CN1144217A

CN1144217A - 具有类视色素样活性的化合物

Info

Publication number: CN1144217A
Application number: CN96105345A
Authority: CN
Inventors: 小J·E·施塔列特; K·-L·余; M·M·曼苏里; D·R·托托兰尼; P·R·列切克
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1995-06-05
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 1997-03-05
Also published as: HU218963B; SG42412A1; CZ160996A3; NO305946B1; HU9601518D0; KR970000224A; NO962168L; NO962168D0; ZA964264B; IL118528A; RU2163590C2; TW418186B; IL118528A0; MX9602034A; HUP9601518A2; HUP9601518A3

Abstract

本发明涉及下式I化合物或其无毒的可药用的盐、生理上可水解的酯或溶剂化物。式I中，各基团定义见说明书中。本发明还提供了给哺乳动物服用式I化合物来预防和/或治疗肿瘤/关节炎和非恶性皮肤病的方法。本发明还提供了包含式I化合物和可药用的赋形剂的药物制剂(组合物)。

Description

具有类视色素样活性的化合物

本发明提供了具有类视色素样活性的化合物。更具体地讲，本发明化合物可用于预防和/或治疗各种皮肤病诸如，但并不限于，痤疮、牛皮癣和辐射损伤。此外，它们还具有抗肿瘤和抗关节炎活性。

视黄酸及其天然的和合成的类似物(类视色素，retinoids)具有广泛的生物活性。它们已表明可影响细胞生长和分化，并且是有希望的治疗各种癌症的药物。参见Roberts，A.B.and Sporn，M.B.in“The Retinoids，”Sporn，M.B.，Roberts，A.B.，and Goodman，D.S.，eds，1984，2，pp.209-286，Academic Press，New York；Lippman，S.M.，Kessler，J.F.，and Meyskens，F.L.，Cancer Treat.Rep.，1987，71，p.391；ibid.，p.439；Hong，W.K.et al.，N.Engl.J.Med.，1990，323，p.795；Huang，M.et al.，Blood，1988，72，p.567.视黄酸类似物也已表明可用于治疗风湿性疾病，参见例如，J.W.Coffey et al.，Retinoids as Potential Antirheumatic Agents，Chemistryand Biology of Synthetic Retinoids，pp520-537，CRC Rress Inc.，M.I.Dawson and W.H.Okamura Ed.(1990).

已有几种类视色素被用于临床治疗皮肤疾病，诸如，痤疮和牛皮癣。例如isotretinoin被临床用于口服治疗严重痤疮，而etretinate已个别用于治疗牛皮癣。Orfanos，C.E.，Ehlert，R.，and Gollnick，H.，Drugs，1987，34，pp.459-503.

类视色素化合物的其它实例包括式II的arotinoid和式III的retinobenzoic acid，其中Q为-NHCO-，-CONH-、-COCH＝CH-、-CH＝CHCO-、-COCH₂-等。参见例如Loeliger，P.，Bollag，W.，and Mayer，H.，Eur.J.Med.Chem.1980，15，pp.9-15；Kagechika，H.et al.，J.Med.Chem.，1988，31，No.11，pp.2182-2192。

本发明涉及式I化合物或其无毒的可药用盐、生理上可水解的酯或溶剂化物，

式中X为-O-CO-、-NH-CO-、-CS-NH-、-CO-O-、-CO-NH-、-COS-、-SCO-、-SCH₂-、-CH₂-CH₂-、-C≡C-、-CH₂-NH-、-COCH₂-、-NHCS-、-CH₂S-、-CH₂O-、-OCH₂-、-NHCH₂-或-CR⁵＝CR⁶-；R^m和R^k独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基或硝基；n为0或1；R⁴为-(CH₂)_t-Y、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；R¹为-CO₂Z、C_1-6烷基、CH₂OH、-CONHR^y或CHO；R²和R³独立地为氢或C_1-6烷基；R^a和R^b独立地为氢或C_1-6烷基；但当n为1时，R^a和R^b一起可以形成下式基团：

