CN111686210B - 具有抗喉癌活性的组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种具有抗喉癌活性的中药复方及其应用。本发明所提供的中药复方至少包括以下重量份的原料组分：九曲香酯醋100份，龙葵10‑30份，山豆根10‑30份，威灵仙5‑10份，白术5‑30份，山药20‑50份；九曲香酯醋为在酒精发酵中利用名酒菌系大曲进行发酵的原浆醋。龙葵、山豆根、威灵仙、白术和山药作为主要的药用成分，通过协同作用，赋予了本发明中药复方良好的抗喉癌活性；九曲香酯醋为在酒精发酵中利用名酒菌系大曲进行发酵的原浆醋，其活性成分丰富，且可提高龙葵、山豆根、威灵仙、白术和山药等抗喉癌活性成分的溶出，进一步增强了本发明中药复方的抗喉癌活性。

Description

具有抗喉癌活性的组合物及其应用
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种具有抗喉癌活性的组合物及其应用。
背景技术
目前，我国恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势，且发病率及死亡率皆高于世界平均水平，已经严重威胁人类健康。其中，喉癌是头颈部常见的恶性肿瘤之一，其发病率约占全身恶性肿瘤的5％。由于环境致癌因素的增加，喉癌的发病率呈不断增长趋势。据世界癌症报告(GLOBOCAN 2012)的数据显示，我国喉癌标化发病率和标化死亡率分别为1.1/10万、0.7/10万。
喉癌的主要临床表现为声音嘶哑，咽喉部有异物感，吞咽时不适，咽下疼痛，或伴刺激性咳嗽，痰中带血，严重时有呼吸困难及颈部肿块。目前，能有效治疗喉癌的药物仍然较少，手术、放疗和化疗为当前的主要治疗手段，尤其是放疗和化疗，其副作用较大，且预后较差。
因而，本领域技术人员亟待研发一种副作用少，且具有良好疗效的抗喉癌药物。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种具有抗喉癌活性的组合物，以应用于制备预防或治疗喉癌药物。
为了实现上述发明目的，本发明的一方面，提供了一种具有抗喉癌活性的组合物，由以下重量份的原料组分组成：九曲香酯醋100份，龙葵10-30份，山豆根10-30份，威灵仙5-10份，白术5-30份，山药20-50份；
所述九曲香酯醋为在酒精发酵中利用名酒菌系大曲进行发酵的原浆醋。
本发明的另一方面，提供了上述组合物在制备预防或治疗喉癌药物中的应用。
本发明提供的具有抗喉癌活性的组合物，包括原料：九曲香酯醋100份、龙葵10-30份、山豆根10-30份、威灵仙5-10份、白术5-30份和山药20-50份，一方面，龙葵、山豆根、威灵仙、白术和山药作为主要的药用成分，在上述重量份范围内的各组分之间协同作用，赋予了本发明组合物良好的抗喉癌活性；另一方面，采用九曲香酯醋作为另一药用原料，该九曲香酯醋复配龙葵、山豆根、威灵仙、白术和山药，相须相使，可以引药入肝经，入血分，增强散淤、疏肝行气功效，提高药物疗效，且可提高龙葵、山豆根、威灵仙、白术和山药等抗喉癌活性成分的溶出，增强本发明组合物的抗喉癌活性，并降低中药材的使用剂量，减少中药材的副作用。
附图说明
图1为本发明测试例2中各组小鼠肿瘤组织HE染色的结果；
图2为本发明测试例2中各组小鼠肿瘤组织TUNEL染色的结果。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例说明书中所提到的各组分的质量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间质量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书组合物各组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位。
