CN111773263A - 治疗肾癌的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,尤其涉及一种治疗肾癌的药物组合物的制备方法,包括:获取山萸肉、杜仲、川穹和白术,置于体积比为30‑50倍的水中,浸泡90‑150分钟后武火煮沸后,文火熬煮20‑30分钟,过滤得到第一次熬煮液;将滤渣置于体积比为25‑35倍的水中,武火煮沸后,文火熬煮20‑30分钟,过滤得到第二次熬煮液;将所述第一熬煮液和所述第二熬煮液混合后,添加配方量的食醋,均质处理得到治疗肾癌的药物组合物。该制备方法通过两次熬煮充分提取出中药材中的活性物质,然后与食醋混合均质,使食醋与中药材中的活性物质充分细化和均匀混合,得到富含治疗肾癌活性物质的组合物,制备工艺简单,容易操作,可实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,尤其涉及一种治疗肾癌的药物组合物及其制备方法。
背景技术
肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,发病率位居泌尿系统肿瘤第二位。肾癌是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤,在组织学上分为透明细胞癌和非透明细胞癌两大类。其中,透明细胞癌为最常见的病理类型,占肾细胞癌的70~80%。肾癌约占成人恶性肿瘤的2%~3%,占成人肾脏恶性肿瘤的80%~90%,肾癌发病男性多于女性,男女患者比例约为2∶1,发病年龄可见于各年龄段,高发年龄50~70岁。大多数肾癌患者是由于健康查体时发现的无症状肾癌,这些患者占肾癌患者总数的50%~60%以上。有症状的肾癌患者中最常见的症状是腰痛和血尿。10%~40%的患者出现副瘤综合征,表现为高血压、贫血、体重减轻、恶病质、发热、红细胞增多症、肝功能异常、高钙血症、高血糖、血沉增快、神经肌肉病变、淀粉样变性、溢乳症、凝血机制异常等改变。20%~30%的患者可由于肿瘤转移所致的骨痛、骨折、咳嗽、咯血等症状。
目前,手术治疗是肾癌的主要治疗手段,这些手术可以采用腹腔镜手术或传统的开放性手术进行。手术治疗风险大,同时给患者造成身体创伤,一般后期需要结合化疗或放疗进一步治疗,化疗或放疗对人体正常细胞有很大损伤,毒副作用大,对身体伤害大。大量临床实践证明,由于肾癌细胞中有多种耐药蛋白过度表达,对中晚期患者进行大剂量放疗、化疗,其所产生的副作用较严重,大部分患者不能耐受。传统的手术、放疗及化疗等以肿瘤为中心的治疗方法,通常不能完全根除恶性肿瘤。因为肿瘤微环境可促使肿瘤复发,并且对治疗产生抵抗。药物治疗仍是治疗肾癌的一种重要途径,但是现有的治疗肾癌的药物,大多数为化学药物,往往容易产生抗药性,且副作用大,效果不明显。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种治疗肾癌的药物组合物的制备方法,旨在解决现有治疗肾癌药物容易产生抗药性,毒副作用大,患者难以接受,治疗效果不明显,容易复发的技术问题。
本发明实施例的另一目的在于提供一种治疗肾癌的药物组合物。
为了实现上述发明目的,本发明采用的技术方案如下:
一种治疗肾癌的药物组合物的制备方法,包括以下步骤:
获取山萸肉、杜仲、川穹和白术,将所述山萸肉、杜仲、川穹和白术置于水中进行浸泡处理,得到浸泡产物;
对所述浸泡产物进行提取处理,得到提取液;
获取配方量的食醋,将所述食醋与所述提取液混合后,均质处理,得到治疗肾癌的药物组合物。
优选地,所述浸泡处理的步骤包括:将所述山萸肉、杜仲、川穹和白术置于体积比为30-50倍的水中,浸泡90-150分钟;和/或,
所述提取处理的步骤包括:在武火煮沸后,文火熬煮20-30分钟的条件下,对所述浸泡产物提取1~3次;和/或,
所述均质处理的步骤包括:将熬煮液与食醋的混合产物,在压力为30-50MPa的条件下进行第一次均质后;在压力为10-20MPa的条件下进行第二次均质。
优选地,所述治疗肾癌的药物组合物的制备方法还包括:获取辅料,添加到所述治疗肾癌的药物组合物中,制成药学上可接受的剂型。
