CN111773291A - 治疗膀胱癌的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种治疗膀胱癌的组合物，以所述治疗膀胱癌的组合物的重量为100％计，所述治疗膀胱癌的组合物包括：80～100％活性组分和0～20％辅料，所述治疗膀胱癌的组合物的粒径为20～100纳米；其中，所活性组分包括如下重量份的原料药：食醋200‑500份、生地黄5‑10份、黄芪5‑10份、当归2‑5份、萹蓄5‑10份、泽泻2‑5份、川穹2‑5份、猪苓2‑5份、水蛭2‑5份和黄柏2‑5份。纳米级的治疗膀胱癌的组合物，通过各活性组分内活性物质之间的协同配伍作用，达到改善膀胱肿瘤生长的微环境，调节肿瘤免疫代谢，抑制肿瘤细胞的增殖、转移，从而调控膀胱肿瘤的发生及发展。

Description

治疗膀胱癌的组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种治疗膀胱癌的组合物及其制备方法。
背景技术
膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见也是发病率最高的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，严重危害人类健康，其发病率呈逐年增高趋势。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童，其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍，男性中膀胱癌是继前列腺癌、肺癌和结、直肠癌之后，发病率排第四位的恶性肿瘤。膀胱癌具有“三高”的特点，即发病率高，术后复发率高，死亡率高。大约有90％以上的膀胱癌患者最初的临床表现是血尿，通常表现为无痛性、间歇性、肉眼全程血尿，有时也可为镜下血尿。有10％的膀胱癌患者可首先出现膀胱刺激症状，表现为尿频、尿急、尿痛和排尿困难，而患者无明显的肉眼血尿。这多由于肿瘤坏死、溃疡、膀胱内肿瘤较大或数目较多或膀胱肿瘤弥漫浸润膀胱壁，使膀胱容量减少或并发感染所引起。膀胱三角区及膀胱颈部的肿瘤可梗阻膀胱出口，而出现排尿困难的症状。
目前，膀胱癌治疗方式主要为手术治疗、化学治疗和药物疗法等，即便方法众多，治疗的结果总体而言，仍难尽如人意。手术方式与化疗药物的革新对延长膀胱癌患者生存时间效果有限，且手术治疗风险大，同时给患者造成身体创伤，化疗或放疗对人体正常细胞有很大损伤，毒副作用大，对身体伤害大。临床上经常用阿霉素、干扰素、丝裂素、表柔比星、吡柔比星、卡介苗(BCG)等灌注化疗预防术后复发，但是其产生的耐药性和毒副作用(呕吐、脱发、白细胞下降和肝肾功能损害)十分严重。对于一些晚期和全身情况较差的肿瘤患者，手术、放化疗、药物也无能为力。由于肿瘤微环境可促使肿瘤复发，并且对治疗产生抵抗，因而通常手术疗法不能有效根除膀胱恶性肿瘤，药物治疗仍是治疗膀胱癌的一种重要途径，但是现有的治疗膀胱癌的药物，大多数为化学药物，往往容易产生抗药性，且副作用大，效果不明显。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种治疗膀胱癌的组合物，旨在解决现有治疗膀胱癌的药物毒副作用大，患者使用感差，且容易产生抗药性，效果不明显的技术问题。
本发明实施例的另一目的在于提供一种治疗膀胱癌的组合物的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种治疗膀胱癌的组合物，以所述治疗膀胱癌的组合物的重量为100％计，所述治疗膀胱癌的组合物包括：80～100％活性组分和0～20％辅料，所述治疗膀胱癌的组合物的粒径为20～100纳米；其中，所活性组分包括如下重量份的原料药：
食醋200-500份、生地黄5-10份、黄芪5-10份、当归2-5份、萹蓄5-10 份、泽泻2-5份、川穹2-5份、猪苓2-5份、水蛭2-5份和黄柏2-5份。
优选地，所述食醋选自：张家界九曲香酯醋、山西老陈醋、镇江香醋、福建永春老醋、阆中保宁醋、河南老鳖一特醋、天津独流老醋、连云港滴醋和北京龙门米醋中的一种或多种醋；和/或，
所述食醋的制备至少包括：将原料用水浸润，蒸料，焖料，得到待发酵原料；然后，将所述待发酵原料依次进行酒精发酵、醋酸发酵、熏醅、淋醋、冻醋和陈酿。
优选地，所述辅料选自：甘油、聚山梨酯、聚乙二醇、高酰基结冷胶、黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、聚丙烯酸树脂类聚合物、红花籽油、软磷脂和蜂蜡中的至少一种。