一方面，本发明实施例提供了一种具有抗喉癌活性的组合物，由以下重量份的原料组分组成：九曲香酯醋100份，龙葵10-30份，山豆根10-30份，威灵仙5-10份，白术5-30份，山药20-50份；
所述九曲香酯醋为在酒精发酵中利用名酒菌系大曲进行发酵的原浆醋。
本发明提供的具有抗喉癌活性的组合物，至少包括：九曲香酯醋100份、龙葵10-30份、山豆根10-30份、威灵仙5-10份、白术5-30份和山药20-50份。一方面，龙葵、山豆根、威灵仙、白术和山药作为主要的药用成分，在上述重量份范围内的各组分之间协同作用，赋予了本发明组合物良好的抗喉癌活性。另一方面，九曲香酯醋为在酒精发酵中利用名酒菌系大曲进行发酵的原浆醋，其活性成分丰富，且可提高龙葵、山豆根、威灵仙、白术和山药等抗喉癌活性成分的溶出，进一步增强了本发明组合物的抗喉癌活性，并降低了中药材的使用剂量，并减少了中药材的副作用。
具体的，在本发明实施例中，龙葵、山豆根、威灵仙、白术和山药均具有一定程度的抗肿瘤活性。但是，目前的研究仅限于对上述列举的几种中药在单独使用时的抗妇科肿瘤、肝癌等活性研究，暂时还没有明确的基于龙葵、山豆根、威灵仙、白术和山药的抗喉癌药物。
与现有针对龙葵、山豆根、威灵仙、白术或山药单独用药时的抗肿瘤活性成分研究不同，本发明实施例综合运用中医治疗肿瘤疾病的清热解毒法和扶正培本法，具体选择了龙葵、山豆根、威灵仙、白术和山药作为本发明组合物的主要活性药物。龙葵和山豆根味苦性寒，可散瘀消肿，清热解毒，消肿利咽；威灵仙味辛咸性温，可祛风除湿，消痰散结，抗炎镇痛，与龙葵和山豆根配伍增强本方清热解毒之力度，提高本方的抗喉癌活性，同时缓解患者炎症及疼痛反应；白术和山药益气健脾，利湿，固护脾胃，可增强脾胃的运化功能，脾胃乃气血生化之源，使得人体气血充足，以提高机体免疫力，进而起到预防或治疗喉癌的作用。
在一测试例中，将具有上述重量份配比的龙葵、山豆根、威灵仙、白术和山药组合采用水进行提取，将得到水提取物灌胃患有喉癌的模型小鼠，连续给药21d后处死小鼠并取肿瘤组织，计算肿瘤抑制率。相对于灌胃生理盐水的空白组，由上述重量份配比的龙葵、山豆根、威灵仙、白术和山药得到的水提物显示对喉癌生长具有一定的抑制的作用，说明上述中药组合物的水提物具备一定的抗喉癌活性。
具体的，在本发明实施例中，还采用九曲香酯醋作为药用原料之一，九曲香酯醋为在酒精发酵中利用名酒菌系大曲进行发酵的原浆醋。醋具有散淤止血、理气止痛和解毒的功效，将该九曲香酯醋复配龙葵、山豆根、威灵仙、白术和山药，相须相使，可以引药入肝经，入血分，增强散淤、疏肝行气功效，提高药物疗效；而且，利于提高中药材活性成分的溶出，并通过增加中药材活性成分的溶出来降低中药材的使用剂量，调和各味中药的药性，降低副作用。
在一测试例中，将具有上述重量份配比的龙葵、山豆根、威灵仙、白术和山药组合采用水进行提取，将得到水提取物加入上述重量份配比范围的九曲香酯醋，混匀，得到一水剂；然后将该水剂灌胃患有喉癌的模型小鼠，连续给药21d后处死小鼠并取肿瘤组织，计算肿瘤抑制率。相对于没有加入九曲香酯醋或将九曲香酯醋替换为普通米醋的对照组，加入了九曲香酯醋混合制备的水剂肿瘤抑制率显著提高；且相对于注射5-氟尿嘧啶的药品组，其肿瘤抑制率与药品组相当，说明本发明实施例的九曲香酯醋可大大提高本发明实施例组合物的抗喉癌效果。
九曲香酯醋为在酒精发酵中利用名酒菌系大曲进行发酵的原浆醋，其活性成分丰富，且酸度较高。进一步的，九曲香酯醋的品质与其制备工艺息息相关。
在一实施例中，该九曲香酯醋的制备至少包括：将谷物原料用水浸润，蒸料，焖料，得到待发酵原料；然后，将所述待发酵原料依次进行酒精发酵、醋酸发酵、熏醅、淋醋、冻醋和陈酿。
在另一实施例中，该九曲香酯醋的制备包括如下步骤：
1)在谷物原料中加水进行浸润，使其充分吸水，得浸润后的谷物原料；
2)在浸润后的所述谷物原料于100℃左右蒸料100-150min；然后，将蒸好的谷物原料加入所述谷物原料重量100％-240％的水，焖料15min-80min，得到所述待发酵原料；
3)将所述谷物原料重量20％-70％的名酒菌系大曲加入所述待发酵原料中，混匀，再加入所述谷物原料总重量40％-70％的水，在28℃-35℃下发酵60天以上，得到酒醪；
