CN114450001A - 18β-甘草次酸的纳米乳液 - Google Patents

Abstract

一种包括18β‑甘草次酸的药物制剂，所述制剂为旨在提高活性成分的生物利用度的纳米乳剂。一种制备所述制剂的方法，及其在治疗由人乳头状瘤病毒引起的感染中的用途。该制剂用于阴道和宫颈区域，用于治疗由人乳头状瘤病毒引起的感染，例如宫颈癌。

Description

18β-甘草次酸的纳米乳液

技术领域

本发明涉及源自含有作为药物的18β-甘草次酸的纳米乳液的配制品和药物形式。具体地，本发明提供了一种胶凝化纳米乳液的药物配制品，其中甘草次酸(glycyrrhetinicacid)的浓度占从0.001％至30％w/w(重量百分比)。不同的配制品被设计用于治疗已知药物对其具有治疗作用的不同病症。

与药物相关的治疗作用以及因此与配制品相关的治疗作用包括抗炎活性、抗病毒活性、抗细菌活性、保肝活性、皮肤病活性和抗癌活性。

本发明配制品优选被设计用于治疗源自病毒感染、优选人乳头瘤病毒(HPV)的以下病症。HPV病症包括HPV病毒感染、挖空细胞、乳头状瘤、处在其不同阶段的宫颈上皮内病变、泌尿生殖道癌、肛周癌和直肠癌。

背景技术

人乳头状瘤病毒(HPV)是直径大约52-55nm的相对小的无包膜DNA病毒，所述无包膜DNA病毒与良性和恶性上皮病变相关，所述良性和恶性上皮病变包括>95％的宫颈癌和约20％的头颈癌。存在超过200种HPV基因型，其感染并且在皮肤或粘膜上皮细胞中复制，从而诱发良性病变，包括具有自限性并且典型地随着时间的推而复发的疣。

HPV复制周期及其病毒粒子的产生与上皮细胞的分化密切相关。HPV最初感染分化差的增殖细胞和复层上皮细胞。最初，病毒基因组作为具有低拷贝数的核质粒驻留，病毒基因亚群(早期基因)以低水平表达并且不产生病毒粒子。然而，当基底细胞被感染和分裂并且子细胞迁移到基底上区室以完成分化时，病毒生命周期开始。

目前，存在用于控制产生癌前病变和上皮内瘤形成的HPV感染的物理和化学治疗。在物理方法方面，使用旨在消除感染区域的技术，诸如冷冻疗法、电烙术、用电外科学的锥体、透热环、用CO₂激光的锥体、CO₂激光光气化和用手术刀的宫颈锥体的方法。至于化学治疗，已使用诸如三氯乙酸、盾叶鬼臼树脂、鬼臼毒素、5-氟尿嘧啶(5-FU)和咪喹莫特的药物，所述药物已被证明是有效且安全的，但仅用于肛门生殖器疣的初始治疗。这些治疗选项对治愈率和长期存活的影响有限。

甘草酸(GA)是已在一些用于治疗HPV感染的配制品中使用的药物。它是从植物乌拉尔甘草(Glycyrrhiza uralensis)或常称为甘草(licorice)的根中提取的。这种植物具有抗病毒、细胞毒性、抗微生物、酶抑制、抗炎、抗氧化和镇痛特性的属性。有报道描述了，这种植物的提取物已在古代医学中用于治疗疾病，诸如咳嗽、哮喘、肺部病理、胸腔疾病、肝脏疾病、肠道障碍、胃、消化不良、动脉疾病、泌尿系统疾病、膀胱疾病、肾痛、肾结石排出、伤口、溃疡、肉芽肿、眼病和发烧。还记载了这样的案例，其中所述植物的提取物已用于溃疡愈合以及用于治疗由慢性胃炎引起的痉挛性疼痛。

据记载，它还在黑素瘤和胃癌中用作抗肿瘤剂，具有抗动脉粥样硬化活性、抗氧化作用、降血脂作用、治疗特应性皮炎。在体外实验中，它已被证明其作为抗乙型肝炎病毒、爱泼斯坦巴尔病毒、严重急性呼吸综合征(SARS)、冠状病毒、日本脑炎病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)和单纯疱疹病毒的抗病毒剂的能力。

市场上有一些以GA作为活性成分的配制品，用于治疗HPV及相关疾病。例如，

配制品是一种溶液，其组成中含有浓度为0.001g/mL的GA，所述溶液被标记为尤其用于治疗HPV感染的抗病毒剂，指示用于1型单纯疱疹(唇部)、2型单纯疱疹(生殖器)和带状疱疹感染。

一些专利申请提及了以GA作为活性成分的配制品，例如，MX B351117专利描述了一种配制品，所述配制品由0.01至0.2g/mL的量的GA、20％至30％的POE-POP-POE型热可逆聚合物、0.5％至2.0％的三氯乙酸、对羟基苯甲酸甲酯和丙二醇构成。墨西哥申请PA/E/2006/019396提及了一种配制品，所述配制品由PF-127(20％-30％)、浓度为0.001至0.5g/mL的GA和丙二醇构成。

尽管许多药理特性归因于GA，但某些药理活性是由于作为由GA水解产生的糖苷配基的18β-甘草次酸(18β-GA)。当口服施用GA时，GA没有生物利用度，然而，它在其被肠道细菌水解后以18β-GA的形式被吸收。这表明，对于某些病症的治疗，18β-GA而非GA是功能活性化合物。

18β-甘草次酸(18β-GA)是五环三萜类化合物，其分子式为C₃₀H₄₆O₄。其已知名称为(20β)-3β-羟基-11-氧代-齐墩果-12-烯-29-酸、(3β,20β)-3-羟基-11-氧代-齐墩果-12-烯-29-酸、3β-羟基-11-氧代齐墩果-12-烯-30-酸、18β-次甘草酸、18β-甘草次酸、biosone、甘草亭酸(enoxolone)、次甘草酸(glycyrrhetic acid)、甘草亭(glycyrrhetin)、甘草次酸、GM 1658、NSC 35347、齐墩果-12-烯-29-酸、3-羟基-11-氧代-,(3β,20β)-,齐墩果-12-烯-30-酸、3β-羟基-11-氧代-、PO 12、STX 352、subglycyrrhellic酸、乌热酸(uralenicacid)。甘草次酸存在两种立体异构体，18α-和18β。尽管18α立体异构体的一些药理特性是已知的，但通常这种化合物对人的毒性更大，因此18β-GA立体异构体是常用于治疗目的的立体异构体。

尽管GA和18β-GA化合物两者都具有相同的一般药理特性，例如尤其是抗癌、抗炎、抗微生物、抗病毒、免疫调节等，但这些是由于不同的生物学和分子机制，取决于所讨论的病理。例如，在抗癌特性的情况下，已知GA通过抑制酶诸如凝血噁烷合成酶、HMGB1(高迁移率族框1蛋白(High-Mobility Group Box 1protein))和TNF-α蛋白而起作用。

同样，已知GA通过半胱天冬酶和线粒体依赖性通路诱导癌细胞凋亡。在18β-GA的情况下，它通过降低诸如NF-_K、血管内皮生长因子和MMP-9蛋白的蛋白质的表达而起作用。还已知所述化合物诱导凋亡和在G2期的细胞周期停滞。

