CN114451397B - 用于保存干细胞的凝胶制剂及其制备方法以及含有凝胶制剂和干细胞的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了用于保存干细胞的凝胶制剂及其制备方法、保存干细胞的方法和药物组合物，所述用于保存干细胞的凝胶制剂包括：海藻酸钠、透明质酸、外泌体、人血白蛋白、丙二醇、二甲基亚砜和生理盐水。本发明的凝胶制剂可以有效地维持干细胞的活性，降低干细胞在低温保存下可能造成的损伤。本发明的含有凝胶制剂和干细胞的药物组合物生物相容性好，不易出现免疫源性和排斥反应，可用于创面愈合和皮肤损伤修复，前景广阔。

Description

用于保存干细胞的凝胶制剂及其制备方法以及含有凝胶制剂和干细胞的药物组合物
技术领域
本发明涉及生物领域。具体地，本发明涉及用于保存干细胞的凝胶制剂及其制备方法以及含有凝胶制剂和干细胞的药物组合物。
背景技术
干细胞是各种组织细胞的最初来源，具有自我更新和多向分化潜能，可以在特定的微环境调控下分化成特定的组织细胞，同时干细胞能够持续分泌各种促进创面愈合的细胞因子，进而促进组织的修复与再生。凝胶制剂是国内近年来兴起的一种药物新剂型，是将药物与适宜的辅料制成均匀或混悬的透明或半透明的半固体制剂。
目前，制备含有干细胞的凝胶制剂的方法仍有待研究。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提出了用于保存干细胞的凝胶制剂及其制备方法、保存干细胞的方法和药物组合物，该凝胶制剂可以有效地维持干细胞的活性，降低干细胞在低温保存下损伤。该含有凝胶制剂和干细胞的药物组合物生物相容性好，不易出现免疫源性和排斥反应，有助于促进创面愈合和修复皮肤损伤，应用前景好。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种用于保存干细胞的凝胶制剂。根据本发明的实施例，所述凝胶制剂包括：海藻酸钠、透明质酸、外泌体、人血白蛋白、丙二醇、二甲基亚砜和生理盐水。
透明质酸(HA)吸水性强，生物相容性好，在创伤愈合中具有特殊的生物活性。一般皮肤创面愈合会经过炎症期、增殖期和重建期，透明质酸能参与皮肤创面愈合的每一个阶段，不仅能减轻炎性反应，构建新的细胞外基质还能促进血管形成等。海藻酸钠与透明质酸复配，可以保护干细胞，减少其在低温保存状态下活性损失。外泌体(Exosome)是一类直径约30～150nm的细胞外囊泡(Extracellular vesicle，EV)，作为一种活细胞分泌的亚细胞成分，外泌体广泛参与细胞之间的交流，并可以作为干细胞的旁分泌因子来发挥生物学效应。研究发现其可参与皮肤组织修复与再生的各个过程，通过促进皮肤细胞的增殖迁移，促进血管新生，调节免疫反应来促进创伤愈合与皮肤组织再生，其中对于某些慢性创面，例如糖尿病性皮肤溃疡等也有较好的治疗效果。外泌体可从多种体液及多种细胞培养上清中提取，且具有安全性好、易保存运输、作用效果高以及来源广泛，提取便捷等多种优点。二甲基亚砜的添加协同海藻酸钠和透明质酸共同避免干细胞在低温下受到损伤。丙二醇作为保湿剂，人血白蛋白可以替代添加动物成分，以提高制剂安全性和稳定性。
由此，根据本发明实施例的凝胶制剂可以有效地维持干细胞的活性，降低干细胞在低温保存下损伤，干细胞置于该凝胶制剂中，可以直接冻于-80～-60℃长期保存，复苏后可直接使用，细胞活率在90％以上；若需运输，则可放置于4℃保存，8小时内复苏，细胞活率可维持在80％以上。
根据本发明的实施例，上述用于保存干细胞的凝胶制剂还可以具有下列附加技术特征：
根据本发明的实施例，基于所述凝胶制剂的总质量，所述凝胶制剂包括：1～5％的海藻酸钠、0.25～0.75％的透明质酸、0.25～0.5％的外泌体、5～10％的人血白蛋白、3～5％的丙二醇、3～10％的二甲基亚砜，补足生理盐水。发明人经过大量实验得到上述较佳组成，由此，可以进一步维持干细胞活性，减少干细胞在低温保存下造成的损伤。
在本发明的另一方面，本发明提出了一种制备前面所述用于保存干细胞的凝胶制剂的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将所述海藻酸钠、透明质酸、人血白蛋白、外泌体、丙二醇、二甲基亚砜和生理盐水进行混合，得到所述凝胶制剂。由此，根据本发明实施例的方法所得凝胶制剂可以有效地维持干细胞的活性，降低干细胞在低温保存下损伤。