优选地,所述药学上可接受的剂型,包括:口服液、胶囊剂、片剂、膏剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、栓剂、植入型制剂、定位靶向制剂、缓释制剂和控释制剂中的至少一种。
优选地,所述辅料选自:甘油、聚山梨酯、聚乙二醇、高酰基结冷胶、黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、聚丙烯酸树脂类聚合物、红花籽油、软磷脂和蜂蜡中的至少一种。
一种治疗肾癌的药物组合物,所述治疗肾癌的药物组合物包括以下重量份的原料:食醋200-400份、山萸肉5-15份、杜仲5-15份、川穹5-15份、白术5-15份和辅料0-10份。
优选地,所述食醋选自:张家界九曲香酯醋、山西老陈醋、镇江香醋、福建永春老醋、阆中保宁醋、河南老鳖一特醋、天津独流老醋、连云港滴醋和北京龙门米醋中的一种或多种醋。
优选地,所述食醋的制备至少包括:将原料用水浸润,蒸料,焖料,得到待发酵原料;然后,将所述待发酵原料依次进行酒精发酵、醋酸发酵、熏醅、淋醋、冻醋和陈酿。
优选地,所述治疗肾癌的药物组合物包括以下重量份的原料:山萸肉5-15份、杜仲5-15份、川穹5-15份、白术5-15份、辅料0-10份和醋膏50-100份,其中,所述醋膏由食醋炮制而成。
优选地,所述治疗肾癌的药物组合物包括以下重量份的原料:食醋400份、山萸肉10份、杜仲10份、川穹10份和白术10份;或者,醋膏80份、山萸肉10份、杜仲10份、川穹10份和白术10份。
本发明提供的治疗肾癌的药物组合物的制备方法,以山萸肉、杜仲、川穹、白术和食醋为主要原材料,通过浸泡、提取和均质即可制得治疗肾癌的药物组合物。本发明制备治疗肾癌组合物的原料为中药材和食醋,一方面,原料成分天然,对人体低毒副作用,患者容易接受;另一方面,各原料中不但富含多种对治疗肾癌有积极效果的活性物质,而且具有健脾补肾、清热解毒、增强免疫、止血消肿等功效。该制备方法通过两次熬煮充分提取出各中药材中的活性物质,然后与食醋混合均质,使食醋中的活性组分与中药材中的活性物质充分细化和均匀混合,得到富含治疗肾癌活性物质的组合物。本发明实施例提供的治疗肾癌的药物组合物的制备方法,将各组分按照固定的步骤进行处理,从而保证了组合物的质量,使得药物组合物中有效成分含量稳定,对治疗肾癌的治疗药效稳定,毒副作用低,质量可控,且工艺简单,易操作,产业化可行性好。
本发明提供的治疗肾癌的药物组合物,为富含山萸肉、杜仲、川穹、白术和食醋等原料中活性物质的中药制剂,该药物组合物中各原料药材重量份数配比合理,该重量份数配比能使活性物质直接作用于肾脏癌变组织,使药物有效成分能迅速到达病灶,最大程度地实现食醋中的活性物质与各中药材中活性物质的协同配伍作用。一方面,改善肿瘤生长的微环境,调节肿瘤免疫代谢抑制肿瘤细胞的增殖、转移,从而调控肿瘤的发生及发展,另一方面,提高药物的利用度,能有效杀死癌细胞、诱导肾癌细胞的凋亡或抑制癌细胞的生长,并防止癌细胞扩散,从而起到抑制肿瘤细胞生长和转移的作用。同时,本发明提供的治疗肾癌的药物组合物,具有健脾补肾、清热解毒、止血消肿、抑癌抗癌、增强免疫、延长生命的作用。药物组合物治疗效果好,服用方便,作用效果显著。
附图说明
图1是本发明实施例3大鼠肿瘤切片Bcl-2免疫组化染色检测图像。
图2是本发明实施例3大鼠肿瘤切片Bax免疫组化染色检测图像。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和技术效果更加清楚,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。结合本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明实施例说明书中所提到的各组分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量,也可以表示各组分间重量的比例关系,因此,只要是按照本发明实施例说明书组合物各组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地,本发明实施例说明书中所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位,当然可以看作是重量百分比。