4)在所述酒醪中加入所述谷物原料重量100％-300％的粮食加工皮类物质作为疏松材料，混匀，加入所述谷物原料重量5％-15％的发酵6-8天的醋醅进行醋酸发酵，发酵8-360天，得到醋醅；
5)取25％-75％步骤4)得到的醋醅，于60℃-80℃下熏醅4-8天，得熏醅产物；
6)将剩余的所述醋醅中加入冷水和所述淋醋的淡醋液，使得总重量增加至原重量的2-3倍，浸泡12h以上，淋出醋液，得到第一醋液；将所述第一醋液加热至80℃-90℃，加入熏醅产物，浸泡10h以上，再次淋出醋液，得到第二醋液；
7)将步骤6)的第二醋液置于冷冻环境中进行冷冻，使其成为固态的醋块；然后，将所述醋块置于0-20℃的环境中，使其缓慢融化，收集流下的浓稠醋液；
8)将步骤7)收集的浓稠醋液放入陈酿缸中，露天陈酿至少12个月，得到九曲香酯醋。其中，陈酿缸底部的半固态或固态部分为醋膏，上部液态部分为醋液。
在本发明实施例中，具体选择的九曲香酯醋可为上述方法中通过冻醋、陈醋后获得的醋液，还可以为该醋液在40～50℃，压力-0.095MPa条件下减压浓缩获得的含水量为30％-40％的膏状浓缩醋，还可以为该醋液陈放至少一年以上自然形成的半固态/固态天然醋膏。相比于普通食醋，通过上述方法制备得到的九曲香酯醋成分丰富，含有较高含量的黄酮、多酚、多糖、多肽等多种具有生理活性物质，一定程度上可提高机体的免疫力，增强本发明实施例组合物在预防或治疗喉癌等方面的效果。
在一实施例中，其酸度在6.0g/100mL以上。龙葵、山豆根等主要药效活性成分为生物碱类，通过醋酸的处理后变成生物碱盐，能增加其有效物质的水溶性，提高溶出，而发挥更大的疗效。因此，醋中含酸量的高低会对中药所含成分产生不同程度的影响，在一定范围内，呈正向线性相关。
在另一实施例中，该九曲香酯醋的总多糖含量为96.0-100.6mg/g，总多肽含量为55.1-61.5，游离氨基酸总量为5.04-5.38mg/g，总黄酮为5.84-6.42mg/g。多糖、多肽、黄酮等活性成分具有提高人体免疫力以及抗肿瘤的功效。多糖抗肿瘤作用的机理是：对肿瘤细胞呈细胞毒作用、提高宿主免疫功能、以及作为血管活性抑制剂发挥抗肿瘤复发转移作用。多肽抗肿瘤作用的机理是：抑制肿瘤生长与转移、调动机体免疫系统、很多小分子多肽能通过激活机体单核巨噬细胞系统发挥抗肿瘤作用。黄酮抗肿瘤作用的机理是：抑制肿瘤细胞增殖，主要是使细胞周期停止，对肿瘤细胞有细胞毒作用，而对正常细胞无毒性和致突作用，反而有抗氧化和正向的免疫调节作用促进抑癌基因表达；促进肿瘤细胞凋亡；抑制细胞信号转导过程中的酪氨酸蛋白激酶、蛋白激酶C、磷脂酰肌醇3-激酶活性；抗炎、抗氧化压力和促进抑癌基因表达而抑制癌基因表达的作用。基于九曲香酯醋丰富的物质成分基础，与中药材的多种活性物质协同作用，通过多机制多靶点充分地发挥药效，从而起到预防或治疗喉癌等方面的效果。
作为一优选的具体实施方式，本发明实施例所述的具有抗喉癌活性的组合物，至少包括以下重量份组分：九曲香酯醋100份，龙葵20-30份，山豆根20-30份，威灵仙8-10份，白术15-30份，山药35-50份。
作为另一优选的具体实施方式，本发明实施例所述的具有抗喉癌活性的组合物，至少包括以下重量份组分：九曲香酯醋100份，龙葵15-25份，山豆根15-25份，威灵仙5-8份，白术10-20份，山药25-35份。
作为又一优选的具体实施方式，本发明实施例所述的具有抗喉癌活性的组合物，至少包括以下重量份组分：九曲香酯醋100份，龙葵15-25份，山豆根10-20份，威灵仙5-8份，白术5-20份，山药25-35份。
作为其他优选的具体实施方式，本发明实施例所述的具有抗喉癌活性的组合物，至少包括以下重量份组分：九曲香酯醋100份，龙葵10-20份，山豆根10-20份，威灵仙5-7份，白术5-10份，山药20-30份。本发明实施例所述的具有抗喉癌活性的组合物可以制成药学上可接受的剂型，包括但不限于，口服液、丸剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂或吸入粉末制剂。