Y为萘基或苯基，它们都可任选地被一到三个相同或不同的C_1-6

烷基或卤素取代；

Z为氢或C_1-6烷基；

R⁵、R⁶和R^y独立地为氢或C_1-6烷基；以及

t为0-6。

本发明还提供了给哺乳动物服用式I化合物来预防和/或治疗肿瘤、关节炎和非恶性皮肤病的方法。本发明还提供包含式I化合物和可药用的赋形剂的药物制剂(组合物)。

图1、2和3是对肺细胞系L2987的细胞毒性剂量响应曲线(对处理5天的肺细胞系L2987的细胞毒性的测试)。

图4是对胶原诱导的关节炎的剂量响应曲线(用化合物I¹¹a处理后胶原诱导的关节炎的抑制)。

本发明涉及式I化合物或其无毒的可药用盐、生理上可水解的酯或溶剂化物，式中X为-O-CO-、-NH-CO-、-CS-NH-、-CO-O-、CO-NH-、-COS-、-SCO-、-SCH₂-、-CH₂-CH₂-、-C≡C-、-CH₂-NH-、-COCH₂-、NHCS-、-CH₂S-、-CH₂O-、-OCH₂-、-NHCH₂-或-CR⁵＝CR⁶-；

R^m和R^k独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基或

硝基；

n为0或1；

R⁴为-(CH₂)_t-Y、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

R¹为-CO₂Z、C_1-6烷基、CH₂OH、-CONHR^y或CHO；

R²和R³独立地为氢或C_1-6烷基；

R^a和R^b独立地为氢或C_1-6烷基；但当n为1时，R^a和R^b一起

可以形成下式基团：

烷基或卤素取代；

Z为氢或C_1-6烷基；

R⁵、R⁶和R^y独立地为氢或C_1-6烷基；以及

t为0-6。

在本申请中，符号“C”后下标中的数字定义限定具体基团可含的碳原子数。例如，C_1-6烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，这样的基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、3-甲基戊基等烷基；C_3-6环烷基是指环丙基、环丁基、环丁基、环戊基或环己基；卤素是指氟、氯、溴或碘。在本说明书中，所定义的所有符号具有其同样的意义，直到它们被重新限定。

一些式I化合物也可以形成可药用的金属和胺盐，其中阳离子不显著影响所述盐的毒性或生物活性。这些盐也是本发明的部分。合适的金属盐包括钠盐、钾盐、钙盐、钡盐、锌盐和铝盐。优选钠盐或钾盐。可以形成稳定盐基团的胺包括三烷基胺类诸如三乙胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-ephenamine、N，N’-二苄基乙二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环已胺等可药用的胺。

当式I化合物含有羧基时，它可形成生理上可水解的酯，该酯作为前药，在体内水解形成式I化合物本身。因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生，所以它们优选被口服。当酯本身是活性的或在水解发生在血液中的那些情况下，它们也可以经胃肠道给药，式I化合物的生理上可水解的酯的实例包括C_1-6烷基酯、苄酯、4-甲氧基苄酯、二氢茚基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、甲氧甲基酯、C_1-6链烷酰氧基C_1-6烷基酯如乙酰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯或丙酰氧基甲基酯、C_1-6烷氧基羰基氧基C_1-6烷基酯如甲氧基羰基甲氧基基酯或乙氧基羰基氧基甲基酯、甘氨酰氧基甲基酯、苯基甘氨酰氧基甲基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯以及其它已知的、用在例如青霉素或头孢菌素领域内的生理上可水解的酯。这样的酯通过本领域内已知的常规技术制备。

本申请中所划出的各结构式相信最好地代表了本发明化合物的结构。然而，本发明范围内的一些化合物可以以其它互变异构形式存在，其中氢原子可以转到分子的其它部分，并且因此分子中原子间的化学键也发生了重排。应该理解，各结构式表示所有的可存在的互变异构形式。