本发明实施例提供了一种治疗肾癌的药物组合物的制备方法,包括以下步骤:
S10.获取山萸肉、杜仲、川穹和白术,将所述山萸肉、杜仲、川穹和白术置于水中进行浸泡处理,得到浸泡产物;
S20.对所述浸泡产物进行提取处理,得到提取液;
S30.获取配方量的食醋,将所述食醋与所述提取液混合后,均质处理,得到治疗肾癌的药物组合物;
本发明实施例提供的治疗肾癌的药物组合物的制备方法,以山萸肉、杜仲、川穹、白术和食醋为主要原材料,通过浸泡、提取和均质即可制得治疗肾癌的药物组合物。本发明实施例制备治疗肾癌组合物的原料为中药材和食醋,一方面,原料成分天然,对人体低毒副作用,患者容易接受;另一方面,各原料中不但富含多种对治疗肾癌有积极效果的活性物质,而且具有健脾补肾、清热解毒、增强免疫、止血消肿等功效。该制备方法通过两次熬煮充分提取出各中药材中的活性物质,然后与食醋混合均质,使食醋中的活性组分与中药材中的活性物质充分细化和均匀混合,得到富含治疗肾癌活性物质的组合物。本发明实施例提供的治疗肾癌的药物组合物的制备方法,将各组分按照固定的步骤进行处理,从而保证了组合物的质量,使得药物组合物中有效成分含量稳定,对治疗肾癌的治疗药效稳定,毒副作用低,质量可控,且工艺简单,易操作,产业化可行性好。
具体地,上述步骤S10中,将所述山萸肉、杜仲、川穹和白术置于水中进行浸泡处理,得到浸泡产物。获取山萸肉、杜仲、川穹和白术,将所述山萸肉、杜仲、川穹和白术置于体积比为30-50倍的水中,浸泡90-150分钟,得到浸泡产物。一方面,山萸肉、杜仲、川穹和白术等中药材,绝大多数是干品,干燥而质地细密、坚硬,有效成分已结晶或定形沉淀于细胞内,水分不易渗入,在熬煮之前用冷水浸泡一段时间,药材会变软,细胞会膨胀,水充分渗透到药材内部,有效成分容易被熬煮出来。另一方面,中药材中含淀粉、蛋白质较多,如果不经浸泡而上火熬煮,会使药材表面的淀粉糊化,蛋白质凝固,堵塞药材表面的毛细孔道,水分进不去,有效成分不易被煎出,影响药物疗效。本发明实施例制得的浸泡产物中包含有山萸肉、杜仲、川穹和白术等中药材和浸泡中药材的浸取液(水)。
作为优选实施例,所述浸泡处理的步骤包括:将所述山萸肉、杜仲、川穹和白术置于体积比为30-50倍的水中,浸泡90-150分钟。本发明实施例根据采用的山萸肉、杜仲、川穹和白术等中药材原料的特性,最佳的浸泡浸泡水量为药材体积的30-50倍,时间为90-150分钟。在一些实施例中,浸泡用水量为药材体积的30倍,浸泡时间为90分钟。在一些实施例中,浸泡用水量为药材体积的35倍,浸泡时间为100分钟。在一些实施例中,浸泡用水量为药材体积的40倍,浸泡时间为120分钟。
其中,山萸肉含有山茱萸甙、皂甙、鞣质、熊果酸、没食子酸、苹果酸、酒石酸及维生素A等活性物质,具有补益肝肾,涩精止汗,可用于肝肾不足之腰酸遗精、头晕目眩、月经过多以及尿频、自汗等病症。杜仲含有杜仲胶、含糖甙、生物碱、果胶、酮糖、维生素及β-胡萝卜素等活性物质,不但具有补肝肾,治腰脊酸疼,足膝痿弱,小便余沥,阴下湿痒,高血压、安胎的功效,而且对免疫系统、内分泌系统、中枢神经系统、循环系统和泌尿系统都有不同程度的调节作用。川穹含有川芎嗪,黑麦草碱、含川哚和阿魏酸等活性物质,能扩张冠状动脉,增加冠状动脉血流量,改善心肌的血氧供应,并降低心肌的耗氧量;可扩张脑血管,降低血管阻力,显著增加脑及肢体血流量,改善微循环;能降低血小板表面活性,抑制血小板凝集,预防血栓的形成。白术含有α-及β-葎草烯,β-榄香醇,α姜黄烯,苍术酮,3β-乙酰氧基苍术酮,芹子二烯酮,桉叶醇,棕榈酸,茅术醇,β-芹子烯等活性物质,具有利尿,降血糖,抗凝血,调节血管扩张,抗肿瘤,抗菌,促进造血和促进蛋白质合成等功效。本发明实施例采用的中药材原料中富含多种对治疗肾癌有积极效果的活性物质,通过各活性物质之间的协同配合作用,使治疗肾癌的药物组合物实现多机制多靶点的药物疗效。