一种治疗膀胱癌的组合物的制备方法，包括以下步骤：
获取配方量的生地黄、黄芪、当归、萹蓄、泽泻、川穹、猪苓、水蛭和黄柏药材，预处理后，得到所述生地黄、黄芪、当归、萹蓄、泽泻、川穹、猪苓、水蛭和黄柏的粗粒药材；
获取配方量的食醋，将所述粗粒药材用所述食醋提取，得到提取液；
粉碎处理所述提取液，得到纳米级的治疗膀胱癌的组合物。
优选地，所述预处理的步骤包括：将所述配方量的生地黄、黄芪、当归、萹蓄、泽泻、川穹、猪苓、水蛭和黄柏药材清洗干燥后，破碎成粒径为100～500 微米的粗粒药材。
优选地，所述提取的步骤包括：在温度为50～80℃，转速为60～120r/min 的条件下，提取1～3小时后过滤，滤液即为提取液；和/或，
所述提取的方式包括：将所述配方量的食醋分成1～3份，依次提取所述粗粒药材。
优选地，所述粉碎处理所述提取液的步骤包括：依次对所述提取液进行超声波粉碎处理和纳米粉碎处理，得到粒径为20～100纳米的治疗膀胱癌的组合物。
优选地，所述超声粉碎处理的步骤包括：在功率为300～800W的条件下，超声波粉碎所述提取液25-60分钟后，采用300～400目筛网过滤，滤液为微米级提取液；和/或，
所述纳米粉碎处理的步骤包括：在压力为100～200MPa，转速为200～600rpm 的条件下，通过纳米对撞机进一步粉碎微米级提取液，得到粒径为20～100纳米的治疗膀胱癌的组合物。
优选地，还包括步骤：获取配方量的辅料，添加到所述纳米级的治疗膀胱癌的组合物中，制成药学上可接受的剂型。
优选地，所述药学上可接受的剂型，包括：口服液、胶囊剂、片剂、膏剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、栓剂、植入型制剂、定位靶向制剂、缓释制剂和控释制剂中的至少一种剂型。
本发明提供的治疗膀胱癌的组合物，包括80～100％生地黄、黄芪、当归、萹蓄、泽泻、川穹、猪苓、水蛭和黄柏等活性组分和0～20％辅料，通过各活性组分内活性物质之间的协同配伍作用，实现低剂量、多机制多靶点的药物疗效，达到改善膀胱肿瘤生长的微环境，调节肿瘤免疫代谢，抑制肿瘤细胞的增殖、转移，从而调控膀胱肿瘤的发生及发展。本发明提供的治疗膀胱癌的组合物的粒径为20～100纳米，纳米级的治疗膀胱癌的组合物，其有效活性物质能更快的到达患病部位，并被患病部位吸收，更好的渗透到肿瘤病毒环境，改变肿瘤生长的微环境，从而调控膀胱癌的发生及发展。相对于常规制剂，纳米级的治疗膀胱癌的组合物具有更高的活性，更高生物利用度，更好的缓释性能，同时兼具靶向给药特性。并且，本发明实施例提供的治疗膀胱癌的纳米制剂从中医调理角度，多层次多环节多途径调理治疗膀胱癌，作用明确，且药物组合物中各原料安全，低毒副作用低，相比于手术、放疗和化疗等治疗方式，减少了对患者身体的伤害，且该剂型具有更好的抗癌活性及富集作用。
本发明提供的治疗膀胱癌的组合物的制备方法，以食醋作为提取剂，提取生地黄、黄芪、当归、萹蓄、泽泻、川穹、猪苓、水蛭和黄柏等药材中的活性物质，能高效的提取各活性组分中的活性物质，使获得的提取液中富含活性物质。再通过粉碎处理，获得纳米级的治疗膀胱癌的组合物。该制备方法对原材料的利用率高，减少了原材料的使用量，有效降低了成本，同时工艺简单，适于工业化大量生产。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的治疗膀胱癌的组合物透射电镜图。
图2是传统中药制剂药物的透射电镜图。
图3是本发明实验例1提供的动物实验中不同实验组13天内肿瘤的生长曲线变化图。
图4是本发明实验例1提供的动物实验中不同实验组肿瘤切片VEGF免疫组化染色检测图像。
图5是本发明实验例1提供的动物实验中不同实验组肿瘤切片bFGF免疫组化染色检测图像。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和技术效果更加清楚，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。结合本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例说明书中所提到的各组分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书组合物各组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中所述的重量份可以是μg、mg、g、 kg等医药领域公知的重量单位，当然可以看作是重量百分比。