在抗病毒作用的情况下，已知每种化合物以不同的方式对每种类型的病毒起作用。通过阻止传染性病毒颗粒的释放，导致减少50％，以及阻止病毒进入细胞，已观察到GA对丙型肝炎病毒(HCV)滴度的抗病毒作用。证明GA在mRNA和蛋白质水平上均抑制HCV 3A的核心基因的表达。据报道，GA抑制1型单纯疱疹病毒在人细胞中的复制并且抑制HIV复制。此外，它通过降低细胞粘附来抑制单纯疱疹病毒(HSV)，并且通过阻止病毒大分子与受感染细胞的蛋白质的相互作用来抑制流感病毒。另外，已知其通过阻止HIV复制来抑制HIV并且通过控制其为复制而引发和需要的促炎反应来抑制H5N1病毒。

至于18β-GA，这种化合物已知在受感染的培养物上测试时通过减少病毒蛋白VP2、VP6和NSP2的数量而干扰高达99％的感染的轮状病毒复制。它还通过减少病毒抗原p24的积累以及保护细胞免受病毒的细胞病理学作用来抑制HIV-1。

这些作用机制的差异表明，对于给定的病理，这两种药物可以具有不同的机制和治疗性能。例如，对于HPV感染、癌前病变和宫颈癌的治疗，我们的实验证明，当比较它们在不同细胞系中的细胞毒性作用时，18β-GA具有比GA更好的治疗效果。

因此，需要创造具有药物18β-GA的配制品和药物形式，用于治疗所讨论的病症。18β-GA的一个限制是，它是在许多药学上可接受的增溶化合物中难以溶解的化合物，因为它不溶于水。另外，所述化合物在上皮层中具有零渗透，这使得难以开发有效的配制品，在具有上皮组织嗜性的感染的治疗中的使用是这种情况。最受公共卫生关注的感染是影响泌尿生殖道的病毒感染。其中一些是由乳头状瘤病毒科(Papillomaviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、轮状病毒科(Rotaviridae)等的成员引起的。

因此，明显需要能够渗透这些上皮层以便具有降低和/或抑制疾病的作用的药物形式。

阴道药物递送体系包括溶液、半固体(乳膏、软膏和凝胶)和固体配制品(卫生棉条、胶囊、片剂、栓剂、膜、海绵、散剂和控释药物递送装置诸如阴道环)。这些递送体系的功效将取决于它们在作用部位达到适当局部药物浓度的能力、它们的粘膜粘附特性以及它们与阴道微生物群的相容性。为了达到所希望的浓度，这必须实现，尽管此解剖区域固有的变化诸如上皮厚度、作为生理条件(月经期、青春期、感染、社会文化习惯、性活动等)的结果的阴道微环境的物理化学组成变化。在另一方面，阴道分泌物可能降低药物的生物利用度。

鉴于以上内容，需要具有在浓度和短时间间隔方面均有效的配制品；即，配制品必须具有在短时间内充分渗透的能力。

对于18β-GA的情况，重要的是获得渗透增加的配制品，因为单独的18β-GA化合物具有不希望的物理化学特性，诸如亲油性差、生物利用度差和水溶性低，这大幅降低了其经皮吸收谱(Hao J.等人Int J.Pharmaceut.399,102-108(2010))(Li,S.等人DrugDev.Ind.Pharm.38,855-865(2012))。众所周知，化合物在皮肤中的渗透取决于分配系数的对数(log P)，所述对数是化合物的亲油性及其分子量的指标。这主要是由皮肤的外部死层(角质层)的亲脂特性引起的。logP约1至4并且分子量低于500Da的化合物可以容易地穿透皮肤，并且因此设计了用于局部应用的药物。虽然18β-GA的摩尔质量小于500Da，更精确地470.7Da，但其logP值相当高(6.574)，因此需要增加18β-GA渗透性的策略。

增加药物渗透性的一种方法是通过构成微乳液和纳米乳液的配制品。乳液是由两种或更多种不混溶液体组成的液体体系，其中一种液体(分散相)的液滴分散在另一种液体(连续相)中，并且两个相之间的边界称为界面。在另一方面，微乳液和纳米乳液是具有高表面活性剂和助表面活性剂含量的乳液，能够形成分散的半透明液体体系，并且其主要特征是减小的粒度，范围为从1纳米(nm)至1微米(μm)。它们不同于其他体系，诸如纳米颗粒、脂质体或囊泡，因为这些是分散在液相或气相中的固体或半固体颗粒。由于它们的小粒度，纳米乳液是这样的配制品，所述配制品可以穿透不同的膜或组织并且加强具有降低的渗透性的一种或多种药物的生物利用度(局部或口服地)。

存在一些用于治疗HPV感染、癌前病变和宫颈癌的配制品和药物形式，其含有18β-GA作为活性成分。例如，申请MX/a/2017/010806提及了一种凝胶剂型，其中配制品包含POE-POP-POE型热可逆凝胶、18β-GA、植物抗毒素(白藜芦醇)、双胍(二甲双胍)和乳酸杆菌属物种(Lactobacillus sp.)提取物。

使用浓度为0.1至0.75g/mL的18β-GA。在以上例子中，白藜芦醇在室温下物理化学不稳定(这缩短了其半衰期并且损害了货架配制品)。另外，这种配制品不包含纳米乳液，因为它只是胶凝化18β-GA溶液。

S.Li等人(Skin Pharmacol Physiol 2012；25:257-268)提及了获得一种配制品，所述配制品由水凝胶组成，所述水凝胶具有浓度为0.3％至0.9％w/w并且粒度为150μm的18β-GA和赖氨酸的脂质体体系。与微乳液或纳米乳液不同，脂质体由磷脂构成并且不一定悬浮在水相或油相中。

Puglia C.等人(Drug delivery,2010,第17卷,第3期,第123-129页)提及了18β-GA的纳米乳液，其具有180至240nm的粒度、0.5％的浓度、降低的稳定性和0.60±0.08μg/h/cm2的渗透性，旨在用作抗炎药。

发明内容

本发明涉及一种纳米乳液，所述纳米乳液由于赋形剂的组成(配方)的作用而在应用点或区域吸收后加强18β-GA的生物利用度，所述赋形剂组合地形成具有能够增强渗透性并且因此增强药物在应用组织上的生物利用度的极性、结构和从1至500nm、优选从1至50nm并且从500至1000nm、优选从600至700nm的粒度的纳米乳液。

此类纳米乳液可以胶凝化以改善在应用区域的保留，用于治疗某些病症，例如HPV皮肤感染、宫颈上皮内病变和宫颈癌。本发明的药物形式展现出特定的渗透性值、扩散系数、特定的多分散性，这有助于本发明提供其技术优点。

与其他先前报道的配制品相比，根据本发明的配制品和药物形式是具有高浓度18β-GA和减小的粒度的溶液、微乳液和纳米乳液。尽管已经报道的配制品具有相等或更高浓度的活性成分或具有18β-GA的微乳液和纳米乳液，但本发明的配制品组合了高浓度活性化合物、微乳液或纳米乳液以及允许增强渗透的赋形剂。这些特性的组合给予了本发明配制品较优的渗透和稳定性特性，这是先前在文献中未报道的。