根据本发明的实施例，所述方法包括：将所述海藻酸钠、透明质酸和外泌体溶于生理盐水中，室温溶胀24～48小时后，搅拌均匀，再向所得溶胀液中加入所述人血白蛋白、丙二醇和二甲基亚砜，搅拌均匀，得到所述凝胶制剂。由此，以便于使各物料之间充分混合，有助于发挥相应的作用效果。
在本发明的又一方面，本发明提出了一种保存干细胞的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将前面所述用于保存干细胞的凝胶制剂与干细胞进行混合。由此，根据本发明实施例的方法可以有效地维持干细胞的活性，降低干细胞在低温保存下损伤。
根据本发明的实施例，每1mL所述凝胶制剂中混合的干细胞数量为1～2×106个。由此，凝胶制剂可以有效地维持干细胞的活性。
任选地，所述混合所得含有干细胞的凝胶制剂可于-80～-60℃下保存至少6个月，当所述含有干细胞的凝胶制剂复苏后，在2～8℃条件下运输，8小时内所述干细胞的活率可保持在80％以上。
根据本发明的实施例，所述干细胞选自间充质干细胞。间充质干细胞具有强大的免疫调节功能，能够减轻造血干细胞移植相关移植物抗宿主病，缓解自身免疫病和代谢紊乱性疾病。间充质干细胞能分泌VEGF、G-CSF、HGF、间质源性因子-1等生物活性物质发挥不同生物学功能，能够分泌前列腺素E2等降低自身免疫原性，参与免疫负调控作用，通过多种途径影响机体微环境及发挥局部免疫调节功能。
在本发明的另一方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明的实施例，所述药物组合物包括：干细胞；以及前面所述于保存干细胞的凝胶制剂。由此，根据本发明实施例的药物组合物可以于低温下长期保存，保存后干细胞仍具有较好的活性。并且，该药物组合物的生物相容性好，不易出现免疫源性和排斥反应。
根据本发明的实施例，基于1mL所述凝胶制剂，所述干细胞的数量为1～2×106个。由此，可以使得干细胞在低温下长期保存后仍维持较高活性，并且，可以起到较好的治疗效果。
根据本发明的实施例，所述药物组合物用于治疗创伤。根据本发明实施例的药物组合物可以促进皮肤创面愈合，减轻炎性反应，构建新的细胞外基质，促进血管形成，生物相容性好，从而可以有效地治疗创伤。并且，方便给药。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1显示了根据本发明一个实施例的脐带来源间充质干细胞在4种高分子材料配置凝胶溶液中细胞活率分析示意图；
图2显示了根据本发明一个实施例的脐带来源间充质干细胞在三种配方配置凝胶溶液中的冻存保护稳定性分析示意图；
图3显示了根据本发明一个实施例的配方2的干细胞凝胶制剂对三种不同来源的间充质干细胞的冻存保护稳定性分析示意图；
图4显示了根据本发明一个实施例的配方2凝胶制剂长期冻存后，配方2中的脐带来源间充质干细胞的活率分析示意图；
图5显示了根据本发明一个实施例的配方2对三种不同来源的间充质干细胞复苏后4℃保存的细胞活率分析示意图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
1、间充质干细胞的制备方法：
取间充质干细胞用MEM Alpha培养基(完全培养基)在37℃，5％CO2恒温培养箱中培养，待细胞的融合度达到90％左右，用胰酶替代物进行消化，离心收集细胞，弃上清后用生理盐水重悬，调整细胞密度为3×106个/mL冰上备用。
2、基料筛选：
2.1基料的配制：
卡波姆：1％卡波姆，无菌水配置
海藻酸钠：1.5％海藻酸钠，无菌水配置
蚕丝蛋白：10％蚕丝蛋白，无菌水配置
壳聚糖：取1.5％壳聚糖用0.25mol/L醋酸溶解，用0.1mol/L氢氧化钠调节pH值为6.3，1200rpm，3min，多次离心去酸。
2.2间充质干细胞复合基料：取步骤1最后所得细胞悬液，基料与细胞悬液的体积比为2:1，充分混匀后，灌装至预充式注射器，并放置于-80℃保存。
2.3观察保存0天(D0)、1天(D1)和7天(D7)后细胞活率的变化。