具体地,上述步骤S20中,对所述浸泡产物进行提取处理,得到提取液。本发明实施例直接对含有中药材和浸泡水的浸泡产物进行提取处理,以浸泡产物中的水作为提取剂,一方面保留了浸泡水中因浸泡溶出的中药材活性物质;另一方面,用水作为提取液直接熬煮,提取液来源容易,价格低廉,低毒副作用,且对中药材中植物细胞的穿透力强,能有效溶解和提取药材中的活性物质。
作为优选实施例,所述提取处理的步骤包括:在武火煮沸后,文火熬煮20-30分钟的条件下,对所述浸泡产物提取1~3次。具体地,将所述浸泡产物武火煮沸后,再文火熬煮20-30分钟,第一次过滤处理,得到第一次提取液。然后将所述第一次过滤处理后的滤渣置于体积比为25-35倍的水中,武火煮沸后,文火熬煮20-30分钟,第二过滤处理,得到第二次提取液。或者,将所述第二次过滤处理后的滤渣置于体积比为25-35倍的水中,武火煮沸后,文火熬煮20-30分钟,第三次过滤处理,得到第三次提取液。最后将第一次、第二次和第三次的提取液合并,得到提取液。熬煮时先采用武火煮沸后,再文火熬煮20-30分钟,熬煮的火候和时间直接影响药物中活性物质的溶出和药效。一方面,熬煮时间太长、火候过高,水分蒸发快,影响有效成分的溶出,且长时间高温易破坏中药材中活性物质的活性,使活性物质失活,降低或达不到药效。另一方面,熬煮时间太短,火候太弱,中药材中活性物质按难以充分溶出,药材利用率低。因此,本发明实施例结合山萸肉、杜仲、川穹和白术等各中药材的药物特性,采用武火煮沸后改用文火慢熬20-30分钟,使药材中的活性物质充分溶解出来。更优选地,武火煮沸后,文火熬煮,保持微沸状态20-30分钟,减慢水分的蒸发,有利于使中药材中活性物质更充分的溶出。通过多次(1~3次)熬煮提取处理,进一步确保中药材中活性物质被完全溶解到提取液中,提高中药材的利用率,使制得的治疗肾癌的药物组合物中活性物质含量更高,从而增强组合物的药物疗效。
具体地,上述步骤S30中,获取配方量的食醋,将所述食醋与所述提取液混合后,均质处理,得到治疗肾癌的药物组合物未经均质处理的熬煮液稳定性能差,静置后容易聚沉出现分层现象。本发明实施例将提取液与食醋混合均质处理,一方面,使食醋中活性物质与提取的中药材中活性物质完全接触融合,使制得的治疗肾癌的药物组合物中活性物质均匀,有更好的协同配合效;另一方面,均质处理使组合物中活性物质更细小,降低活性物质分散尺度,提高活性物质分布均匀性,从而使整个治疗肾癌的药物组合物体系更加稳定,便于施用、存储和后续处理等。
作为优选实施例,所述均质处理的步骤包括:将熬煮液与食醋的混合产物,在压力为30-50MPa的条件下进行第一次均质后;在压力为10-20MPa的条件下进行第二次均质。均质压力和均值次数是影响均质效果的重要因素,本发明实施例通过两次均质细化混合产物中的活性物质粒径,使其在组合物中分布均匀,稳定存在。其中,第一次均质压力为30-50MPa,第二次均质压力为10-20MPa,均质压力过低利于细化混合产物中活性物质,无法有效改善聚沉分成现象;随着均质压力的增大,混合产物中活性物质颗粒显著细化,但能耗相对增加,且有可能出现破坏活性物质的不利影响。本发明实施例采用的均质方法得到粒径为1微米左右的活性物质颗粒,有效解决了混合产物聚成分层现象,使活性物质均匀分散在组合物中,稳定性好。
作为优选实施例,所述治疗肾癌的药物组合物的制备方法还包括步骤:获取辅料,添加到所述治疗肾癌的药物组合物中,制成药学上可接受的剂型。所述辅料可以是稳定剂、增稠剂、分散剂、防腐剂、崩解剂、缓释剂、赋形剂或其组合,主要对治疗肾癌的药物组合物起到稳定、乳化、粘合、崩解、填充等作用,有利于提高组合物稳定性,满足不同制剂需求,提升药物的使用感。
作为优选实施例,所述药学上可接受的剂型,包括:口服液、胶囊剂、片剂、膏剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、栓剂、植入型制剂、定位靶向制剂、缓释制剂和控释制剂中的至少一种剂型。具体制剂类型根据实际需求和情况确定。本发明实施例可将治疗肾癌的药物组合物制成多种剂型,制剂灵活方便,无特殊限定,可满足不同剂型需求,制备方便,适用性广。
作为优选实施例,所述辅料选自:甘油、聚山梨酯、聚乙二醇、高酰基结冷胶、黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、聚丙烯酸树脂类聚合物、红花籽油、软磷脂和蜂蜡中的至少一种。具体辅料的选择可根据药物的剂型、口感等实际因素对应添加。