本发明涉及纳米乳液，其通过减小的粒度、高浓度的活性化合物、其极性胶束的结构组成以及其赋形剂的润肤作用的组合作用而具有高渗透，主要适于其在阴道-宫颈道中的最佳应用，用于治疗与感染、肿瘤前病变和宫颈癌有关的各种疾病。

本发明对应于配制品，优选溶液、微纳米乳液，其含有18β-GA作为活性成分；增溶要素，诸如二乙二醇衍生物、丙二醇或聚乙二醇衍生物；表面活性剂要素，诸如癸酸、月桂酸、亚油酸、油酸或硬脂酸甘油三酯的聚氧甘油酯；一种或多种乙氧基化脂肪醇作为助表面活性剂；和润肤油质媒介物，诸如肉豆蔻酸异丙酯。

这些配制品由于它们的在纳米乳液中形成的胶束的减小的粒度、结构组成和极性而具有高渗透特性，这通过修改应用区域中的皮肤组织的结构来实现。这些配制品含有在按重量计从0.001％至30％(0.0001至0.3g/mL)范围内的浓度的药物。在源自此类配制品的不同组合物和药物形式中，包括气雾剂、雾化剂、溶液、无菌溶液、泡沫、冻干产品、固体、软明胶胶囊、植入物、透皮贴剂和凝胶。在这些药物形式中，凝胶特别地旨在用于在与病毒感染诸如人乳头状瘤病毒有关的疾病的治疗以及因此还有癌症的治疗中使用和应用。另外，凝胶被设计为通过在包括从1500至2500cP(厘泊)的粘度下的粘膜粘附作用以及呈现出3.8至6.5、优选从4.5至5.5的pH来增强其在应用区域内的吸收，因为它们的特性诸如高渗透和粘度增强药物的生物利用度，从而帮助药物在较短的时间内具有较好的效果。

GA和18β-GA是不同的活性成分，但一些作者认为是等效的。在这个意义上，当暴露于图1中的两种药物之一24小时时，对不同细胞系进行细胞存活抑制测定。在本实验中，测试四种细胞系：HeLa，是代表癌症和HPV-18感染的细胞系；SiHa，是代表具有HPV-16感染的宫颈癌的细胞；C-33A，是代表HPV阴性宫颈癌的细胞；和HaCaT，是癌症和感染阴性细胞。实验由以下组成：将不同细胞系的细胞暴露于不同浓度的两种药物持续24小时(10-100μM)，所述浓度是呈阶梯的，每个阶梯10μM。结果证明，对于代表HPV感染和宫颈癌的细胞系，与GA相比，18β-A总体上具有更大的治疗作用，GA在抑制细胞存活(HeLa和C-33A细胞系)方面显示出较小的作用或如在SiHa细胞系的情况下没有作用。这些结果总体表明，对于诸如HPV感染和宫颈癌的病症的治疗，18β-GA在降低癌细胞系存活方面具有比GA更大的作用。

药物性能的这种差异可以通过它们的作用机制的差异来解释。图2示出了彗星测定或单细胞电泳测定的结果。彗星测定是一种实验，所述实验允许观察药物是否具有与细胞的DNA片段化相关的细胞毒性作用。这种差异通过“彗星”的“尾”的尺寸而可视化，彗星的尾是来自研究细胞的片段化DNA。如在图2A中可以看到，18β-GA在用药物处理的(HeLa)癌细胞中产生相当多的DNA片段化。对比而言，健康(HaCaT)细胞在用药物治疗时显示出更少的片段化。另一方面，用GA处理的癌细胞(HeLa)和健康细胞(HaCaT)均未呈现出这种片段化。图2B示出了此测试的结果的图表和统计分析。用威尔科克森(Wilcoxon)检验进行分析以验证不同细胞系的彗星尾中DNA百分比的平均值是否不同。对于HaCaT对照细胞系的情况，P>0.05的值表明该细胞系中的不同处理之间没有差异。在HeLa细胞系的情况下，P<0.05的值表明应用于该细胞系的不同处理(尤其是18β-GA)的效果存在差异。总之，这些实验弄清楚了18β-GA对癌细胞具有选择性细胞毒性作用，通过程序性细胞死亡或18β诱导的凋亡引起DNA片段化；与没有发生对经处理的细胞的前述作用的GA不同。

附图说明

图1示出了在暴露于GA和18β-GA药物后癌细胞存活的百分比和HPV感染。这显示与GA相比，18β-GA具有更广泛且更强的细胞毒性作用。

图2描绘了代表性尾DNA百分比数据。(A)碱性彗星测定的显微照片，示出了CC细胞系及其阴性对照的代表性图像，其中进行HeLa(HPV 18宫颈癌)和HaCaT(HPV阴性永生化角质形成细胞)的18β和GA处理，(B)尾DNA百分比**P<0.43(对于HaCaT)和P<2^-16的彗星测定数据图。观察到用于18β处理的较大彗星。

图3示出了体外渗透性测试；(A)实验的示意图，示出了皮肤组织模拟膜的组件，以测试不同配制品的渗透和生物作用。系统由培养凹槽组成，其中细胞在1x10⁶单层中。凹槽内放置8-10mL培养基和能够漂浮在培养基上的装置；装置内部存在具有被设计用于模拟皮肤状况的孔径的Millipore Strat-

膜，并且它是隔绝密封的。有待测试的药物形式放置在漂浮装置内，其中膜已经就位。如果药物形式渗透所述膜，则将观察到对细胞存活的更大作用。

图4描绘了体外渗透性测定的流式细胞术；(A-C)结果显示了来自用图3中显示的装置进行的实验的细胞存活和细胞死亡数据。通过活/死细胞双重染色试剂盒(Sigma)活/死细胞分析由流式细胞术确定活细胞和非活细胞的定量。结果显示，与溶液(13％)相比，暴露于乳液和纳米乳液的HeLa宫颈癌细胞培养物具有更高比例的非活细胞(分别为41％-94％的非活细胞)。另一方面，对照细胞(HaCaT)在暴露于这三种配制品中的任一种时未显示出活细胞比例的显著降低(0.1％-0.3％的非活细胞)。总体显示，活性化合物的渗透性越高，对癌细胞的细胞毒性作用就越好。

图5示出了不同配制品的粒度平均值的图。可以观察到不同配制品的平均值，其不同粒度在宽的尺寸范围内。乳液：2500nm；纳米乳液1：789.45nm；纳米乳液2：678.13nm；纳米乳液3：7.08nm；纳米乳液4nm。尺寸取决于配制品中使用的赋形剂的比率，并且尺寸不线性依赖于任何特定组分。

图6示出了本发明各种配制品的颗粒的平均流体动力学半径的图。乳液：2850nm；纳米乳液1：820nm；纳米乳液2：750nm；纳米乳液3：21.16nm；纳米乳液26.94nm。

图7描绘了从本发明的不同配制品获得的渗透性图。

图8示出了粒度与从配制品中18β-GA的渗透之间的线性回归。接近0的R2(r平方)值和P>0.05(p值)表明粒度与18β-GA渗透之间没有相关性。这表明，对于给定的配制品，其所有组分(粒度、赋形剂的类型和比例、活性成分的浓度和赋形剂的润肤作用)都参与实现更高的渗透性。