式I化合物的合成可用常规的原料和方法步骤通过各种方法完成。下面对合成的描述和具体实施例仅仅是说明性的，而决不是以任何方式限制用其它方法制备本发明化合物。

一般地，式I化合物可用反应式I-XXII所示的方法或其显而易见的变化形式中的一种方法制备。反应式I-XXII中所有步骤都是一般方法步骤，本技术领域内的任何技术人员都可容易地实施。反应式后提供的具体实施例是用来详细说明可用于进行所述反应式中的某些步骤的具体条件。而决不是限制所述条件。

在各反应式中，R⁷是常规的羰基保护基；它优选C_1-6烷基或苯基；更优选地，R⁷为苯基、甲基、乙基或叔丁基。当R⁷为叔丁基时，它可用三氟乙酸除去。在反应式IV的步骤(a)中，式XVIII化合物与至少两当量的R⁵Li反应，其中R⁵如前所定义，但优选的是伯C_1-6烷基。(当想要其中R⁵为氢的式XIX化合物时，优选使用将式XVIII化合物上的羧酸残基转化成醛的还原剂，已知本领域内有许多这样的还原剂)。随后，式XX的对[(二乙氧基磷酰基)甲基]苯衍生物的阴离子可以按常规的Horner-Wadsworth-Emmons反应(参见Org.React.，25，73-253(1977)，Stec，Acc.Chem.，Res.，411-417(1983))与化合物XIX反应，提供其它式I⁵化合物。随后水解，提供了式I⁶化合物。或者，式I⁶范围的化合物可通过反应式IV_a的方法制备。在反应式V中，R⁸是酚羟基保护基，诸如叔丁基二甲基甲硅烷基，它可以用四丁基氟化铵(TBAF)除去。

在反应式III、IV、VI、VII、XI、XII和XIII中的式XVIII的起始化合物可用常规的的原料和方法步骤通过各种方法制备。式XVIII范围内的一些化合物的合成具体在反应式XIX-XXII中说明。

反应式I

反应式II

反应式III

反应式IV

反应式IVa

反应式V

反应式VI

反应式VII

反应式VIII

反应式IX

反应式X

反应式XI

反应式XII

反应式XIII

反应式XIV

反应式XV

反应式XVI

反应式XVII

反应式XVIII

反应式XIX

反应式XX

反应式XXI

反应式XXII

下列各具体实施例是用来说明本发明的代表性的化合物的合成，而不是用来限制本发明的范围。所述各方法可以进行变化以生产包含在本发明内的所有化合物而不仅仅是具体公开的那些化合物。此外，以稍微不同的方式生产相同的化合物的各方法变化形式对本领域技术人员来说也将是显而易见的。

当未具体指明时，所有温度均理解为摄氏度(℃)，核磁共振(NMR)谱特性是指以ppm表示的、相对于参照标准三甲基甲硅烷(TMS)的化学位移(δ)，在质子NMR光谱数据中对各种位移所报告的相对面积相应于分子中具体官能类型的氢原子数目，位移的多重性报告为宽单峰(bs)、宽双峰(bd)、宽三峰(bt)、宽四峰(bq)、单峰(s)、多重峰(m)、双峰(d)、四重峰(q)、三重峰(t)、双二重峰(dd)、双三重峰(dt)和双四重峰(dq)。测定NMR谱所用的溶剂是DMSO-d₆(全氘代二甲基亚砜、D₂O(氘代水)、CDCl₃(氘代氯仿)和其他常规的氘代溶剂。红外(IR)光谱说明仅包括具有官能团识别价值的吸收波数(cm^-1)。

Celite是Johns-Manville Products Corporation对硅藻土的注册商标。

本说明书中所用的缩写是本领域中广泛使用的常规缩写，其中的一些如下：

MS：质谱

HRMS：高分辨质谱

Ar：芳基

DCI：解吸(或直接)化学电离

Hex：己烷(或其混合物)

tBu：叔丁基

h：小时

min：分钟

Ph：苯基

Y：产率

THF：四氢呋喃

TF₂O：三氟甲磺酸酐

SEMCl：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯。

实施例1

5，5-甲基二氢呋喃-2-酮(IV)