本发明实施例提供了一种治疗膀胱癌的组合物，以所述治疗膀胱癌的组合物的重量为100％计，所述治疗膀胱癌的组合物包括：80～100％活性组分和 0～20％辅料，所述治疗膀胱癌的组合物的粒径为20～100纳米；其中，所活性组分包括如下重量份的原料药：食醋200-500份、生地黄5-10份、黄芪5-10份、当归2-5份、萹蓄5-10份、泽泻2-5份、川穹2-5份、猪苓2-5份、水蛭2-5 份和黄柏2-5份。
本发明实施例提供的治疗膀胱癌的组合物，包括80～100％的食醋、生地黄、黄芪、当归、萹蓄、泽泻、川穹、猪苓、水蛭和黄柏等活性组分和0～20％的辅料，通过合理重量份配比的各活性组分内活性物质之间的协同配伍作用，实现低剂量、多机制多靶点的药物疗效，达到改善膀胱肿瘤生长的微环境，调节肿瘤免疫代谢，抑制肿瘤细胞的增殖、转移，从而调控膀胱肿瘤的发生及发展。本发明实施例提供的治疗膀胱癌的组合物的粒径为20～100纳米，纳米级的治疗膀胱癌的组合物，其有效活性物质能更快的到达患病部位，并被患病部位吸收，更好的渗透到肿瘤病毒环境，改变肿瘤生长的微环境，从而调控膀胱癌的发生及发展。相对于常规制剂，纳米级的治疗膀胱癌的组合物具有更高的活性，更高生物利用度，更好的缓释性能，同时兼具靶向给药特性。并且，本发明实施例提供的治疗膀胱癌的纳米制剂从中医调理角度，多层次多环节多途径调理治疗膀胱癌，作用明确，且药物组合物中各原料安全，低毒副作用低，相比于手术、放疗和化疗等治疗方式，减少了对患者身体的伤害，且该剂型具有更好的抗癌活性及富集作用。
具体地，本发明实施例提供的治疗膀胱癌的组合物活性组分包括如下重量份的原料药：食醋200-500份、生地黄5-10份、黄芪5-10份、当归2-5份、萹蓄5-10份、泽泻2-5份、川穹2-5份、猪苓2-5份、水蛭2-5份和黄柏2-5份。本发明实施例采用的各活性组分的重量份数为药物的有效起效量范围，该重量份配方的治疗膀胱癌的组合物能最大程度地通过各活性组分内活性物质之间的协同配伍作用，实现低剂量、多机制多靶点的药物疗效，从而更好的改善膀胱肿瘤的生长微环境，调节肿瘤免疫代谢，抑制肿瘤细胞的增殖、转移，调控膀胱肿瘤的发生及发展。若活性组分中药材重量份数配比过高或过低，都会影响药物活性物质之间的协同配伍作用，导致药物功效的变化，影响治疗效果。若原料中某一或某些组分重量份数过低，造成药效不佳或无药效，起不到治疗作用而贻误病情；若原料中某一或某些组分重量份数过高，破坏了药物活性物质之间的协同配伍作用，戕伤正气，增加了药物毒副作用，引起不良后果，同时也造成不必要的浪费，如：泽泻、水蛭含量过高会有毒性。
具体地，治疗膀胱癌的组合物活性组分中，食醋为活性组分中的主要原料药，食醋是指能食用的醋，食醋作为传统的酸味调味剂，除了含有大量醋酸以外，还包括丰富的营养成分，如多肽、多糖、黄酮、多酚、抗氧化酶、多不饱和脂肪酸、乳酸、葡萄糖酸、氨基酸、微量元素和B族维生素等。其中，食醋中多糖具有降血糖、降血脂、抗氧化、提高免疫功能、抗病毒以及抗肿瘤等作用。黄酮类物质具有很强的生物活性，具有降血脂降血糖、抗炎抗过敏、抗菌抗病毒的作用，并且能清除自由基抗氧化、抗致癌因子、抑制肿瘤组织血流量供应其所需营养、提高免疫力等从而达到抑癌和防癌的作用。多酚具有很强的抗氧化能力，对因自由基引起的疾病具有很好的预防作用，同时多酚在抗诱变、抗病毒、抑菌消炎等很多方面也具有良好的作用。本发明实施例以食醋为主要活性物质，正是基于食醋中丰富的物质基础。通过食醋中醋酸、多肽、多糖、黄酮和多酚等多种活性物质的共同作用，配合生地黄、黄芪、当归、黄柏等其他活性药物，使本发明实施例提供的组合物在治疗膀胱癌疾病方面发挥多机制多靶点的药物功效。
具体地，治疗膀胱癌的组合物活性组分中，生地黄含有多种氨基酸，其中精氨酸、丙氨酸含量较高还含有铁、锌、锰、铬等20多种微量元素，具有抗真菌、抗肿瘤、调节内分泌环境、抗炎、抗过敏等作用。黄芪含多种黄酮类物质，具有补气固表，托毒排脓，利尿，生肌等功效。当归能显著促进机体造血功能，升高红细胞、白细胞和血红蛋白含量，具有补血养血、抗癌抗衰老，提高免疫力，抑制血栓的形成，改善血液循环，抗炎和镇痛等功效。萹蓄具有利尿、抗菌、降压、增强呼吸运动的幅度及肺换气量等功效。泽泻具有利水，渗湿，泄热的作用，可治疗小便不利，水肿胀满，呕吐，泻痢，痰饮，脚气，淋病，尿血等症状。川穹含川芎嗪，能扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，改善心肌的血氧供应，并降低心肌的耗氧量；可扩张脑血管，降低血管阻力，显著增加脑及肢体血流量，改善微循环；能降低血小板表面活性，抑制血小板凝集，预防血栓的形成，具有活血化瘀、行气止痛、祛风通络止痛等功效。