具体实施方式

本发明涉及一种纳米乳液，所述纳米乳液当吸收在有待处理的应用点或区域时通过其1至100nm并且500至1000nm的减小的粒度、优选在0.01％至30％的浓度下以及在一个实施方案中1至500纳米、优选从1至50nm、优选从1至20nm并且在另一个实施方案中从500至1000纳米、优选从600至700nm的颗粒或胶束尺寸的作用而加强18β-GA的生物利用度。所述配制品包含活性成分甘草次酸(18β-GA)；增溶要素，诸如二乙二醇衍生物、丙二醇衍生物或聚乙二醇衍生物；表面活性剂要素，诸如聚氧甘油酯，例如癸酸、月桂酸、亚油酸、油酸或硬脂酸甘油三酯的聚氧甘油酯；助表面活性剂，诸如一种或多种乙氧基化脂肪醇，例如，具有结构R-(OCH₂CH₂)_n-OH的醇，其中R是大小为12至18个碳的烷基链并且n表示环氧乙烷的摩尔数，所述摩尔数可以具有2至25的值；和润肤油质媒介物，例如肉豆蔻酸异丙酯。各种赋形剂与药物的组合产生具有极性结构组成的胶束，其通过促进配制品的渗透来改善活性成分的生物利用度。同样，配制品中使用的赋形剂由于其中一些的润肤作用而有助于协同增加渗透。

根据本发明的药物形式呈现出0.6至47.8μg/h/cm2的渗透值，其中组合物具有0.003至1.5μm2/s的扩散系数和2至50的多分散性。

此类配制品可以以各种呈现形式的液体和包装形式用于治疗已知18β-GA对其具有治疗作用的不同疾病。同样，纳米乳液可以在某些赋形剂的帮助下胶凝化，以方便应用于某些病症诸如损伤、病毒感染的治疗以及某些癌症的治疗。

本发明提供了一系列含有18β-GA与适用于每种药物配制品的其他赋形剂的组合的配制品。总之，所述配制品由以下构成：二乙二醇衍生物、聚氧甘油酯、油质媒介物、脂肪醇及其衍生物、蓖麻油和二氧化硅以及防腐剂和稳定剂。

所述配制品解决了对活性成分是浓度为按重量计从0.001％至30％的18β-GA并且具有高的活性成分渗透的配制品的需求。不同的配制品旨在其通过各种途径(诸如口服、吸入、注射和局部)施用。

在本发明的一个实施方案中，所述配制品是18β-GA溶液，其包含增溶要素，例如二乙二醇、丙二醇或聚乙二醇衍生物，优选2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇；稳定要素，例如癸酸、月桂酸、亚油酸、油酸或硬脂酸甘油三酯的聚氧甘油酯；和润肤油质媒介物，例如肉豆蔻酸异丙酯。在另一个实施方案中，除了以上组分之外，所述混合物还可以含有一种或多种乙氧基化脂肪醇或其衍生物以及蓖麻油或其衍生物诸如蓖麻油聚氧乙烯，作为稳定要素。

在一个优选的实施方案中，所述溶液的制备方法由以下组成：将配方组分混合并且加热此混合物直到活性成分溶解。一旦活性成分完全溶解，就在不断搅拌下将其冷却至室温。所述混合物的组分是按w/w百分比(重量百分比)计从0.001％至30％、优选从0.001％至5％的18β-GA；40％至60％的二乙二醇衍生物；1％至15％的聚氧甘油酯；10％至20％的油质媒介物或润肤剂；0至15％的乙氧基化脂肪醇和0至20％的蓖麻油或其衍生物。

在本发明的另一个实施方案中，所述配制品是乳液，其中所述乳液包含二乙二醇衍生物、优选2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇；润肤油质媒介物，例如肉豆蔻酸异丙酯；蓖麻油或其衍生物；和蒸馏水。在一个优选的实施方案中，制备方法是反相转化乳液。在此类方法中，将按w/w百分比计从40％至60％的二乙二醇衍生物、10％至20％的油质媒介物、0％至20％的蓖麻油或其衍生物和0％至15％的乙氧基化脂肪醇的组分混合。向这些组分中添加w/w浓度为从0.001％至30％、优选从0.001％至5％的活性成分18β。将混合物保持在搅拌下并且加热直到活性成分溶解。一旦活性成分溶解，就添加在按总混合物的重量计从5％至50％范围内的必要量的蒸馏水。

在本发明的另一个实施方案中，所述配制品是纳米乳液，其由以下构成：二乙二醇衍生物、优选2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇；癸酸、月桂酸、亚油酸、油酸或硬脂酸甘油三酯的聚氧甘油酯；油质媒介物或润肤剂，例如肉豆蔻酸异丙酯；和蒸馏水。在制备方法的一个优选的实施方案中，其为反相转化乳液。在此类方法中，将按w/w百分比计从40％至60％的二乙二醇衍生物、10％至20％的油质媒介物和0至15％的乙氧基化脂肪醇的组分混合。向这些组分中添加w/w浓度为0.001％至30％、优选0.001％至5％的活性成分18β-GA。将混合物维持在搅拌下并且加热直到活性成分溶解。一旦活性成分溶解，就用上述方法添加在按总混合物的重量计从5％至50％范围内的必要量的蒸馏水，获得纳米乳液，其中不同的粒度取决于所使用的赋形剂。由于配制品的不同组分的组合作用，实现了不同配制品的渗透性增加。具体地，有三种要素提供增加的渗透性：

·增溶要素，在这种情况下为二乙二醇衍生物、优先为2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇，所述增溶要素有助于实现活性化合物18β-GA的高溶解度并且因此增加其在配制品中的浓度，并且因此，它提供较高的渗透。

·表面活性剂和助表面活性剂要素，在这种情况下为脂肪醇及其衍生物，例如具有通式R-(OCH₂CH₂)_n-OH的醇，其中R是大小为从12至18个碳的烷基链并且n表示环氧乙烷的摩尔数，所述摩尔数可以具有2至25的值，所述表面活性剂和助表面活性剂要素有助于给予颗粒具有极性的胶束结构。一方面，这些化合物的两亲性质有助于脂肪醇的亲脂性部分包封稀释剂(在这种情况下为二乙二醇衍生物，例如2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇)，其中活性化合物在胶束中，并且另一方面，醇的极性亲水性部分有助于颗粒或胶束在介质的水相和油相中分散，防止它们由于颗粒之间的静电排斥而团聚，从而为配制品赋予稳定性。另外，颗粒的极性性质有助于颗粒通过构成应用区域中的组织的不同细胞层。

·油相的润肤要素，在这种情况下为油质媒介物，例如肉豆蔻酸异丙酯。其作为润肤剂的活性有助于改善物质通过皮肤的渗透性，因为它通过将软化皮肤外层滋润而具有软化皮肤外层的作用。

在一个优选的实施方案中，微乳液和纳米乳液的粒度在1nm至500nm(nm纳米)、优选从1至50nm、优选从1至20nm的范围内。在另一个优选的实施方案中，粒度在从500至1000nm、优选从500至700nm、优选从500至600nm的范围内。

本发明还提供了一种用于制备溶液、乳液和胶凝化纳米乳液配制品的方法，其中所述方法包括以下步骤：

·如先前步骤中所述制备溶液、乳液或纳米乳液。

·添加胶凝要素和/或赋形剂。

·使混合物经受搅拌。添加防腐剂和稳定剂。

·根据药理学应用调节pH，对于阴道应用的情况，此设定优选为从4至5。

·在一个优选的实施方案中，赋形剂和胶凝要素是：纤维素衍生物例如羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HC)或羟丙基甲基纤维素(HPmC)，丙烯酸聚合物或泊洛沙姆家族成员。