在一些实施例中,治疗肾癌的药物组合物的制备方法,还包括灭菌处理,所述灭菌处理的方式包括但不限于:辐射灭菌法、干热灭菌法、湿热灭菌法、气体灭菌法、过滤除菌法、环氧乙烷灭菌法或臭氧灭菌法等。具体灭菌方式、灭菌条件以及灭菌阶段,可根据实际制剂类型合理选择,可在制剂前进行灭菌处理,也可在制剂后进行灭菌处理。
相应地,本发明实施例还提供了一种治疗肾癌的药物组合物,所述治疗肾癌的药物组合物包括以下重量份的原料:食醋200-400份、山萸肉5-15份、杜仲5-15份、川穹5-15份、白术5-15份和辅料0-10份。
本发明实施例提供的治疗肾癌的药物组合物,为富含山萸肉、杜仲、川穹、白术和食醋等原料中活性物质的中药制剂,该药物组合物中各原料药材重量份数配比合理,该重量份数配比能使活性物质直接作用于肾脏癌变组织,使药物有效成分能迅速到达病灶,最大程度地实现食醋中的活性物质与各中药材中活性物质的协同配伍作用。一方面,改善肿瘤生长的微环境,调节肿瘤免疫代谢抑制肿瘤细胞的增殖、转移,从而调控肿瘤的发生及发展,另一方面,提高药物的利用度,能有效杀死癌细胞、诱导肾癌细胞的凋亡或抑制癌细胞的生长,并防止癌细胞扩散,从而起到抑制肿瘤细胞生长和转移的作用。同时,本发明实施例提供的治疗肾癌的药物组合物,具有健脾补肾、清热解毒、止血消肿、抑癌抗癌、增强免疫、延长生命的作用。药物组合物治疗效果好,服用方便,作用效果显著。
具体地,本发明实施例提供的治疗肾癌的药物组合物,包括以下重量份的原料:食醋200-400份、山萸肉5-15份、杜仲5-15份、川穹5-15份、白术5-15份和辅料0-10份。原料中各活性组分的重量份数配比为药物的有效起效量范围,该重量份数配比的治疗肾癌的药物组合物能最大程度的实现各原料中活性物质之间的协同配伍作用,从而实现药物组合物改善肿瘤生长的微环境,调节肿瘤免疫代谢,抑制肿瘤细胞的生长、增殖和转移等,诱导肾肿瘤细胞的凋亡。若原料中某一组分或某些组分的重量份数过高或高低,都会破坏本发明药物组合物中活性物质之间的协同配伍作用,导致药物功效变化,影响治疗效果,增加药物毒副作用,引起不良后果的风险。
作为优选实施例,所述食醋选自:张家界九曲香酯醋、山西老陈醋、镇江香醋、福建永春老醋、阆中保宁醋、河南老鳖一特醋、天津独流老醋、连云港滴醋和北京龙门米醋中的一种或多种醋。更优选地,所述食醋为张家界九曲香酯醋。张家界九曲香酯醋中总黄酮达到18mg/mL,乳酸含量占总酸的比例不低于25%;可溶性无盐固形物不低于250mg/mL,远远高于国家标准10mg/mL;特征性活性肽的含量不低于45mg/mL。此外,九曲香酯醋中还含有多糖、氨基酸、阿魏酸、γ-氨基丁酸、川芎嗪、儿茶素和表儿茶素等活性成分,物质活性成分丰富程度高,药用价值大。九曲香酯醋中丰富的活性成分,使其不但具有杀菌灭毒、预防感冒、除血散肿、敛血止血、驱蛔蛲虫、杀灭滴虫的作用,而且对肾癌有显著的治疗效果。
作为优选实施例,所述食醋的制备至少包括:将原料用水浸润,蒸料,焖料,得到待发酵原料;然后,将所述待发酵原料依次进行酒精发酵、醋酸发酵、熏醅、淋醋、冻醋和陈酿。具体地,所述食醋的制备方法包括步骤:a)在原料中加水进行浸润,使其充分吸水,得浸润后的谷物原料;b)在浸润后的所述谷物原料中加入所述谷物原料重量140%~240%的水,焖料15min~80min,得到所述待发酵原料;c)将所述谷物原料重量20%~70%的名酒菌系大曲加入所述待发酵原料中,混匀,再加入所述谷物原料总重量40%~70%的水,在28℃~35℃下发酵15~730天,得到酒醪;d)在所述酒醪中加入所述谷物原料重量100%~300%的粮食加工皮类物质作为疏松材料,混匀,加入所述谷物原料重量5%~15%的发酵6~8天的醋醅进行醋酸发酵,发酵8~360天,得到醋醅;e)取25%~75%步骤d)得到的醋醅,于60℃~80℃下熏醅4~8天,得熏醅产物;f)将剩余的所述醋醅中加入冷水和所述淋醋的淡醋液,使得总重量增加至原重量的2~3倍,浸泡12h以上,淋出醋液,得到第一醋液;将所述第一醋液加热至80℃~90℃,加入熏醅产物,浸泡10h以上,再次淋出醋液,得到第二醋液;g)将步骤f)的第二醋液置于冷冻环境中进行冷冻,使其成为醋块;然后,将所述醋块置于0~20℃的环境中,使其缓慢融化,收集流下的浓稠醋液;h)将步骤g)收集的浓醋液放入陈酿缸中,露天陈酿至少12个月,得到食醋。所述食醋为总酸浓度为10~20g/100ml的固态发酵醋。本发明实施例制备的食醋中黄酮、多糖、多酚、活性肽等活性组分含量高,不但有利于食醋发挥更好的治疗效果,而且能有效提高与其他活性组分的协同配伍作用,从而提高组合物对肾癌的治疗效果。