猪苓含粗蛋白、醚溶性浸出物、游离及结合型生物素(Biotin)、2-羟基-二十四烷酸 (2-Hydroxytetracosanoic acid)、麦角甾醇(Ergo-sterol)、生物素、糖类、蛋白质等成分，具有利尿，增强免疫，促进有丝分裂，抗癌，保护肝脏，抗辐射等功效。水蛭含有由多种氨基酸组成的多肽水蛭素，还含有肝素、抗血栓素等活性物质，具有抗凝血、改善微循环、活血、散瘀、通经等功效。黄柏具有清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮的功效。本发明实施例采用的活性组分均对治疗膀胱癌有积极效果，通过各活性组分之间的协调配合作用，治疗膀胱癌的组合物实现多机制多靶点的药物疗效。
作为优选实施例，所述食醋选自：张家界九曲香酯醋、山西老陈醋、镇江香醋、福建永春老醋、阆中保宁醋、河南老鳖一特醋、天津独流老醋、连云港滴醋和北京龙门米醋中的一种或多种醋。更优选地，所述食醋为张家界九曲香酯醋。张家界九曲香酯醋中总黄酮达到18mg/mL，乳酸含量占总酸的比例不低于25％；可溶性无盐固形物不低于250mg/mL，远远高于国家标准10mg/mL；特征性活性肽的含量不低于45mg/mL。此外，九曲香酯醋中还含有多糖、氨基酸、阿魏酸、γ-氨基丁酸、川芎嗪、儿茶素和表儿茶素等活性成分，物质活性成分丰富程度高，药用价值大。九曲香酯醋中丰富的活性成分，使其不但具有杀菌灭毒、预防感冒、除血散肿、敛血止血、驱蛔蛲虫、杀灭滴虫的作用，而且对膀胱癌有显著的治疗效果。
作为优选实施例，所述食醋的制备至少包括：将原料用水浸润，蒸料，焖料，得到待发酵原料；然后，将所述待发酵原料依次进行酒精发酵、醋酸发酵、熏醅、淋醋、冻醋和陈酿。具体地，所述食醋的制备方法包括步骤：a)在原料中加水进行浸润，使其充分吸水，得浸润后的谷物原料；b)在浸润后的所述谷物原料中加入所述谷物原料重量140％～240％的水，焖料15min～80min，得到所述待发酵原料；c)将所述谷物原料重量20％～70％的名酒菌系大曲加入所述待发酵原料中，混匀，再加入所述谷物原料总重量40％～70％的水，在28℃～35℃下发酵15～730天，得到酒醪；d)在所述酒醪中加入所述谷物原料重量 100％～300％的粮食加工皮类物质作为疏松材料，混匀，加入所述谷物原料重量 5％～15％的发酵6～8天的醋醅进行醋酸发酵，发酵8～360天，得到醋醅；e)取25％～75％步骤d)得到的醋醅，于60℃～80℃下熏醅4～8天，得熏醅产物；f) 将剩余的所述醋醅中加入冷水和所述淋醋的淡醋液，使得总重量增加至原重量的2～3倍，浸泡12h以上，淋出醋液，得到第一醋液；将所述第一醋液加热至 80℃～90℃，加入熏醅产物，浸泡10h以上，再次淋出醋液，得到第二醋液；g) 将步骤f)的第二醋液置于冷冻环境中进行冷冻，使其成为醋块；然后，将所述醋块置于0～20℃的环境中，使其缓慢融化，收集流下的浓稠醋液；h)将步骤g)收集的浓醋液放入陈酿缸中，露天陈酿至少12个月，得到食醋。所述食醋为总酸浓度为10～20g/100ml的固态发酵醋。本发明实施例制备的食醋中黄酮、多糖、多酚、活性肽等活性组分含量高，不但有利于食醋发挥更好的治疗效果，而且能有效提高与其他活性组分的协同配伍作用，从而提高组合物对膀胱癌的治疗效果。
在一些实施例中，所述食醋选自：张家界九曲香酯醋、山西老陈醋、镇江香醋、福建永春老醋、阆中保宁醋、河南老鳖一特醋、天津独流老醋、连云港滴醋和北京龙门米醋中的一种或多种醋；所述食醋的制备至少包括：将原料用水浸润，蒸料，焖料，得到待发酵原料；然后，将所述待发酵原料依次进行酒精发酵、醋酸发酵、熏醅、淋醋、冻醋和陈酿。
作为优选实施例，所述辅料选自：甘油、聚山梨酯、聚乙二醇、高酰基结冷胶、黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、聚丙烯酸树脂类聚合物、红花籽油、软磷脂和蜂蜡中一种或多种。具体辅料的选择可根据药物的剂型、口感等实际因素对应添加。
在一些实施例中，以所述治疗膀胱癌的组合物的重量为100％计，所述治疗膀胱癌的组合物包括100％活性组分，本发明实施例可不添加其他辅料，直接用于膀胱癌疾病的治疗，即可发挥药物疗效。在一些实施例中，以所述治疗膀胱癌的组合物的重量为100％计，所述治疗膀胱癌的组合物包括：80％活性组分和20％辅料。在一些实施例中，以所述治疗膀胱癌的组合物的重量为100％计，所述治疗膀胱癌的组合物包括：90％活性组分和10％辅料。本发明实施例所述辅料可以是稳定剂、增稠剂、分散剂、防腐剂、崩解剂、缓释剂、赋形剂或其组合，主要对治疗膀胱癌的组合物起到稳定、乳化、粘合、崩解和填充等作用，有利于提高组合物稳定性，满足不同制剂需求，提升组合物作为药物的使用感。