·在一个优选的实施方案中，防腐剂和稳定剂可以是：丁基化羟基甲苯(BHT)(抗氧化剂)、丁基化羟基苯甲醚、L-半胱氨酸、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、苯甲酸钠和苯甲酸。

在某些优选但非限制性的实施方案中，以上配制品的各种组分以非限制性方式为：

二乙二醇衍生物：2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇

聚氧甘油酯：癸酸、月桂酸、亚油酸、油酸或硬脂酸甘油三酯的聚氧甘油酯。

油质媒介物或润肤剂：肉豆蔻酸异丙酯。

脂肪醇及其衍生物：具有通式结构R-(OCH₂CH₂)_n-OH的醇，其中R是大小为12至18个碳的烷基链并且n表示环氧乙烷的摩尔数，所述摩尔数可以具有2至25的值。

抗结晶剂：其聚合度不同的聚乙烯吡咯烷酮和环糊精。

以下是上述配制品的代表性但非限制性实施例：

实施例1：

在一个优选的实施方案中，本发明涉及具有以下组成的溶液：

·18β-GA：5.5％。

·2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇：94.5％。

其通过以下方式制备：将活性化合物18β溶解在2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇中，将混合物在从50至80摄氏度、优选从60至70摄氏度的范围内加热并且进行搅拌直到活性成分溶解。所得溶液具有0.6μg/h/cm2的渗透。

实施例2：

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及具有以下组成的乳液：

·18β-GA：4.4％。

·2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇：71.6％。

·肉豆蔻酸异丙酯：12％。

·蒸馏水：12％。

制备方法由以下组成：将2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇和肉豆蔻酸异丙酯混合，将混合物加热到50至80摄氏度、优选从60至70摄氏度之间。一旦达到所希望的温度，就使混合物经受搅拌并且添加18β-GA。一旦活性成分溶解，就向混合物中添加蒸馏水，停止搅拌，并且允许混合物冷却至室温。所得乳液具有1.8μg/h/cm2的渗透、2500nm的粒度、2850nm的流体动力学半径、1.26μm2/s的扩散系数和39.8的多分散性。

实施例3：

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及具有以下组成的纳米乳液：

·18β-GA：5％。

·2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇：53％。

·其中R是12碳烷基并且n等于9的R-(OCH₂CH₂)_n-OH：2.5％。

·氢化蓖麻油：6.5％。

·肉豆蔻酸异丙酯：15％。

·蒸馏水：18％。

制备方法由以下组成：将2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇、12碳乙氧基化脂肪醇、氢化蓖麻油和肉豆蔻酸异丙酯混合。将混合物加热至50至80摄氏度、优选从60至70摄氏度的温度。一旦达到所希望的温度，就使混合物经受搅拌并且添加18β-GA。一旦活性成分溶解，就向混合物中添加蒸馏水，停止搅拌，并且允许其冷却至室温。所得纳米乳液具有2.8μg/h/cm2的渗透性、789nm的粒度、820nm的流体动力学半径、0.0038μm2/s的扩散系数和26的多分散性。

实施例4：

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及具有以下组成的纳米乳液：

·18β-GA：4.5％。

·2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇：54％

·其中R是12碳烷基并且n等于9的R-(OCH₂CH₂)_n-OH：3.1％

·辛酰己酰聚氧-8甘油酯：14.4％。

·肉豆蔻酸异丙酯：12％。

·蒸馏水：12％。

制备方法由以下组成：将2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇、12碳乙氧基化脂肪醇、辛酰己酰聚氧-8甘油酯和肉豆蔻酸异丙酯混合。将混合物加热至50至80摄氏度、优选从60至70摄氏度的温度。一旦达到所希望的温度，就将混合物搅拌，并且添加18β-GA。一旦活性成分溶解，就向混合物中添加蒸馏水，停止搅拌，并且允许混合物冷却至室温。所得纳米乳液具有8μg/h/cm2的渗透性、678.13nm的粒度、750nm的流体动力学半径、0.0029μm2/s的扩散系数和2.3的多分散性。

实施例5：

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及具有以下组成的纳米乳液：

·18β-GA：3.9％。

·2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇：44％。

·其中R是12碳烷基并且n等于9的R-(OCH₂CH₂)_n-OH：3％。

·辛酰己酰聚氧-8甘油酯：13％。

·其中R是18碳烷基并且n等于5的R-(OCH₂CH₂)_n-OH：10.6％。

·肉豆蔻酸异丙酯：18％

·蒸馏水：7.5％。

制备方法由以下组成：将2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇、12碳乙氧基化脂肪醇、18碳乙氧基化脂肪醇、辛酰己酰聚氧-8甘油酯和肉豆蔻酸异丙酯混合。将混合物加热至50至80摄氏度、优选从60至70摄氏度的温度。一旦达到所希望的温度，就使混合物经受搅拌并且添加18β-GA。一旦活性成分溶解，就向混合物中添加蒸馏水，停止搅拌，并且允许混合物冷却至室温。所得纳米乳液具有47.85μg/h/cm2的渗透性、7.08nm的粒度、21.16nm的流体动力学半径、0.067μm2/s的扩散系数和47.9的多分散性，在Franz池中不使用搅拌的情况下，仅24小时采集相同样品，并且通过与UV偶联的HPLC的定量(C18/5μm/25cm，λ：250nm，乙酸钠-四氢呋喃pH 4.8)获得276.07+9.08μg/mL(2.62±0.09mg/cm2)的回收率(等同于5.75±0.19μg/h/cm2)，这显示在Franz池的接收介质中使用动态系统(搅拌)有利于药物通过所评价的膜扩散，所述系统与若干作者诸如S.Li等人：介质：PBS 7.4，速度：280rpm(Skin PharmacolPhysiol 2012；25:257-268)；PUGLIA C.等人：介质：乙醇-水(50:50)，速度：500rpm(Drugdelivery,2010,第17卷,第3期,第123-129页)所用相同。作为对产生的纳米乳液的物理化学挑战，使其经受15个应力循环，其包括进行50℃/22.5小时的加热以及以4000rpm/90min/4℃的离心周期持续15天的时间段，在产生的纳米乳液的粒度方面没有获得显著变化。

实施例6：

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及具有以下组成的纳米乳液：

·18β-GA：5％。

·2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇：55.5％。

·氢化蓖麻油：4％。

·其中R是18碳烷基并且n等于5的R-(OCH₂CH₂)_n-OH：15.5％。

·肉豆蔻酸异丙酯：10％。

制备方法由以下组成：将2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇、氢化蓖麻油、18碳乙氧基化脂肪醇、辛酰己酰聚氧-8甘油酯和肉豆蔻酸异丙酯混合。将混合物加热至50至80摄氏度、优选60至70摄氏度的温度。一旦达到所希望的温度，就将混合物搅拌，并且添加18β-GA。一旦活性成分溶解，就向混合物中添加蒸馏水，停止搅拌，并且允许其冷却至室温。所得纳米乳液具有8μg/h/cm2的渗透性、7.54nm的粒度、26.94nm的流体动力学半径、0.176μm2/s的扩散系数和37.14的多分散性。