用30分钟时间在0℃向乙酰丙酸乙酯(50.0g，0.345mol)在无水乙醚(200ml)和无水苯(200ml)中的溶液中滴加甲基溴化镁乙醚溶液(121.0ml，0.365mol，3.0M)。此时，通过缓慢蒸馏除去乙醚，并将所得苯溶液加热回流2小时。然后在0℃加入20％磷酸(500ml)和乙酸乙酯(500ml)的冰冷溶液，分出有机相，用盐水(1×300ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，通过蒸馏纯化所得油状物粗品(b.p.43℃，0.35mmHg)，得到26.0g标题呋喃-2-酮(Y：66％)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.62(t，J＝8.5Hz)，2.05(t，J＝8.5Hz，2H)，1.42(s，6H)。

实施例2

4，4-二甲基-1-四氢萘酮

用45分钟将5，5-二甲基二氢呋喃-2-酮(0.149mol，17.0g)加到5℃的无水三氯化铝(0.446mmol，59.36g)在无水苯(94.0ml)中的溶液中。然后缓慢地将反应混合物温热到90-100℃。3小时后，在0℃用冰水、1NHCl和乙酸乙酯骤冷混合物。分出有机相，真空浓缩，残留物在硅胶上层析(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到18.70g(Y：72％)4，4-二甲基-1-四氢萘酮；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.01(m，1H)，7.50(m，1H)，7.41(m，1H)，7.28(m，1H)，2.72(t，J＝7.0Hz，2H)，2.02(t，J＝7.0Hz，2H)，1.39(s，6H)；MS(DCI)m/e：174(MH⁺)C₁₂H₁₄O₁的分析结果：

计算值：C，81.77；H，9.14。

测定值：C，81.70；H，9.12。

实施例3

4，4-二甲基-7-硝基-1-四氢萘酮(VI)

通过HeckδWinstein，J.Org.Chem.，Vol.37，No.6，1972，p.825的方法制备标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.84(d，J＝2.5Hz，1H)，8.36(dd，J＝7.0Hz，2.5Hz，1H)，7.62(d，J＝7.0Hz，2H)，2.80(t，J＝7.0Hz，3H)，2.08(t，J＝7.0Hz，3H)，1.45(s，6H)；MS(DCI)m/e：220(MH⁺).

实施例4

4，4-二甲基-7-氨基-1-四氢萘酮(VII)

通过HeckδWinstein，J.Org.Chem.，Vol.37，No.6，1972，p.825的方法制备标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝2.5Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，3.73(bs，2H)，2.70(t，J＝7.0Hz，2H)，1.97(t，J＝7.0Hz，2H)，1.37(s，6H)；MS(DCI)m/e：190(MH⁺).

实施例5

4-[[(5，6，7，8-四氢-5，5-二甲基-8-氧代-2-萘基)氨基]羰基]苯甲酸甲酯(IXa)

将对苯二酸单甲酯(VIIIa)(2.86g，15.89mmol)在亚硫酰氯(50ml)中的溶液与2滴N，N-二甲基甲酰胺在室温下搅拌。30分钟内混合物变成均相，然后真空浓缩。残留物溶于30ml无水吡啶中，用4，4-二甲基-7-氨基-1-四氢萘酮(3.00g，15.9mmol)处理。在室温下16小时后，向混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯提取，用1N盐酸(4×200ml)和饱和碳酸氢钠溶液(2×200ml)洗涤。分出有机相，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到5.07g(Y：91％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.27(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，8.19(bs，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91(d，J＝2.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.70(t，J＝7.0Hz，3H)，2.00(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38(s，6H)； MS(DCI)m/e：352(MH⁺).