作为优选实施例,所述治疗肾癌的药物组合物包括以下重量份的原料:山萸肉5-15份、杜仲5-15份、川穹5-15份、白术5-15份、辅料0-10份和醋膏50-100份,其中,所述醋膏食醋炮制而成。本发明实施例采用醋膏和中药材为原料,其中醋膏由食醋炮制而成,将食醋长年存放,自然形成的一种半固态/固态膏状物;或者人为将食醋里大量水分蒸发浓缩炮制也可获得浓缩醋膏。50-100份的醋膏中,不但活性物质含量与200-400份食醋中活性物质的含量大致相同,而且酸味更浓郁而刺鼻,具有高于食醋浓度的活性物质,收敛性和药性。采用食醋炮制的醋膏作为药物组合物中原料,使制得的药物组合物中活性物质浓度更高,从而对肾癌有更好的药物疗效和收敛性,同时使药物组合物更精炼,体积小,方便存储、运输、使用及易于满足不同的制剂需求。在一些实施例中,50-100份醋膏由200-400份食醋炮制而成。
作为更优选实施例,所述治疗肾癌的药物组合物包括以下重量份的原料:食醋400份、山萸肉10份、杜仲10份、川穹10份和白术10份;或者,醋膏80份、山萸肉10份、杜仲10份、川穹10份和白术10份。以该重量份数配比为原料的治疗肾癌的药物组合物有最佳的药物疗效。
为使本发明上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解,以及本发明实施例治疗肾癌的药物组合物及其制备方法的进步性能显著的体现,以下通过多个实施例来举例说明上述技术方案。
实施例1
本发明实施例提供一种口服液产品,它由下列重量份的原料药制成:醋液200份、山萸肉5份、杜仲5份、川穹5份、白术5份。
具体制备步骤包括:
按所述重量称取中药材放入煎药容器内,加水40倍量,浸泡100分钟后,武火熬煮沸腾,再用文火熬煮20min,过滤得第一次熬煮液;
将过滤的药渣加水30倍量,武火煮沸,再用文火熬煮20min,过滤得第二次熬煮液;
混合合并所述第一次熬煮液和第二次熬煮液,再加入醋液进行混合,加入按质量体积比为0.03%高酰基结冷胶和0.12%羧甲基纤维素钠的复配稳定剂,得到混合产物;
将所述混合产物进行两次均质(第一次均质压力30MPa,第二次均质压力15MPa),罐装、21℃干热灭菌15分钟后即得到治疗肾癌的口服液1。
实施例2
本发明实施例提供一种口服液产品,它由下列重量的原料药制成:醋液/醋膏400份/80份、山萸肉10份、杜仲10份、川穹10份、白术10份。
具体制备步骤包括:
按所述重量称取中药材放入煎药容器内,加水40倍量,浸泡100min后,武火熬煮沸腾,再用文火熬煮20min,过滤得第一次熬煮液;
将过滤的药渣加水30倍量,武火煮沸,再用文火熬煮20min,过滤得第二次熬煮液;
混合合并所述第一次熬煮液和第二次熬煮液,将熬煮液在40~50℃,压力0.1MPa条件下减压浓缩成含水量为20%~30%的膏状浓缩液;
将醋液在上述条件下浓缩至膏状;或者直接采用醋膏;
按醋膏和膏状浓缩液的质量比为8:2,将醋膏和膏状浓缩液混合,即得药材基料;
获取炼蜜,按药材基料和炼蜜质量比为1:1进行混合,放置至产生一定粘性,得到混合产物;
将混合产物利用制丸机搓条,成丸、干燥即得治疗肾癌的丸剂。
进一步的,为了验证本发明实施例制备的治疗肾癌的药物组合物的药物疗效,本发明实施例进行了动物药效试验。
实施例3
考察本发明实施例1制备的治疗肾癌的口服液对大鼠肾癌的作用。
1、实验方法
1.1人肾癌细胞(ACHN)悬液的制备
配制成含有10%的胎牛血清、100u/ml青霉素及100u/ml链霉素的DMEM-F12培养液,把ACHN细胞放入其中,于3℃、5%CO2的恒温培养箱内培养。收集对数生长期的细胞,消化液消化离心后,弃上清,用生理盐水洗涤细胞2~3次,调整细胞浓度为1×107/ml。