实施例7：

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及具有以下组成的纳米乳液：

·18β-GA：4.0％。

·2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇：56％。

·其中R是12碳烷基并且n等于9的R-(OCH₂CH₂)_n-OH：3％。

·其中R是18碳烷基并且n等于5的R-(OCH₂CH₂)_n-OH：11.0％。

·肉豆蔻酸异丙酯：18％。

·蒸馏水：8.0％。

制备方法由以下组成：将2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇、12碳乙氧基化脂肪醇、18碳乙氧基化脂肪醇和肉豆蔻酸异丙酯混合。将混合物加热至50至80摄氏度、优选60至70摄氏度的温度。一旦达到所希望的温度，就使混合物经受搅拌并且添加18β-GA。一旦活性成分溶解，就向混合物中添加蒸馏水，停止搅拌，并且允许混合物冷却至室温。所得纳米乳液具有2.36±0.75μg/h/cm2的渗透性、10.35nm的粒度、37.7nm的流体动力学半径、12.98μm2/s的扩散系数和26.8的多分散性，以上实施例表明相对于实施例5，辛酰己酰聚氧-8甘油酯的排除显著降低了药物的渗透(2.36对47.85μg/h/cm2)，这是由于所形成的纳米乳液中极性的变化，因为在两个体系中的颗粒尺寸相似(10.5对7.08nm)。

实施例8：

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及具有以下组成的纳米乳液：

·18β-GA：4.3％。

·2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇：47.1％。

·辛酰己酰聚氧-8甘油酯：13％。

·其中R是18碳烷基并且n等于5的R-(OCH₂CH₂)_n-OH：10.1％。

·肉豆蔻酸异丙酯：18％。

·蒸馏水：7.5％。

制备方法由以下组成：将2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇、18碳乙氧基化脂肪醇、辛酰己酰聚氧-8甘油酯和肉豆蔻酸异丙酯混合。将混合物加热至50至80摄氏度、优选60至70摄氏度的温度。一旦达到所希望的温度，就使混合物经受搅拌并且添加18β-GA。一旦活性成分溶解，就向混合物中添加蒸馏水，停止搅拌，并且允许其冷却至室温。所得纳米乳液具有4.06μg/h/cm2的渗透性。

实施例9：

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及具有以下组成的纳米乳液：

·18β-GA：4.0％。

·2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇：57％。

·其中R是12碳烷基并且n等于9的R-(OCH₂CH₂)_n-OH：3％。

·辛酰己酰聚氧-8甘油酯：13％。

·其中R是18碳烷基并且n等于5的R-(OCH₂CH₂)_n-OH：10.5％。

·肉豆蔻酸异丙酯：5％。

·蒸馏水：7.5％。

制备方法由以下组成：将2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇、12碳乙氧基化脂肪醇、18碳乙氧基化脂肪醇、辛酰己酰聚氧-8甘油酯和肉豆蔻酸异丙酯混合。将混合物加热至50至80摄氏度、优选从60至70摄氏度的温度。当达到所希望的温度时，将混合物搅拌，并且添加18β-GA。一旦活性成分溶解，就向混合物中添加蒸馏水，停止搅拌，并且允许混合物冷却至室温。所得纳米乳液具有1.98μg/h/cm2的渗透性，这表明低于实施例5中所陈述比例的比例的肉豆蔻酸异丙酯降低了所形成的体系中药物的渗透，因此，得出的结论是，所采用的输入与其在18β-GA酸纳米乳液中的比例之间存在依赖性和协同作用。

就此而言，图5示出了以上例举的不同配制品的不同粒度。借助动态光散射技术用先前用220nm聚苯乙烯胶乳纳米颗粒悬浮液验证的Litesizer设备来确定尺寸。取决于配制品的组成，获得不同的粒度，对于具体实施例，范围为从在纳米乳液情况下的7nm至在乳液情况下的2500nm。图6示出了不同配制品的颗粒的流体动力学半径。这种定量也是用Litesizer设备获得的。

图7示出了不同配制品的渗透性分析的结果。借助在Franz池中合成膜的渗透性研究进行测试，其中对通过以商标名Millipore销售的膜的活性成分的量进行定量，所述膜由两层聚醚砜和聚烯烃构成并且极性和孔径与人皮肤的极性和孔径相似，并且等渗磷酸盐溶液pH 7.4(PBS：7.4)作为受体介质。如可以看出，一般来说，粒度越小，配制品的渗透性就越好。类似地，胶束或颗粒的粒度和特定组成影响渗透性(胶束结构的极性可能有利于或降低独立于所产生的结构的粒度而形成的体系的渗透性)。

以上表征的结果表明粒度在增加药物渗透中的重要性。然而，图8中示出，当在不同配制品的粒度与其渗透性之间建立关联时，粒度不是决定配制品的渗透性的唯一因素。这可以通过减小的粒度、配制品中使用的一种赋形剂的润肤作用和配制品中胶束的结构组成之间的协同效应来解释。赋形剂的润肤作用实现了修改皮肤结构、改变组织刚度并且从而促进纳米乳液颗粒的渗透性的功能。充当表面活性剂和助表面活性剂的赋形剂为纳米乳液胶束的结构给予极性，所述极性是增加配制品的渗透性并且有助于其稳定化的另一个因素，从而防止由于颗粒之间的静电排斥而导致的颗粒团聚。

表1示出了前述配制品与本发明纳米乳液的不同特性之间的比较。表中描述了在每种情况下报告的最佳配制品的特性。如可以看出，与先前报告的结果相比，本发明配制品具有显著更小的粒度。同样，药物渗透显著更高。

表1

从本发明所述的溶液、乳液和纳米乳液，衍生出以下药物形式：

在一个实施方案中，药物形式是气雾剂。对于其制备，将粒度为1-50μm的18β-GA纳米乳液以包括4μg至20mg/应用剂量的剂量分散在药学上可接受的气体中，所述气体为氢氟烃，诸如氯氟烃、氢氟烃(尤其是四氟乙烷)的烃，液化气体或惰性气体，诸如氮气、二氧化碳、一氧化二氮或压缩空气。

在一个实施方案中，剂型是一种雾化剂，对于其制备，向18β-GA溶解在25％-80％最终混合物中的溶液中添加以下：表面活性剂5％-30％；助表面活性剂2％-20％；表面活化剂(surface-active agent)5％-30％和油质媒介物(5％-30％)；防腐剂0.5％-2％；抗氧化剂0.1％-1.0％，诸如二乙二醇单乙醚、聚山梨醇酯衍生物、聚氧甘油酯或肉豆蔻酸衍生物、乙醇，通过在治疗开始前将产品分散在等渗溶液或水中并且获得在从8nm至1μm范围内的粒度而被用于雾化疗法。

在另一个实施方案中，药物形式是无菌溶液。这是用溶解在溶剂(25％-90％)中的甘草次酸(18β)、表面活性剂5％-50％和稀释剂(诸如二乙二醇单乙醚)、具有从C10至C20的烷基化链的乙氧基化聚乙二醇衍生物、聚氧甘油酯、蓖麻油及其衍生物、水、乙醇制备的，甘草次酸(18β)剂量可以包括从0.5％至15％，将所获得的溶液在无菌条件下通过0.22μm膜过滤，以通过湿热进行终末灭菌。