本发明实施例还提供了一种治疗膀胱癌的组合物的制备方法，包括以下步骤：
S10.获取配方量的生地黄、黄芪、当归、萹蓄、泽泻、川穹、猪苓、水蛭和黄柏药材，预处理后，得到所述生地黄、黄芪、当归、萹蓄、泽泻、川穹、猪苓、水蛭和黄柏的粗粒药材；
S20.获取配方量的食醋，将所述粗粒药材用所述食醋提取，得到提取液；
S30.粉碎处理所述提取液，得到纳米级的治疗膀胱癌的组合物。
本发明实施例提供的治疗膀胱癌的组合物的制备方法，以食醋作为提取剂，提取生地黄、黄芪、当归、萹蓄、泽泻、川穹、猪苓、水蛭和黄柏等药材中的活性物质，能高效的提取各活性组分中的活性物质，使获得的提取液中富含活性物质。再通过粉碎处理，获得纳米级的治疗膀胱癌的组合物。该制备方法对原材料的利用率高，减少了原材料的使用量，有效降低了成本，同时工艺简单，适于工业化大量生产。本发明实施例制备的治疗膀胱癌的组合物为纳米级，其药物活性高，生物利用度好，缓释性能更好，且兼具靶向给药特性，有利于组合物中活性物质能更快的到达患病部位，并被患病部位吸收，更好的渗透到肿瘤病毒环境，改变肿瘤生长的微环境，从而调控膀胱癌的发生及发展，对膀胱癌有更好的治疗效果。
具体地，上述步骤S10中，获取配方量的生地黄、黄芪、当归、萹蓄、泽泻、川穹、猪苓、水蛭和黄柏药材，预处理后，得到所述生地黄、黄芪、当归、萹蓄、泽泻、川穹、猪苓、水蛭和黄柏的粗粒药材。作为优选实施例，所述预处理的方法为：将所述配方量的生地黄、黄芪、当归、萹蓄、泽泻、川穹、猪苓、水蛭和黄柏等药材清洗干燥后，破碎成粒径为100～500微米的粗粒药材。本发明实施例，通过清洗去除各活性组分药材上的泥沙、坏死组织等杂质成分，避免这些杂质成分进入到后续中间产物及终产物，污染组合物，增加处理工序。清洗使用干燥机干燥各活性组分药材，然后将干燥后的药材破碎成粒径为 100～500微米的粗粒药材，破碎后的药材更有利于后续提取，使药材中活性物质能充分完全的被提取出来，增加组合物中活性物质的含量，从而提高药性。
本发明实施例对药材的破碎方式不做具体限定，只要能实现将干燥后的药材破碎成粒径为100～500微米的粗粒药材的效果即可。在一些实施例中，破碎的方式可以是：旋转粉碎机粉碎处理、切药机或人工切割等破碎方式。在一些具体实施例中，将活性组分药材清洗干净后，45～65℃烘干68～80小时，然后将洗净干燥后的药材用旋转粉碎机粉碎成100～500微米的粗粒药物。活性组分药材的破碎，可以是将所有药材一起进行破碎处理成粗粒，也可以是将不同药材分别破碎处理成粗粒后再混合。
在一些实施例中，所述粗粒药材的粒径可以是100微米、150微米、200 微米、250微米、300微米、400微米或450微米等。
具体地，上述步骤S20中，获取配方量的食醋，将所述粗粒药材用所述食醋提取，得到提取液。采用食醋作为提取剂，可有效提高生地黄、黄芪、当归等活性组分药材中活性物质的溶出，提高活性组分药材的利用率，提供组合物中活性物质的含量，从而提高药物疗效。另外，以食醋为提取剂，解决了传统采用水、白酒等浸泡提取不充分，提取效率低，活性物质溶出速度慢等问题。
作为优选实施例，所述提取的方法为：在温度为50～80℃，转速为60～120 r/min的条件下，提取1～3小时后过滤，滤液即为提取液。本发明实施例利用食醋的特定，在低温、低转速的条件下，高效地提取活性组分中的活性物质，有效的避免高温煎煮对有效成分的破坏，使治疗膀胱癌的组合物中各活性物质保持最佳的活性状态，有利于各活性物质发挥最佳药性。
作为优选实施例，所述提取的方式为：将所述配方量的食醋分成1～3份，依次提取所述粗粒药材。将所述配方量的食醋分成1～3份，分别依次提取所述粗粒药物，通过多次提取粗粒药物使粗粒药物中各活性组分的活性物质完全溶出，进一步提高粗粒药物的利用率，提高治疗膀胱癌的组合物中活性物质的含量，从而提高药物疗效。在一些实施例中，将所述配方量的食醋分成均等的3 份，依次用第一份食醋提取粗粒药物，然后用第二份食醋进步提取第一份食醋提取完的粗粒药物，最后再用第三份食醋提取第二份食醋提取完的粗粒药物，将三次提取的提取液混合，得到粗粒药物的提取液。
在一些实施例中，在温度为50～80℃，转速为60～120r/min的条件下，提取1～3小时后过滤，滤液即为提取液；所述提取的方式为：将所述配方量的食醋分成1～3份，依次提取所述粗粒药材。
具体地，上述步骤S30中，粉碎处理所述提取液，得到纳米级的治疗膀胱癌的组合物。提取液中，各活性组分的活性物质颗粒较大，以悬浮态的形式存在于提取液中。提取液中悬浮态的活性物质存在形式不稳定，易发生聚沉现象，即不利于患者吸收，也不利于后续使用、制剂、存储等。本发明实施例通过进一步粉碎提取液，制得纳米级的膀胱癌的组合物，提高患者对药物活性物质的吸收效果和速度，能有效提高药物疗效。