结果如图1所示。可以看出，海藻酸钠能够更好地保护细胞，因此选用海藻酸钠作为凝胶制剂配比的基料。
3.配方筛选
3.1配方的配制：
配方1：2％海藻酸钠、4％人血白蛋白、0.6％谷胱甘肽、4％甘油、4％二甲基亚砜，生理盐水补足至100％。
配方2：3％海藻酸钠、0.5％透明质酸、0.5％外泌体、6％人血白蛋白、3％丙二醇、4％二甲基亚砜，生理盐水补足至100％。
配方3：3％海藻酸钠、4％二甲基亚砜，生理盐水补足至100％。
3.2间充质干细胞凝胶配制：取步骤1最后所得细胞悬液，细胞悬液与凝胶的体积比为1:2，充分混匀，每支预充式注射器灌装1.5mL的干细胞凝胶混合物，置于-80℃保存。
3.3观察保存0天(D0)、1天(D1)、7天(D7)、30天(D30)后细胞活率的变化。
结果如图2所示。可以看出，配方2能够更好地保护细胞，最终选择用配方2作为优选配方。
4.长期稳定性实验
4.1配方2配制：
配方2：3％海藻酸钠、0.5％透明质酸、0.5％外泌体、6％人血白蛋白、3％丙二醇、4％二甲基亚砜，生理盐水补足至100％。
4.2间充质干细胞凝胶配制：取P5代脐带来源、脂肪来源或胎盘来源间充质干细胞制备细胞悬液，使得每毫升含量为3×106个/mL。细胞悬液与凝胶(将海藻酸钠、透明质酸及外泌体溶于生理盐水中，室温溶胀32小时后，搅拌均匀，再向所得溶胀液中加入人血白蛋白、丙二醇和二甲基亚砜，搅拌均匀)的体积比为1:2，充分混匀，每支预灌装注射器灌装1.5mL的干细胞凝胶，置于-80℃保存。
4.3观察保存0天(D0)、1天(D1)、7天(D7)、15天(D15)、30天(D30)、90天(D90)后细胞活率的变化。
结果如图3所示。可以看出，优选配方2具有长期保存细胞的能力，不同来源的间充质干细胞均可以在非液氮条件下长期冻存。脐带来源的间充质干细胞在冻存180天后，仍具有较高的细胞活性(图4)。如图5所示，冻存后的不同来源间充质干细胞室温复苏后，仍可维持较高的细胞活性。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (9)

1.一种用于保存干细胞的凝胶制剂，其特征在于，
基于所述凝胶制剂的总质量，所述凝胶制剂包括：1～5％的海藻酸钠、0.25～0.75％的透明质酸、0.25～0.5％的外泌体、5～10％的人血白蛋白、3～5％的丙二醇、3～10％的二甲基亚砜，补足生理盐水。
2.一种制备权利要求1所述用于保存干细胞的凝胶制剂的方法，其特征在于，包括：将所述海藻酸钠、透明质酸、外泌体、人血白蛋白、丙二醇、二甲基亚砜和生理盐水进行混合，得到所述凝胶制剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，包括：将所述海藻酸钠、透明质酸和外泌体溶于生理盐水中，室温溶胀24～48小时后，搅拌均匀，再向所得溶胀液中加入所述人血白蛋白、丙二醇和二甲基亚砜，搅拌均匀，得到所述凝胶制剂。
4.一种保存干细胞的方法，其特征在于，包括：将权利要求1所述用于保存干细胞的凝胶制剂与干细胞进行混合。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，每1mL所述凝胶制剂中混合的干细胞数量为1～2×106个；
任选地，所述混合所得含有干细胞的凝胶制剂可于-80～-60℃下保存至少6个月，当所述含有干细胞的凝胶制剂复苏后，在2～8℃条件下运输，8小时内所述干细胞的活率可保持在80％以上。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述干细胞选自间充质干细胞。
7.一种药物组合物，其特征在于，包括：
干细胞；以及权利要求1所述用于保存干细胞的凝胶制剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，基于1mL所述凝胶制剂，所述干细胞的数量为1～2×106个。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于治疗创伤。
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