在另一个实施方案中，剂型是泡沫。所述配制品由以下组成：溶解在溶剂(25％-90％)中的甘草亭酸、表面活性剂5％-50％、表面活化剂5％-30％、防腐剂0.5％-2％、抗氧化剂0.1％-1.0％和稀释剂(诸如二乙二醇单乙醚)、具有C10至C20烷基化链的乙氧基化聚乙二醇衍生物、聚氧甘油酯、肉豆蔻酸衍生物、蓖麻油及其衍生物、水、乙醇，其剂量可以包括从0.5％-15％，以上描述应以惰性气体作为推进剂进行包装，此类气体包括但不限于压缩空气、氮气和二氧化碳。

在另一个实施方案中，配制品是冻干配制品。使溶解在溶剂(25％-90％)中的甘草亭酸、表面活性剂5％-50％、表面活化剂5％-30％、防腐剂0.5％-2％、抗氧化剂0.1％-1.0％、冷冻保护剂10％-40％、液体和固体稀释剂(诸如二乙二醇单乙醚)、具有C10至C20烷基化链的乙氧基化聚乙二醇衍生物、聚氧甘油酯、肉豆蔻酸衍生物、蓖麻油及其衍生物、水、乙醇、山梨糖醇、甘露糖醇或乳糖(甘草亭酸的剂量可以包括从0.5％至15％的范围)经受冻干，并且获得低水产物。

在另一个实施方案中，配制品是固体。对于其制造，将甘草亭酸混合在药学上可接受的赋形剂中，所述赋形剂包括但不限于稀释剂30％-90％、润滑剂0.5％-5.0％、崩解剂0.5％-5.0％、抗粘剂0.5％-5.0％、表面活性剂0.5％-10％和粘合剂1.0％-20.0％；作为稀释剂，我们可以提及但不限于：微晶纤维素、碳水化合物及其衍生物(乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇等)、共加工纤维素衍生物及其组合，润滑剂：苯甲酸钠、硬脂酸及其衍生物，崩解剂：交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、交联聚维酮等，抗粘剂：滑石、二氧化硅、亮氨酸等，表面活性剂：月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯及其衍生物、多库酯钠，粘合剂：聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、纤维素衍生物。可以通过压缩将以上混合物包封在硬明胶胶囊或片剂中。

在另一个实施方案中，配制品是软明胶胶囊。对其制备，将甘草亭酸溶解在溶剂(25％-90％)、表面活性剂5％-30％、助表面活性剂2％-20％、表面活化剂5％-30％和油质媒介物(5％-30％)、防腐剂0.5％-2％、抗氧化剂0.1％-1.0％(诸如二乙二醇单乙醚)、具有C10至C20烷基化链的乙氧基化聚乙二醇衍生物、聚氧甘油酯、蓖麻油及其衍生物中，其剂量可以包括从0.5％至15％，以上描述可以在软明胶胶囊中给药。

在另一个实施方案中，配制品是植入物。它是使用以包括30％-95％的比例分散在热塑性聚合物(包括但不限于聚氨酯衍生物或聚乳酸衍生物)中的甘草亭酸制造的，以上混合物可以混合并且不限于增塑剂、粘膜粘附剂，以进行融合模制用于最终应用，甘草亭酸的剂量可以包括但不限于至少20％。

在另一个实施方案中，配制品是透皮贴剂。对其制备，将甘草亭酸溶解在溶剂(25％-90％)、表面活性剂5％-30％、助表面活性剂2％-20％、表面活化剂5％至30％和油质媒介物(5％-30％)、防腐剂0.5％-2％、抗氧化剂0.1％至1.0％和稀释剂(诸如二乙二醇单乙醚)、具有C10至C20烷基化链的乙氧基化聚乙二醇衍生物、聚氧甘油酯、肉豆蔻酸衍生物、蓖麻油及其衍生物、水、乙醇中，其剂量可以包括从0.5％至20％，将以上混合物喷洒或喷雾在热塑性聚氨酯、聚异丁烯或聚乳酸衍生物的表面上以形成释放调节膜，所述释放调节膜将粘附在将构成载体膜的聚对苯二甲酸乙二醇酯层上。

Claims (30)

1.以上描述了本发明，以下权利要求作为产权要求得到保护：

一种包含18β-甘草次酸溶液的药物配制品，其特征在于，所述药物配制品包含浓度为按所述配制品的重量计0.001％至30％、优选浓度为按所述配制品的重量计从0.01％至5％的18β-甘草次酸，其中所述配制品包含选自以下的增溶剂：二乙二醇衍生物、丙二醇衍生物或聚乙二醇衍生物；选自以下的稳定剂：聚氧甘油酯、蓖麻油衍生物或乙氧基化脂肪醇；和润肤油质媒介物。

2.根据权利要求1所述的配制品，其特征在于，稀释剂优选是2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇，其中所述稳定剂优选是癸酸、月桂酸、亚油酸、油酸或硬脂酸甘油三酯的聚氧甘油酯；具有通式结构R-(OCH₂CH₂)_n-OH的乙氧基化醇，其中R是大小为从12至18个碳的烷基链并且n表示环氧乙烷的摩尔数，所述摩尔数可以具有2至25的值；或蓖麻油；并且所述油质媒介物优选是肉豆蔻酸异丙酯。

3.根据权利要求1所述的配制品，其特征在于，权利要求2中提及的组分的重量百分比是：0.001％至30％、优选百分比为0.01％至5％的18β-甘草次酸；40％至60％的所述二乙二醇衍生物；1％至15％的所述聚氧甘油酯；10％至20％的所述润肤油质媒介物；0％至20％的所述蓖麻油或其衍生物和0％至15％的乙氧基化脂肪醇。

4.一种用于制备根据权利要求1所述的配制品的方法，所述方法的特征在于，所述方法包括将权利要求2中提及的各种要素根据权利要求3中指示的比例进行混合；在从50至80摄氏度、优选从60至70摄氏度的范围内加热所述混合物，添加权利要求2中指示比例的所述活性成分，将所述混合物搅拌直到所述活性成分完全溶解，允许所述溶液冷却至室温。

5.根据权利要求1所述的配制品，其特征在于，所述溶液具有0.6μg/h/cm2的渗透。

6.根据权利要求1所述的配制品，其用于治疗病毒感染，其中所述作为抗病毒剂的用途优选用于治疗由人乳头状瘤病毒引起的病症，诸如低度和高度上皮内病变和宫颈癌。

7.根据权利要求1所述的配制品，其用于治疗癌症，其中作为抗癌剂的用途优选用于宫颈癌治疗。

8.一种包含18β-甘草次酸乳液的药物配制品，其特征在于，所述药物配制品包含浓度为按所述配制品的重量计0.001％至30％、优选浓度为按所述配制品的重量计0.01％至5％的甘草次酸，其中所述配制品包含18β-甘草次酸；选自以下的增溶剂：二乙二醇衍生物、丙二醇衍生物或聚乙二醇衍生物；选自以下的助表面活性剂要素：乙氧基化脂肪醇、或蓖麻油及其衍生物；润肤油质媒介物和蒸馏水。