在上述实施例的基础上，进一步的，本发明实施例的具有抗喉癌活性的组合物还包括药学上可接受的辅料。本发明实施例所述药学上可接受的辅料没有严格限制，可以根据制成的不同剂型进行调整，包括但不限于，稳定剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂。作为优选，所述辅料为甘油、聚山梨酯、聚乙二醇、黄原胶、卡拉胶、蔗糖、乳糖、糊精、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、聚丙烯酸树脂类聚合物、炼蜜、泊洛沙姆、硬脂酸镁中的至少一种。
在一具体实施例中，所述具有抗喉癌活性的组合物为水剂，其制备包括如下步骤：
S11、称取重量份原料：九曲香酯醋100份，龙葵10-30份，山豆根10-30份，威灵仙5-10份，白术5-30份，山药20-50份；
S12、将各中药材进行干燥、粉碎成颗粒，加水煎煮两次，第一次加药材4倍量的水并煮沸后文火煎煮1-2h，第二次加药材2倍量的水煎煮0.5-1h，合并滤液，浓缩成浸膏；
S13、将浸膏与九曲香酯醋进行混合，加入适量的辅料(例如，1-200份羧甲基纤维素钠)，混匀，灌装，灭菌，获得成品。
在另一具体实施例中，所述具有抗喉癌活性的组合物为固体制剂，其制备包括如下步骤：
S21、称取重量份原料：九曲香酯醋100份，龙葵10-30份，山豆根10-30份，威灵仙5-10份，白术5-30份，山药20-50份；
S22、将各中药材进行干燥、粉碎、过筛，备用；
S23、将九曲香酯醋在40～50℃、压力-0.095MPa条件下减压浓缩成含水量为30％-40％的膏状浓缩醋，备用；
S24、将膏状浓缩醋加入上述过筛后的中药材粉末，混匀，再加入适量辅料混合制粒。
在又一具体实施例中，所述具有抗喉癌活性的组合物为吸入粉末制剂，其制备包括如下步骤：
S31、称取重量份原料：九曲香酯醋100份，龙葵10-30份，山豆根10-30份，威灵仙5-10份，白术5-30份，山药20-50份；
S32、将各中药材进行干燥、粉碎、过筛，备用；
S33、将九曲香酯醋采用喷雾干燥法或冷冻干燥法制成香酯醋粉末，备用；
S34、称取适量辅料，采用喷雾干燥法制成粉末，再用流能磨研磨成粒径为10-100μm的载体微粉，备用；
S35、将上述中药材粉末和香酯醋粉末混合均匀，用流能磨研磨成粒径为0.5-20μm的药材微粉，然后加入上述载体微粉，混匀，过筛，即得。
所述吸入粉末制剂通过精确控制粉末粒径，使活性药物能局部的应用到所需的部位，将有效活性成分微粒附着在载体粉末上，使剂型更加稳定，活性物质吸收更加完全。
另一方面，本发明实施例还提供了上述具有抗喉癌活性的组合物在制备预防或治疗喉癌药物的用途。采用该组合物来制备预防或治疗喉癌药物，可用于抑制喉癌的生长，并抑制肿瘤的转移与复发。
为使本发明上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本发明实施例具有抗喉癌活性的组合物及其应用的进步性能显著地体现，以下通过实施例对本发明的实施进行举例说明。
实施例1
本实施例制备了一种具有抗喉癌活性的口服液产品，具体工艺流程如下：
1、称取重量份原料：九曲香酯醋100份，龙葵30份，山豆根30份，威灵仙10份，白术30份，山药50份，羧甲基纤维素钠2份。
2、将上述几种中药材原料清洗晾干，并粉碎成颗粒，然后加水煎煮两次。第一次加药材4倍量的水，煮沸后文火煎煮1-2h，过滤取滤液；第二次加药材2倍量的水煎煮0.5-1h，过滤取滤液。
3、合并两次滤液，在45℃、压力-0.095MPa下减压浓缩直至含水量减少至原来的40％，获得浓缩液；然后，在浓缩液中加入上述重量份的九曲香酯醋进行混合，之后加入羧甲基纤维素钠，并高压均质后灌装至10mL的棕色钠钙玻璃瓶，且进行超高温瞬时灭菌，获得成品。
实施例2
本实施例制备了一种具有抗喉癌活性的颗粒剂产品，具体工艺流程如下：