作为优选实施例，所述粉碎处理所述提取液的步骤包括：依次对所述提取液进行超声波粉碎处理和纳米粉碎处理，得到粒径为20～100纳米的治疗膀胱癌的组合物。本发明实施例通过依次进行超声波粉碎处理和纳米粉碎处理，粉碎提取液中悬浮态的活性物质，制得20～100纳米的治疗膀胱癌的组合物，纳米级的治疗膀胱癌的组合物，其有效活性物质能更快的到达患病部位，并被患病部位吸收，更好的渗透到肿瘤病毒环境，改变肿瘤生长的微环境，从而调控膀胱癌的发生及发展。相对于常规制剂，纳米级的治疗膀胱癌的组合物具有更高的活性，更高生物利用度，更好的缓释性能，同时兼具靶向给药特性。
作为优选实施例，所述超声粉碎处理的方法为：在功率为300～800W的条件下，超声波粉碎所述提取液25-60分钟后，采用300～400目筛网过滤，滤液为微米级提取液。在该超声波粉碎处理条件下，能有效的将提取液中悬浮态的活性物质粉碎成粒径小于50微米，采用300～400目筛网滤去提取液中杂质物质，得到微米级的提取液。
作为优选实施例，所述纳米粉碎处理的方法为：在压力为100～200MPa，转速为200～600rpm的条件下，通过纳米对撞机进一步粉碎微米级提取液，得到粒径为20～100纳米的治疗膀胱癌的组合物。在该纳米粉碎处理条件下，能有效地进一步粉碎提取液中悬浮态的活性物质，使提取液中活性物质达到10～100 纳米，获得纳米级的治疗膀胱癌的组合物。更容易被患病部位吸收利用，更好的渗透到肿瘤病毒环境，改变肿瘤生长的微环境，从而调控膀胱癌的发生及发展，实现对膀胱癌的治疗效果。在一些实施例中，治疗膀胱癌的组合物的粒径为20纳米、30纳米、40纳米、50纳米、60纳米、70纳米、80纳米、90纳米或100纳米等。
在一些实施例中，所述超声粉碎处理的方法为：在功率为300～800W的条件下，超声波粉碎所述提取液25-60分钟后，采用300～400目筛网过滤，滤液为微米级提取液；所述纳米粉碎处理的方法为：在压力为100～200MPa，转速为200～600rpm的条件下，通过纳米对撞机进一步粉碎微米级提取液，得到粒径为20～100纳米的治疗膀胱癌的组合物。
作为优选实施例，所述的治疗膀胱癌的组合物的制备方法，还包括步骤：获取配方量的辅料，添加到所述纳米级的治疗膀胱癌的组合物中，制成药学上可接受的剂型。所述辅料可以是稳定剂、增稠剂、分散剂、防腐剂、崩解剂、缓释剂、赋形剂或其组合，主要对治疗膀胱癌的组合物起到稳定、乳化、粘合、崩解、填充等作用，有利于提高组合物稳定性，满足不同制剂需求，提升药物的使用感。
作为优选实例，所述药学上可接受的剂型，包括：口服液、胶囊剂、片剂、膏剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、栓剂植入型制剂、定位靶向制剂、缓释制剂或控释制剂等中的至少一种剂型，具体制剂类型根据实际需求和情况确定。本发明实施例可将治疗膀胱癌的组合物制成多种剂型，制剂灵活方便，无特殊限定，可满足不同剂型需求，制备方便，适用性广。
为使本发明上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本发明实施例治疗膀胱癌的组合物及其制备方法的进步性能显著的体现，以下通过多个实施例来举例说明上述技术方案。
实施例1
本发明实施例提一种治疗膀胱癌的组合物，包括如下重量份的原料：
醋液400份、生地黄5份、黄芪8份、当归3份、萹蓄8份、泽泻3份、川穹4份、猪苓4份、水蛭2份、黄柏3份。
其具体制备过程为：
S10.获取配方量的生地黄、黄芪、当归、萹蓄、泽泻、川穹、猪苓、水蛭和黄柏药材，将上述药材清洗，然后用干燥机干燥并用机械式旋转粉碎机进行初步切碎，使药材颗粒大小约为500μm；
S20.获取配方量的食醋，将所述粗粒药材用所述食醋提取，提取温度为 60℃，提取时间为1h，用100目的过滤网过滤提取液，弃去滤渣，得到提取液；
S30.采用超声波粉碎机，在功率为600W的条件下，超声波粉碎所述提取液25分钟后，用300目滤网过滤提取液，滤液为粒径小于50微米的提取液；在压力为130MPa，转速为300rpm的条件下，通过纳米对撞机进一步粉碎微米级提取液，得到平均粒径为60纳米的治疗膀胱癌的组合物。
为了验证本发明实施例制备的治疗膀胱癌的组合物为纳米级制剂，本发明实施例对实施例1制备的治疗膀胱癌的组合物进行了形貌测试。
测试方法：