1.2动物培养与分组
选取50只健康SPF级SD大鼠(雌雄各半,6~7周龄)适应环境3天,给予常规饲料(蛋白质20%-50%,脂肪5%-10%,粗纤维3%-5%)喂养,自由饮水,室温22±1℃,湿度40±10%,光照周期12/12h。将50只大鼠随机分为五个组:对照组、高剂量实验组、中剂量实验组、低剂量实验组、阳性对照组,每组10只(5只雌性,5只雄性)。
1.3造模方法
将制备好的细胞悬液以0.29ml(2.9×106个细胞)注射于大鼠右腋皮下,共50只,每日喂养并观察大鼠肿瘤生长情况,接种2周后每组大鼠用游标卡尺测量约0.2~0.5cm肿瘤结节,即为造模成功。
1.4给药及染色方法
接种后第15天开始,按大鼠与人体间等效剂量换算表计算各组大鼠用药剂量并分组给药。对照组:灌服生理盐水0.4ml/d;实验组:灌服试剂为按实施例1所述方法制备的口服液产品,分为三个剂量组:高剂量组(0.63ml/d)、中剂量组(0.4ml/d)、低剂量组(0.2ml/d);阳性对照组:0.4ml/d/只腹腔注射白细胞介素-2。一天给药两次,连续给药15天。选取对照组、高剂量实验组、阳性对照组的大鼠肿瘤标本,采用免疫组化法检测Bcl-2、Bax蛋白在肿瘤细胞中的表达。
1.5检测指标及统计方法
最后一次给药2h后,完整剥取肿瘤,称量大鼠质量、瘤质量、计算抑瘤率。抑瘤率=(C-T)/C×100%(T为实验组的平均瘤重,C为对照组的平均瘤重)。采用SPSS软件进行统计分析,使用卡方检验,计量资料以均数±标准差表示,组间比较应用t检验。p﹤0.05为有统计学差异。
2、实验结果
2.1肿瘤抑制率
如下表1结果所示,与对照组相比,实验组与阳性对照组肿瘤重量均低于对照组,说明其对抑制肿瘤具有一定效果,且阳性对照组抑瘤率最好,其中高剂量实验组与阳性对照组瘤重最为接近。
表1各组间大鼠瘤重和抑瘤率比较
组别 | 动物数量(只) | 平均肿瘤(g) | 抑瘤率% |
对照组 | 10 | 3.4398±1.8819 | \ |
高剂量实验组 | 10 | 1.8486±0.8497<sup>**</sup> | 46.26 |
中剂量实验组 | 10 | 2.0168±1.3182<sup>**</sup> | 41.37 |
低剂量实验组 | 10 | 2.1091±1.5689<sup>**</sup> | 38.68 |
阳性对照组 | 10 | 1.5678±1.091<sup>**</sup> | 54.42 |
注:与对照组比较:**P﹤0.01
2.2免疫组化检测Bcl-2、Bax在肾癌细胞中的表达
Bcl-2、Bax是调控细胞凋亡最重要的蛋白之一,Bcl-2的超表达使细胞生存期延长,而Bax的超表达则使细胞凋亡。因此可通过检测二者的表达情况作为判断肾癌细胞增殖的依据。如附图1和2免疫组化结果所示,高剂量实验组和阳性对照组的Bcl-2表达明显低于对照组,而阳性对照组又比高剂量实验组表达量更低;另外,阳性对照组和高剂量对照组Bax的表达情况明显高于对照组。
从以上结果来看,本发明阳性对照组相对于对照组,更能诱导肾癌细胞的凋亡,从而起到抗癌的功效。
进一步的,为了验证本发明实施例制备的治疗肾癌的药物组合物的药物疗效,本发明实施例进行了人体药效试验。
实施例4
患者王某某,女,62岁,离退休人员。患者因出现乏力伴右腰部困顿不适,舌淡苔腻,经医院CT平扫检查发现患者右肾下极占位性病变,右肾上极及左肾中部囊肿,被确诊为肾癌,且透明细胞癌可能性极大,医院建议手术治疗,患者及家属拒绝进行手术。根据该患者情况和接受程度,服用按本发明实施例1中制备的治疗肾癌的口服液,一次一支,一日两次,连续服用一月后,自述服该药无明显不适,乏力及右腰部困顿不适较前减轻,睡眠较好,舌淡苔腻。连续服用三个月后,患者临床症状完全消失,经医院检查发现双肾下极病灶较前显著缩小,增强后无明显血供。
实施例5