1、称取重量份原料：九曲香酯醋100份，龙葵20份，山豆根15份，威灵仙5份，白术15份，山药30份，乳糖70份，糊精40份。
2、将九曲香酯醋在40℃、压力-0.095MPa条件下减压浓缩成含水量为40％的膏状浓缩醋。
3、将上述称量的中药材洗净晾干，用粉碎机常温粉碎，过180目筛网备用。
4、将浓缩醋膏与药粉混合均匀，即得药材基料；然后，加入乳糖、糊精混合均匀，制成“手捏成团，轻按即散”的软材；之后，将软材用摇摆制粒机通过10～14目的筛网制成均匀的颗粒，干燥，即得成品。
实施例3
本实施例制备了一种具有抗喉癌活性的丸剂产品，具体工艺流程如下：
1、称取重量份原料：九曲香酯醋100份，龙葵20份，山豆根15份，威灵仙5份，白术15份，山药30份，炼蜜60份。
2、将九曲香酯醋在50℃，压力-0.095MPa条件下减压浓缩成含水量为30％的膏状浓缩醋。
3、将其余药材洗净晾干，用粉碎机常温粉碎，过180目筛网，收集药粉，备用。
4、将浓缩醋膏与药粉混合均匀，即得药材基料；然后，在药材基料中加入炼蜜进行揉合，放置一段时间，使药料与蜂蜜成分混合滋润，并产生一定粘性；之后，将上述获得的软材利用制丸机搓条、成丸、干燥即得丸剂成品。
实施例4
本实施例制备了一种具有抗喉癌活性的吸入粉末制剂产品，，其具体工艺流程如下：
1、称取各重量份原料：九曲香酯醋100份，龙葵10份，山豆根10份，威灵仙5份，白术5份，山药20份，乳糖120份，泊洛沙姆2份，硬脂酸镁6份。
2、取上述重量份九曲香酯醋，采用喷雾干燥法制成香酯醋粉末，备用。
3、将上述重量份药材洗净晾干，用粉碎机常温粉碎，过180目筛网，获得药粉，备用。
4、将香酯醋粉末与中药材粉末混合均匀，用流能磨研磨成粒径为0.5-20μm的药材微粉；
5、将乳糖、泊洛沙姆和硬脂酸镁充分混合，采用喷雾干燥法制成粉末，再用流能磨研磨成粒径为10-100μm的载体微粉。然后，将该载体微粉与上述药材微粉混合均匀，过筛，即得吸入式粉末制剂，并将其植入干粉吸入装置内。。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于：将九曲香酯醋替换为市售北京龙门米醋；其余地方与实施例1基本相同，此处不再一一赘述。
对比例2
本对比例与实施例1的区别在于：将九曲香酯醋删除；其余地方与实施例1基本相同，此处不再一一赘述。
对比例3
本对比例与实施例1的区别在于：龙葵7份，山豆根35份，威灵仙10份，白术30份，山药100份，羧甲基纤维素钠2份；
其余地方与实施例1基本相同，此处不再一一赘述。
对比例4
本对比例与实施例1的区别在于：龙葵40份，山豆根5份，威灵仙13份，白术40份，山药10份，羧甲基纤维素钠2份；
其余地方与实施例1基本相同，此处不再一一赘述。
测试例1
1、实验方法
选取6～8月龄健康SD大鼠，体重200-250g，雌雄各半。
随机分为多个组：空白组、实验组1、实验组2、实验组3、对比组1、对比组2、对比组3和对比组4。其中，空白组灌胃生理盐水；实验组1至实验组3灌胃实施例1的口服液产品，实验组1灌胃1.8g/kg/d，实验组2灌胃3.6g/kg/d，实验组3灌胃5.4g/kg/d；对比组1灌胃对比例1的口服液产品；对比组2灌胃对比例2的口服液产品；对比组3灌胃对比例3的口服液产品；对比组4灌胃对比例4的口服液产品；对比组1～4的灌胃剂量为3.6g/kg/d。
给药前禁食、不禁水12h，一天给药一次，连续给药3d，给药后2h恢复自由采食。在最后一次给药1h后，颈动脉分离取血，血液静置30min后4000r/min离心15min，将血清移入干净试管中，56℃水浴30min灭活，在无菌操作台上分装于1.5ml EP管，-70℃保存备用。