取少量本发明实施例制备的治疗膀胱癌的组合物，经超声乳化后滴于有膜铜网上，于H-600型透射电镜(TEM)下观察粒子的外貌及形状。TEM工作条件：Focus Step：94NMF；Accelerating Voltage：75kV；Brightness：Link。
测试结果：
如附图1所示，本发明实施例制备的治疗膀胱癌的组合物的纳米粒电子密度较高，密度均匀，粒子大小较一致，形态呈圆形或椭圆形，分散性较好，粒子团聚较少。而传统中药制剂如附图2所示，呈方形、多边形或不规则晶状体，平均直径大于1μm，有较高的电子密度。
进一步的，为了验证本发明实施例制备的治疗膀胱癌的组合物疗效，本发明实施例进行了动物实验和人体实验。
实验例1
动物实验考查本发明实施例1制备的治疗膀胱癌的组合物对膀胱癌的作用
1、实验方法
1.1细胞培养：人膀胱癌细胞株T24培养于RPMI 1640培养液(含10％胎牛血清，青霉素和链霉素各100U/ml)中，置于37℃，饱和湿度，5％CO2的培养箱中培养，细胞单层生长，每两天换液传代1次。收集对数生长期的T24 细胞，分别调整细胞浓度为2×107/ml
1.2人膀胱癌移植瘤模型的建立及分组
将体重15-20g裸鼠背部皮下消毒后，每只分别接种0.2ml细胞悬液。移植后裸鼠继续饲养于SPF环境中，待在接种部位出现肿瘤结节，质地较硬等指标认定为成瘤。第4周时形成明显可见的移植瘤，约0.4～0.5cm。将造模成功的 30只裸鼠随机分为三个组：对照组(灌服0.9％生理盐水0.3ml/d)、实验组(实施例1产品0.61g/d)，阳性对照组(丝裂霉素C0.76mg/kg)。隔天给药1次，连续给药13天。
1.3检测指标及统计方法
每隔一天定时测量裸鼠移植瘤最大长径(a)、短径(b)，计算肿瘤体积，肿瘤体积＝(a×b2)/2，绘制肿瘤生长曲线；在末次给药第二天完整剥取肿瘤，称量瘤体质量，计算抑瘤率，抑瘤率＝(C-T)/C×100％(T为实验组的平均瘤重，C为对照组的平均瘤重)；并采用免疫组化SP法检测肿瘤细胞血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的表达情况，间接反映了不同组别肿瘤细胞的生长情况。采用SPSS软件进行统计分析，使用卡方检验，计量资料以均数±标准差表示，组间比较应用t检验。p﹤0.05为有统计学差异。
2、实验结果
2.1肿瘤体积
表1三组中肿瘤体积的变化(n＝5)
时间 对照组 实验组 阳性对照组
1d 56.58±15.39 56.58±10.09 56.03±12.57
3d 63.93±16.07 62.61±15.10 62.12±13.87
5d 82.74±24.17 72.08±19.12 69.93±17.16
7d 106.07±23.13 78.69±23.53 77.05±20.13
9d 132.76±43.24 100.92±35.24 91.76±29.67
11d 242.52±82.23 163.11±55.43 156.65±54.96
13d 381.44±113.53 237.82±84.87<sup>ΔΔ</sup> 212.92±83.56<sup>**</sup>
注：实验组与对照组比较：ΔΔP﹤0.05；阳性对照组与对照组比较：**P﹤0.05
根据表1和图3结果可知，与对照组相比，实验组与阳性对照组小鼠的肿瘤体积明显减少(P﹤0.05)，且实验组与阳性对照组的肿瘤体积无明显差异。由此可见，本发明提供的治疗膀胱癌的组合物对膀胱癌细胞的生长具有明显的抑制作用。
2.2肿瘤抑制率
表2三组中瘤重和抑制率的比较(n＝3)
Figure RE-GDA0002073290000000161
Figure RE-GDA0002073290000000171
注：与对照组比较：**P﹤0.05
由表2结果可知，实验组和阳性对照组的瘤体平均重量均明显小于对照组，其差异具有统计学意义(P﹤0.05)，其中实验组肿瘤抑制率略微低于阳性对照组，但无显著性差异。说明实验组和阳性对照组对抑制肿瘤生长起到明显作用。
2.3免疫组化SP法检测结果
肿瘤生长形成的血管内皮细胞大量表达VEGF和bFGF受体，因此可将 VEGF和bFGF受体的表达水平作为膀胱癌细胞增殖的科学依据。如图4和图5 免疫组织染色结果显示，对照组的VEGF和bFGF表达率高，着色深，而实验组和阳性对照组VEGF和bFGF的表达水平明显低于对照组(P﹤0.05)。说明 VEGF和bFGF的表达受到实验组和阳性对照组的抑制，从而起到抑制膀胱癌细胞的生长。
实验例2