实施例6

N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4-[[(5，6，7，8-四氢-5，5-二甲基-8-氧代-2-萘基)氨基]羰基]苯甲酸甲酯(Xa)

用80％氢化钠(477mg，15.9mmol)处理0℃的、4-[[(5，6，7，8-四氢-5，5-二甲基-8-氧代-2-萘基)氨基]羰基]苯甲酸甲酯(5.07g，14.4mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(75ml)中的溶液，停止放出氢后，缓慢加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(3.61g，21.7mmol)。在室温下16小时后，用10％碳酸氢钠溶液(100ml)稀释混合物，用乙醚提取，真空浓缩有机相，残留物在硅胶上层析(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到4.24g(Y：61％)标题产物；MS(DCI)m/e：482(MH⁺)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.90(d，J＝7.5Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，2H)，7.25(m，2H)，5.22(bs，2H)，3.93(s，3H)，3.67(t，J＝8.0Hz，2H)，2.69(t，J＝7.0Hz，2H)，1.98(t，J＝7.0Hz，2H)，1.33(s，6H)，0.96(t，J＝8.0Hz，2H)，0.00(s，9H).

实施例7

N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]4[[(5，6，7，8-四氢-5，5-二甲基-8-乙基-8-羟基-2-萘基)氨基]羰基]苯甲酸甲酯(XIa)

在-78℃向化合物Xa(1.07g，2.22mmol)在无水四氢呋喃(15ml)中的溶液中加入乙基溴化镁(3.0M乙醚溶液，1.05ml，3.15mmol)。10分钟后，将反应混合物温热到室温。室温下3小时后，用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物，用水(100ml)洗涤，蒸发有机相，残留物于硅胶上层析(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到103mg(Y：9％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.87(m，2H)，7.40(m，2H)，7.20(m，1H)，7.10(m，2H)，5.40(m，1H)，5.20(m，1H)，3.90(s，3H)，3.75(m，2H)，2.00(m，1H)，1.78-1.42(m，5H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)，1.05(t，J＝8.0Hz，3H)，0.95(m，2H)，0.00(s，9H)； MS(DCI)m/e：494(MH⁺-H₂O).

实施例8

4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-乙基-2-萘基)氨基]羰基]苯甲酸甲酯(1¹a)

向化合物XIa(169mg，0.33mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入对甲苯磺酸(pTsOH)单水合物(数粒结晶)。在75℃加热5分钟后，真空浓缩反应混合物，在硅胶上对残留物进行层析(用15％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到34mg(Y：28％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(m，2H)，7.35(d，J＝7.0Hz，1H)，5.80(t，J＝4.4Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.50(q，J＝7.0Hz，2H)，2.20(d，J＝4.4Hz，2H)，1.25(s，6H)，1.10(t，J＝7.0Hz，3H).

实施例9

4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-乙基-2-萘基)氨基]羰基]苯甲酸(I²a)

在室温和搅拌下，向化合物I¹a(34mg，0.094mmol)在乙醇和四氢呋喃溶液(5ml，1∶1)中的溶液中加入10N NaOH(1.0mmol，0.1ml)。72小时后，加入过量的1N HCl(20ml)，真空过滤收集沉淀物，用1N HCl和水洗涤，空气干燥，得到21mg(Y：64％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ10.32(s，1H)，8.05(s，4H)，7.67(m，2H)，7.27(d，J＝9.0Hz，1H)，5.78(t，J＝4.4Hz，1H)，2.41(q，J＝7.0Hz，2H)，2.13(d，J＝4.4Hz，2H)，1.18(s，6H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)；¹³C-NMR(DMSO-d₆)：166.79，164.63，164.55，140.30，138.64，136.99，136.75，133.50，133.26，129.26，127.84，123.94，122.48，119.13，115.43，38.06，32.86，28.23，25.13，13.22；MS(DCI)m/e：350(MH⁺)；IR(KBr)：2962，1700，1652，1532.C₂₂H₂₃O₃N₁·0.74H₂O分析结果：

计算值：C，72.80；H，6.80；N，3.86。

测定值：C，72.49；H，6.56；N，3.74。

实施例10

N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4-[[(5，6，7，8-四氢-5，5，8-三甲基-8-羟基-2-萘基)氨基]羰基]苯甲酸甲酯(XIb)

在-78℃向化合物Xa(438mg，0.91mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入甲基溴化镁(3.0M乙醚溶液，0.43ml，1.30mmol)。在-78℃10分钟后，将反应混合物温热到室温。室温下3小时后，用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物，用水(100ml)洗涤，蒸发有机相，残留物于硅胶上层析(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到90mg(Y：20％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.90(m，2H)，7.40(m，2H)，7.25(m，2H)，7.10(m，1H)，5.25(m，2H)，3.90(s，3H)，3.70(m，2H)，1.90(t，J＝7.0Hz，2H)，1.75(t，J＝7.0Hz，2H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)，1.27(s，3H)，1.00(t，J＝8.0Hz，3H)，0.00(s，9H)；MS(DCI)m/e：480(MH⁺-H₂O).