取处于对数生长期的喉癌细胞Hep-2细胞，用0.25％的胰蛋白酶消化3-5min，PBS洗2次，离心，弃上清，用培养液配成2×105个/ml的细胞悬液。取96孔板，每孔接种100μl细胞悬液，于CO2培养箱中培养24h后进行如下处理：空白组加入上述空白组小鼠血清继续培养；实验组1-3分别加入实验组1-3对应的小鼠血清继续培养；对照组1-4分别加入对照组1-4对应的小鼠血清继续培养，每组设6个平行。培养48h后，弃上清，分别加入20μl、2mg/ml的MTT溶液，混匀继续培养4h后，弃上清，加入100μl的DMSO，振荡10min。于570nm处测定各孔的吸光度值，并计算细胞抑制率，其中，待测组的细胞抑制率＝(空白组OD-实验组OD)/空白组OD×100％。
2、实验结果
表1为检测结果，结果可知，实验组1-3血清对喉癌细胞Nep-2的体外增殖有明显的抑制作用，且与给药浓度有一定的关系，当大鼠给药剂量为3.6g/kg/d时(实验组2)，其血清对喉癌细胞的抑制率最高，达70.8％，说明本发明提供的治疗喉癌的产品具有显著的抑制喉癌细胞的效果。相对于空白组，虽然对照组1和对照组2均显示一定的喉癌细胞抑制效果，但是效果不明显。相对于实验组1，对照组3和对照组4对喉癌细胞抑制效果较差，说明本发明实施例提供的组合物在九曲香酯醋和各味中药的协同作用下具有良好的抑制喉癌生长和增殖的效果。
表1
Figure GDA0003237350460000121
测试例2
1、实验方法
将常规培养至对数生长期的Hep-2喉癌细胞用胰酶消化，PBS液洗涤2次，制成1×108个/ml的细胞悬液。选取4周龄小鼠，体重18-22g。给每只小鼠背部皮下接种0.2ml细胞悬液，于接种2周后，测量肿瘤直径≥(6±1)mm，小鼠荷瘤动物模型的建立成功，备用。
将建模成功的小鼠随机分为模型组、实验组、对照组1、对照组2和药物组，每组10只小鼠。模型组不给药，每天灌胃生理盐水；实验组每天灌胃实施例1的口服液产品，灌胃剂量为5.2g/kg/d；对照组1灌胃对比例1的口服液产品，灌胃剂量为5.2g/kg/d；对照组2灌胃对比例2的口服液产品，灌胃剂量为5.2g/kg/d；药物组腹腔注射5-氟尿嘧啶，注射剂量为20mg/kg/d，隔天注射一次；共治疗21天，各组同时结束治疗。
2、检测指标
治疗过程中，观察各组小鼠形态、毛色及生长状况等。治疗结束后，处死小鼠，取肿瘤组织，称重，计算肿瘤抑制率，肿瘤抑制率＝(模型组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/模型组平均瘤重×100％。取肿瘤组织石蜡切片，HE染色，光镜观察。取肿瘤周围正常组织石蜡切片，进行脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法(TUNEL法)染色，光学显微镜观察细胞凋亡情况。
3、实验结果
3.1各组小鼠形态、毛色及生长状况观察
治疗过程中，模型组小鼠日渐衰弱消瘦、毛蓬乱无光泽、进食量少，后期有2只小鼠死亡。实验组的小鼠实验期间活泼，食量佳，毛顺滑有光泽。药物组和对照组1～2小鼠较消瘦，欠活泼，毛色较灰暗。
3.1各组小鼠肿瘤抑制率
表2为检测结果，如结果所示，本发明实施例1提供的口服液产品对喉癌瘤细胞的生长具有抑制作用，其对小鼠肿瘤的抑制率与药物组5-氟尿嘧啶相差不大。但是与实验组相比，对比例1-2的产品对喉癌小鼠的抑瘤率显著降低。
表2
Figure GDA0003237350460000131
Figure GDA0003237350460000141
3.2各组小鼠肿瘤组织细胞HE染色
图1为HE染色结果，如结果所示，模型组中肿瘤组织内小片坏死，肿瘤细胞异型性明显；实验组和药物组的肿瘤组织中坏死面积增大，可见细胞固缩等凋亡现象。而对照组1和对照组2的染色结果显示肿瘤组织中细胞异型性依然较为明显，肿瘤细胞坏死较少，与模型组结果相似。可见本发明实施例1提供的口服液能够促进喉癌细胞坏死，且其效果与药物组5-氟尿嘧啶的相差不大，说明本发明实施例提供的组合物具有良好的抗喉癌活性。
3.3TUNEL法染色检测各组小鼠肿瘤周围正常组织细胞凋亡情况