患者钱某，男，58岁。患者因出现无痛性血尿去医院就诊，检查诊断为膀胱癌，无其他部位转移，在医院进行膀胱癌肿瘤切除手术，半年前患者又出现血尿，经检查发现膀胱癌复发。根据该患者情况和接受程度，服用按本发明实施例1中制备的治疗膀胱癌的组合物，一次一剂，一日两次，连续服用一月后，自述服该药无其他不适症状，血尿症状消失，连续服用2个月后，现生活正常，未见复发。
实验例3
患者霍某，男，32岁，排尿时发现有血尿，且伴有尿痛，同时并未出现尿急、尿频等症状，症状持续一周左右消失，消失后进医院进行膀胱经检查，发现其膀胱右后壁出现肿块，肿块周围多小米粒状肿块，改用B超检查、NMP 检测后确诊为膀胱癌，手术治疗后并进行化疗两个疗程后出院。两年后复发，服用阿霉素伴有恶心、呕吐、高热等副作用，改服用本发明实施例1中制备的治疗膀胱癌的组合物，一次一剂，一日三次，连续服用2个月后，自述服该药无其他不适症状，尿痛症状消失，连续服用后5个月后，血尿、尿痛症状消失， B超检查发现肿块明显减小，现生活正常，未见复发。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种治疗膀胱癌的组合物，其特征在于，以所述治疗膀胱癌的组合物的重量为100％计，所述治疗膀胱癌的组合物包括：80～100％活性组分和0～20％辅料，所述治疗膀胱癌的组合物的粒径为20～100纳米；其中，所活性组分包括如下重量份的原料药：
食醋200-500份、生地黄5-10份、黄芪5-10份、当归2-5份、萹蓄5-10份、泽泻2-5份、川穹2-5份、猪苓2-5份、水蛭2-5份和黄柏2-5份。
2.如权利要求1所述的治疗膀胱癌的组合物，其特征在于，所述食醋选自：张家界九曲香酯醋、山西老陈醋、镇江香醋、福建永春老醋、阆中保宁醋、河南老鳖一特醋、天津独流老醋、连云港滴醋和北京龙门米醋中的一种或多种醋；和/或，
所述食醋的制备至少包括：将原料用水浸润，蒸料，焖料，得到待发酵原料；然后，将所述待发酵原料依次进行酒精发酵、醋酸发酵、熏醅、淋醋、冻醋和陈酿。
3.如权利要求1所述的治疗膀胱癌的组合物，其特征在于，所述辅料选自：甘油、聚山梨酯、聚乙二醇、高酰基结冷胶、黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、聚丙烯酸树脂类聚合物、红花籽油、软磷脂和蜂蜡中的至少一种。
4.一种如权利要求1～3任意一项所述的治疗膀胱癌的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
获取配方量的生地黄、黄芪、当归、萹蓄、泽泻、川穹、猪苓、水蛭和黄柏药材，预处理后，得到所述生地黄、黄芪、当归、萹蓄、泽泻、川穹、猪苓、水蛭和黄柏的粗粒药材；
获取配方量的食醋，将所述粗粒药材用所述食醋提取，得到提取液；
粉碎处理所述提取液，得到纳米级的治疗膀胱癌的组合物。
5.如权利要求4所述的治疗膀胱癌的组合物的制备方法，其特征在于，所述预处理的步骤包括：将所述配方量的生地黄、黄芪、当归、萹蓄、泽泻、川穹、猪苓、水蛭和黄柏药材清洗干燥后，破碎成粒径为100～500微米的粗粒药材。
6.如权利要求4所述的治疗膀胱癌的组合物的制备方法，其特征在于，所述提取的步骤包括：在温度为50～80℃，转速为60～120r/min的条件下，提取1～3小时后过滤，滤液即为提取液；和/或，
所述提取的方式包括：将所述配方量的食醋分成1～3份，依次提取所述粗粒药材。
7.如权利要求4所述的治疗膀胱癌的组合物的制备方法，其特征在于，所述粉碎处理所述提取液的步骤包括：依次对所述提取液进行超声波粉碎处理和纳米粉碎处理，得到粒径为20～100纳米的治疗膀胱癌的组合物。
8.如权利要求7所述的治疗膀胱癌的组合物的制备方法，其特征在于，所述超声粉碎处理的步骤包括：在功率为300～800W的条件下，超声波粉碎所述提取液25-60分钟后，采用300～400目筛网过滤，滤液为微米级提取液；和/或，
所述纳米粉碎处理的步骤包括：在压力为100～200MPa，转速为200～600rpm的条件下，通过纳米对撞机进一步粉碎微米级提取液，得到粒径为20～100纳米的治疗膀胱癌的组合物。
9.如权利要求4～8任意一项所述的治疗膀胱癌的组合物的制备方法，其特征在于，还包括步骤：获取配方量的辅料，添加到所述纳米级的治疗膀胱癌的组合物中，制成药学上可接受的剂型。
10.如权利要求9所述的治疗膀胱癌的组合物的制备方法，其特征在于，所述药学上可接受的剂型，包括：口服液、胶囊剂、片剂、膏剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、栓剂、植入型制剂、定位靶向制剂、缓释制剂和控释制剂中的至少一种剂型。
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