍珠原料）置于容器中，按照2.5mL/100mg珍珠粉（或珍珠原料）的比率，加入6当量浓度的盐酸后封住容器口，将容器置于112℃烘箱中连续水解24h后，取出冷却，反复加蒸馏水使得样品洗入容量瓶中，定量过滤，用比色法（取0.2mL滤液加入1.8mL茚三酮溶液加热）测定总氨基酸含量。

表 3

由表3结果可知，与实施例1相比，本发明实施例3、5制得的珍珠粉，其平均粒径略小在80μm左右，粒径75～85μm所占比率提高（达95%以上），体现了良好的粉碎效果。且与珍珠原料相比，本发明实施例3、5制得的珍珠粉的总氨基酸含量变化较小，说明本发明的珍珠制粉能够减少氨基酸损失。

与实施例5相比，对比例5～9分别改变了珍珠研磨时的溶液一和溶液二的原料，结果粉碎效果也相应下降，且珍珠粉中总氨基酸含量减少。

本发明的有益效果在于：本发明提供了一种固本延龄丸的制备方法，其通过改进珍珠制粉方法以及其他药材的粉碎处理方法，并进一步改进灭菌方法，最终提高了固本延龄丸的产品质量。

最后应说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种固本延龄丸的制备方法，其制备原料包括人参60g、麦冬60g、五味子60g、天冬60g、地黄60g、熟地黄60g、山药60g、泽泻30g、茯苓60g、牛膝60g、山茱萸60g、杜仲60g、木香60g、远志30g、柏子仁60g、巴戟天60g、花椒30g、石菖蒲30g、丹参120g、肉苁蓉120g、枸杞子45g、覆盆子45g、地骨皮45g、鹿角胶30g、菟丝子120g、鱼鳔珠30g、珍珠9g以及狗鞭 25g，其特征在于：具体包括以下步骤：

按照配方取各原料，珍珠制粉、干燥、粉碎、灭菌、总混合、炼蜜和制丸、内包装、蜡封，即得成品；

所述粉碎方法为：先将除珍珠外的药材粉碎成粗粉，然后将粗粉与处理剂混合均匀，置于膨化机中加压处理，其中膨化条件：常温，1～10Mpa，介质为空气，加压时间为1～10min，然后瞬间释放压力得到膨化物，将膨化物用微粉机粉碎成细粉，过100～140目筛，即可；

所述处理剂的制备方法包括以下步骤：

（1）将聚乙二醇与羟基硬脂酸在95～105℃下进行酯化反应，催化剂为浓硫酸，反应时间为4～6h，得聚乙二醇羟基硬脂酸酯；

2.根据权利要求1所述的固本延龄丸的制备方法，其特征在于：所述聚乙二醇、羟基硬脂酸、乙酸、柠檬酸的摩尔比为1：（1～1.2）：（0.9～1.1）：（2～2.3），步骤（3）中，柠檬酸的酯化产物、淀粉、氢氧化钠的质量比为（0.5～1）：1：（0.03～0.06）。

3.一种根据权利要求1所述的固本延龄丸的制备方法中的珍珠制粉方法，其特征在于：具体包括以下步骤：

取净珍珠置于研钵中，加入0.6～1.2倍量的水溶液一研细，再加入20～50倍量的水溶液二搅拌，倾出混悬液，下沉部分再按上法反复操作，除去杂质，合并混悬液，静置后，分取沉淀，用清水洗涤，干燥，捣碎，过150～200目筛即得珍珠极细粉；

4.根据权利要求3所述的固本延龄丸的制备方法中的珍珠制粉方法，其特征在于：所述氨基酸型长链化合物的制备方法包括以下步骤：

S1、在3～10℃往不饱和羧酸和二氯甲烷的混合溶液中滴加氯化亚砜，滴完后反应3～5h，得酰氯，往酰氯中加入氨基酸和三乙胺，搅拌反应1～3h，得产物一；

S2、往产物一中滴加乙醇胺和催化剂，进行酯化反应，得产物二；

S3、将产物二与甲基丙烯磺酸钠在引发剂条件下进行加聚反应，得氨基酸型长链化合物成品。

5.根据权利要求4所述的固本延龄丸的制备方法中的珍珠制粉方法，其特征在于：

步骤S1中，所述不饱和羧酸为不饱和一元羧酸或者不饱和二元羧酸，不饱和羧酸、氯化亚砜、氨基酸、三乙胺的摩尔比为1：（1.2～1.6）：（1.1～2.2）：（0.1～0.3）。

6.根据权利要求4所述的固本延龄丸的制备方法中的珍珠制粉方法，其特征在于：

步骤S2中，产物一与乙醇胺的摩尔比为1：（1.1～2.3）；

步骤S3中，产物二与甲基丙烯磺酸钠的摩尔比为1：（0.3～0.6）。

7.一种根据权利要求3～6任一所述的固本延龄丸的制备方法中的灭菌方法，其特征在于：具体包括以下步骤：将制得的珍珠粉与其他药材粉碎得到的药粉混合均匀，再加入0.1～0.3倍量的植物油和改性壳聚糖的混合物，搅拌均匀后，置于湿热灭菌柜中进行灭菌，灭菌条件为：温度121～125℃，压力≥0.2MPa，时间15～20min；所述植物油和改性壳聚糖的质量比为1：（1～3）。

8.根据权利要求7所述的固本延龄丸的制备方法中的灭菌方法，其特征在于：所述改性壳聚糖的制备方法为：将壳聚糖加入氢氧化钠和甘油的混合液中，搅拌15～25min后加入长链卤代烷，反应3～5h后调节体系pH至中性，沉淀、过滤、洗涤、干燥，即得改性壳聚糖。

9.根据权利要求8所述的固本延龄丸的制备方法中的灭菌方法，其特征在于：壳聚糖与长链卤代烷的摩尔比为1：（2.5～4），氢氧化钠和甘油的质量比为1：（3～10），氢氧化钠和甘油的混合液的质量为壳聚糖的10～20倍。