9.根据权利要求8所述的配制品，其特征在于，所述增溶剂是2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇；所述助表面活性剂是具有通式结构R-(OCH₂CH₂)_n-OH的乙氧基化脂肪醇，其中R是大小为12至18个碳的烷基链并且n表示环氧乙烷的摩尔数，所述摩尔数可以具有2至25的值；所述油质媒介物优选是肉豆蔻酸异丙酯。

10.根据权利要求8所述的配制品，其特征在于，所述组分的重量百分比是：0.001％至30％、优选百分比为0.01％至5％的18β-甘草次酸；40％至60％的二乙二醇衍生物、丙二醇衍生物或聚乙二醇衍生物；10％至20％的润肤油质媒介物；0％至20％的蓖麻油或其衍生物；0％至15％的乙氧基化脂肪醇；和5％至50％的蒸馏水。

11.一种用于制备根据权利要求8所述的配制品的方法，所述方法的特征在于，所述方法包括将以所述组分的重量百分比描述的所述组分进行混合：0.001％至30％、优选百分比为0.01％至5％的18β-甘草次酸；40％至60％的二乙二醇衍生物、丙二醇衍生物或聚乙二醇衍生物；10％至20％的所述润肤油质媒介物；0％至20％的蓖麻油或其衍生物；0％至15％的所述乙氧基化脂肪醇；和5％至50％的所述蒸馏水，首先将所述2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇和肉豆蔻酸异丙酯混合；在从50至80摄氏度、优选从60至70摄氏度的范围内加热所述混合物；达到所希望的温度后，将所述混合物搅拌并且添加所述18β-甘草次酸直到所述活性成分完全溶解，添加蒸馏水，停止搅拌并且让其冷却至室温。

12.根据权利要求8所述的配制品，其特征在于，所得乳液具有1.8μg/h/cm²的渗透、2500nm的粒度、2850nm的流体动力学半径、1.26μm²/s的扩散系数和39.8的多分散性。

13.根据权利要求8所述的配制品，其用于治疗病毒感染，其中所述作为抗病毒剂的用途优选用于治疗由人乳头状瘤病毒引起的病症，诸如低度和高度上皮内病变和宫颈癌。

14.根据权利要求8所述的配制品，其用于治疗癌症，其中所述作为抗癌药物的用途优选用于治疗宫颈癌。

15.一种凝胶，其特征在于，所述凝胶包含根据权利要求8所述的配制品，其中所述凝胶包含胶凝要素，诸如纤维素衍生物例如羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HC)或羟丙基甲基纤维素(HPmC)，丙烯酸聚合物或泊洛沙姆家族的成员。

16.根据权利要求15所述的凝胶，其特征在于，所述凝胶包含选自包含以下的组的防腐剂和稳定剂：丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚、L-半胱氨酸、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、苯甲酸钠和苯甲酸。

17.根据权利要求15所述的凝胶，其用于治疗病毒感染，其中所述作为抗病毒剂的用途优选用于治疗由人乳头状瘤病毒引起的病症，诸如低度和高度上皮内病变和宫颈癌。

18.根据权利要求15所述的凝胶，其用于治疗癌症，其中所述作为抗癌剂的用途优选用于治疗宫颈癌。

19.一种包含纳米乳液的药物配制品，所述纳米乳液包含18β-甘草次酸，其特征在于，所述18β-甘草次酸的浓度是按所述纳米乳液的重量计0.001％至30％、优选浓度是按所述纳米乳液的重量计0.01％至5％，其中所述纳米乳液包含增溶剂，所述增溶剂是二乙二醇衍生物；表面活性剂，所述表面活性剂可以是聚氧甘油酯；助表面活性剂，所述助表面活性剂可以是一种或多种乙氧基化脂肪醇、其衍生物、以及蓖麻油或衍生物；润肤油质媒介物和蒸馏水。

20.根据权利要求19所述的配制品，其特征在于，所述增溶剂是2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇；所述表面活性剂要素是癸酸、月桂酸、亚油酸、油酸或硬脂酸甘油三酯的聚氧甘油酯；所述助表面活性剂要素可以是具有通式结构R-(OCH₂CH₂)_n-OH的乙氧基化脂肪醇，其中R是大小为从12至18个碳的烷基链并且n表示环氧乙烷的摩尔数，所述摩尔数可以具有从2至25的值；或蓖麻油衍生物，诸如来自所述蓖麻油的聚氧乙烯和氢化蓖麻油；并且所述润肤油质媒介物是肉豆蔻酸异丙酯。

21.根据权利要求19所述的配制品，其特征在于，其组分的重量百分比是：0.001％至30％、优选百分比为0.01％至5％的18β-甘草次酸；40％至60％的二乙二醇衍生物、丙二醇衍生物或聚乙二醇衍生物；10％至20％的润肤油质媒介物；0％至20％的蓖麻油或其衍生物；0％至15％的乙氧基化脂肪醇；和5％至50％的蒸馏水。

22.一种用于制备根据权利要求19所述的配制品的方法，所述方法的特征在于，所述方法包括将以所述组分的重量百分比描述的所述组分进行混合：0.001％至30％、优选百分比为0.01％至5％的18β-甘草次酸；40％至60％的二乙二醇衍生物、丙二醇衍生物或聚乙二醇衍生物；10％至20％的所述润肤油质媒介物；0％至20％的蓖麻油或其衍生物；0％至15％的乙氧基化脂肪醇；和5％至50％的蒸馏水，首先将所述二乙二醇衍生物、丙二醇衍生物或聚乙二醇衍生物；所述润肤油质媒介物；所述蓖麻油或其衍生物和所述乙氧基化脂肪醇混合；在50至80摄氏度、优选从60至70摄氏度的范围内加热所述混合物；将所述混合物搅拌并且添加18β-甘草次酸直到完全溶解，添加蒸馏水，停止搅拌并且允许冷却至室温。

23.根据权利要求22所述的配制品，其特征在于，所述配制品具有1至100nm、优选1至20nm、或从500至1000nm、优选600至700nm的粒度。

24.根据权利要求19所述的配制品，其特征在于，所述纳米乳液的渗透值是0.6至8μg/h/cm²，其中所述纳米乳液具有0.003至1.5μm²/s的扩散系数和2至50的多分散性。

25.根据权利要求19所述的配制品，其用于治疗病毒感染，其中所述作为抗病毒剂的用途优选用于治疗由人乳头状瘤病毒引起的病症，诸如低度和高度上皮内病变和宫颈癌。

26.根据权利要求19所述的配制品，其用于治疗癌症，其中所述作为抗癌剂的用途优选用于宫颈癌治疗。

27.一种凝胶，其特征在于，所述凝胶包含根据权利要求19所述的配制品，其中所述凝胶包含胶凝要素，诸如纤维素衍生物例如羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HC)或羟丙基甲基纤维素(HPmC)，丙烯酸聚合物或泊洛沙姆家族的成员。

28.根据权利要求27所述的凝胶，其特征在于，所述凝胶包含选自包含以下的组的防腐剂和稳定剂：丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚、L-半胱氨酸、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、苯甲酸钠和苯甲酸。

29.根据权利要求27所述的凝胶，其用于治疗病毒感染，其中所述作为抗病毒药物的用途优选用于治疗由人乳头状瘤病毒引起的病症，诸如低度和高度上皮内病变和宫颈癌。

30.根据权利要求27所述的凝胶，其用于治疗癌症，其中所述作为抗癌剂的用途优选用于治疗宫颈癌。

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