TUNEL法染色后，光镜观察，细胞核染成蓝黑色为正常细胞，呈深棕色表示正在凋亡的细胞。图2为TUNEL染色结果，如结果所示，模型组和实验组偶见阳性凋亡细胞，而药物组凋亡细胞明显增多，可见5-氟尿嘧啶在抑制肿瘤细胞生长的同时也会对正常组织细胞造成影响。另外，对照组1偶见阳性凋亡细胞；对照组2阳性凋亡细胞略有增多，但是其凋亡细胞数量显著低于药物组。相比之下，本发明实施例1提供的抗喉癌药物对正常组织的副作用较小。
测试例3
王某某，男，64岁，湖南张家界市人。患者声音嘶哑3月余，初期口干舌燥，咽部下咽不适，干咳、声音嘶哑逐日加重。2017年8月在医院检查，发现左侧声带有花生米大小的肿瘤一个，病理诊断为喉部鳞状上皮细胞癌。病人担忧手术或化疗等副作用，自愿选用本发明提供的抗喉癌口服液产品。一次两只、一天2次，服用2周后，喉部疼痛减轻，已能发音。继续服药6月后，发音已完全复常，经检查，肿瘤消失。
测试例4
黄某，男，51岁，湖南长沙人。2017年5月喉咙感觉嘶哑疼痛，嘶哑维持一个多月后去医院检查，确诊为良性喉癌，随即激光切除。一月后复查，发现声带变硬，又有一块绿豆大小肿块出现。患者不再选用手术治疗，采用本发明实施例4制备的丸剂产品治疗，每日3次，每次5粒。服用10天后，声音嘶哑和喉部不适明显减轻，连续服用3月后，医院复查，肿块几乎消失不见，再服用1月巩固治疗后停药。至今未见复发。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种具有抗喉癌活性的组合物，其特征在于，由以下重量份的原料组分组成：九曲香酯醋100份，龙葵10-30份，山豆根10-30份，威灵仙5-10份，白术5-30份，山药20-50份；
所述九曲香酯醋为在酒精发酵中利用名酒菌系大曲进行发酵的原浆醋。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述九曲香酯醋的酸度在6.0g/100mL以上；和/或
所述九曲香酯醋为醋液或醋膏。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，由以下重量份的原料组分组成：九曲香酯醋100份，龙葵20-30份，山豆根20-30份，威灵仙8-10份，白术15-30份，山药35-50份。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，由以下重量份的原料组分组成：九曲香酯醋100份，龙葵15-25份，山豆根15-25份，威灵仙5-8份，白术10-20份，山药25-35份。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，由以下重量份的原料组分组成：九曲香酯醋100份，龙葵15-25份，山豆根10-20份，威灵仙5-8份，白术5-20份，山药25-35份。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，由以下重量份的原料组分组成：九曲香酯醋100份，龙葵10-20份，山豆根10-20份，威灵仙5-7份，白术5-10份，山药20-30份。
7.一种具有抗喉癌活性的药物，其特征在于，所述药物的剂型为口服液、丸剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、吸入粉末制剂中的一种；所述药物由权利要求1～6中任一项所述的组合物和辅料组成；
其中，所述组合物和辅料的比例为：当所述九曲香酯醋为100重量份时，所述辅料为1-200重量份。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述辅料为甘油、聚山梨酯、聚乙二醇、黄原胶、卡拉胶、蔗糖、乳糖、糊精、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、聚丙烯酸树脂类聚合物、炼蜜、泊洛沙姆、硬脂酸镁中的至少一种。
9.权利要求1至6任一项所述的组合物在制备预防或治疗喉癌药物中的应用。
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