患者刘某,男,70岁,退休工人。患者曾在2007年2月16日就诊病理报告显示:右肾透明细胞癌,包膜侵犯,进行右肾癌根治术,术后曾用干扰素等药物治疗。2014年2月23日就诊,发现肾癌肺转移,确诊为肾癌晚期,已不能进行手术,临床表现为身体疲乏、口干、胸闷不适、咳吐浓痰、大便干结。随后停用其他药物,服用按本发明实施例2中制备的治疗肾癌的丸剂,每次服用5粒,一日三次。连续服用1年后症状有明显好转,药后饮食正常、胸闷不痛、大便干结好转。连续服用至2016年3月9日,药后饮食正常,精神尚好,已不吐血块,仍伴有咳嗽。2017年6月6日,患者反馈疗效:饭后精神好,腰酸腰痛明显好转。本发明产品有效缓解肾癌晚期患者病症,提高患者生活质量,延长患者生存期。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种治疗肾癌的药物组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
获取山萸肉、杜仲、川穹和白术,将所述山萸肉、杜仲、川穹和白术置于水中进行浸泡处理,得到浸泡产物;
对所述浸泡产物进行提取处理,得到提取液;
获取食醋,将所述食醋与所述提取液混合后,均质处理,得到治疗肾癌的药物组合物。
2.如权利要求1所述的治疗肾癌的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述浸泡处理的步骤包括:将所述山萸肉、杜仲、川穹和白术置于体积比为30-50倍的水中,浸泡90-150分钟;和/或,
所述提取处理的步骤包括:在武火煮沸后,文火熬煮20-30分钟的条件下,对所述浸泡产物提取1~3次;和/或,所述均质处理的步骤包括:将熬煮液与食醋的混合产物,在压力为30-50MPa的条件下进行第一次均质后;在压力为10-20MPa的条件下进行第二次均质。
3.如权利要求1或2所述的治疗肾癌的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述治疗肾癌的药物组合物的制备方法还包括:获取辅料,添加到所述治疗肾癌的药物组合物中,制成药学上可接受的剂型。
4.如权利要求3所述的治疗肾癌的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述药学上可接受的剂型,包括:口服液、胶囊剂、片剂、膏剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、栓剂、植入型制剂、定位靶向制剂、缓释制剂和控释制剂中的至少一种。
5.如权利要求4所述的治疗肾癌的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述辅料选自:甘油、聚山梨酯、聚乙二醇、高酰基结冷胶、黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、聚丙烯酸树脂类聚合物、红花籽油、软磷脂和蜂蜡中的至少一种。
6.一种治疗肾癌的药物组合物,其特征在于,所述治疗肾癌的药物组合物包括以下重量份的原料:食醋200-400份、山萸肉5-15份、杜仲5-15份、川穹5-15份、白术5-15份和辅料0-10份。
7.如权利要求6所述的治疗肾癌的药物组合物,其特征在于,所述食醋选自:张家界九曲香酯醋、山西老陈醋、镇江香醋、福建永春老醋、阆中保宁醋、河南老鳖一特醋、天津独流老醋、连云港滴醋和北京龙门米醋中的一种或多种醋。
8.如权利要求7所述的治疗肾癌的药物组合物,其特征在于,所述食醋的制备至少包括:将原料用水浸润,蒸料,焖料,得到待发酵原料;然后,将所述待发酵原料依次进行酒精发酵、醋酸发酵、熏醅、淋醋、冻醋和陈酿。
9.如权利要求6~8任意一项所述的治疗肾癌的药物组合物,其特征在于,所述治疗肾癌的药物组合物包括以下重量份的原料:山萸肉5-15份、杜仲5-15份、川穹5-15份、白术5-15份、辅料0-10份和醋膏50-100份,其中,所述醋膏由食醋炮制而成。
10.如权利要求9任意一项所述的治疗肾癌的药物组合物,其特征在于,所述治疗肾癌的药物组合物包括以下重量份的原料:食醋400份、山萸肉10份、杜仲10份、川穹10份和白术10份;或者,醋膏80份、山萸肉10份、杜仲10份、川穹10份和白术10份。
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