实施例11

4-[[(5，6-二氢-5，5，8-三甲基-2-萘基)氨基]羰基]苯甲酸甲酯(1¹b)

向化合物XIb(218mg，0.44mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入对甲苯磺酸(pTsOH)单水合物(70mg，0.37mmol)。在75℃加热15分钟后，真空浓缩反应混合物，在硅胶上对残留物进行层析(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到28mg(Y：18％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.20(d，J＝9.0Hz，2H)，7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.90(bs，1H)，7.50(m，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，5.80(m，1H)，3.95(s，3H)，2.25(m，2H)，2.10(d，J＝1.4Hz，3H)，1.30(s，6H)；MS(DCI)m/e：350(MH⁺).

实施例12

4-[[(5，6-二氢-5，5，8-三甲基-2-萘基)氨基]羰基]苯甲酸(I²b)

在室温和搅拌下，向化合物(I¹b)(34mg，0.097mmol)在乙醇和四氢呋喃溶液(5ml，1∶1)中的溶液中加入10N NaOH(1.0mmol，0.1ml)。72小时后，加入过量的1N HCl(20ml)。真空过滤收集沉淀物，用1N HCl和水洗涤，干燥，得到14mg(Y：43％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ10.32(s，1H)，8.04(s，4H)，7.66(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.62(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，5.80(m，1H)，2.14(m，2H)，2.01(d，J＝1.4Hz，3H)，1.18(s，6H)；¹³C-NMR(DMSO-d₆)：δ166.79，164.64，139.95，136.96，134.15，130.84，129.27，127.85，124.41，123.84，119.30，115.72，38.25，32.96，28.42，19.18；MS(DCI)m/e：336(MH⁺)；IR(KBr)：3422，2962，1700，1652，1532.C₂₁H₂₁O₃N₁.1.5H₂O分析结果：

计算值：C，69.60；H，6.68；N，3.86。

测定值：C，69.53；H，6.97；N，3.76。

实施例13

N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-4-[[(5，6，7，8-四氢-5，5-二甲基-8-苯基-8-羟基-2-萘基)氨基]羰基]苯甲酸甲酯(XIc)

在-78℃向化合物Xa(595mg，1.24mmol)在无水四氢呋喃中的溶液中加入苯基溴化镁(3.0M乙醚溶液，0.59ml，1.76mmol)。在-78℃10分钟后，用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物，用水(100ml)洗涤。蒸发有机相，残留物于硅胶上层析(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到449mg(Y：67％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.85(d，2H)，7.20-6.80(m，10H)，5.20(m，2H)，3.95(s，3H)，3.65(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)，1.85(m，1H)，1.50(m，1H)，1.40(s，3H)，1.30(s，3H)，0.95(m，2H)，0.00(s，9H)；MS(DCI)m/e：542(MH⁺-H₂O).

实施例14

4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基-2-萘基)氨基]羰基]苯甲酸甲酯(1¹c)

向化合物XIc(作为单水合物，449mg，0.83mol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入对甲苯磺酸(190mg，1.0mmol)。在75℃加热0.5小时后，用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤。真空浓缩有机相，在硅胶上对残留物进行层析(用15％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到162mg(Y：48％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.15(d，J＝8.5Hz，2H)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.90(m，1H)，7.65(m，1H)，7.40(m，5H)，6.90(m，1H)，6.05(t，J＝4.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.40(d，J＝4.6Hz，2H)，1.40(s，6H)；MS(DCI)m/e：412(MR⁺).

实施例15

4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基-2-萘基)氨基]羰基]苯甲酸(I²c)

在室温和搅拌下，向化合物(I¹c)(86mg，0.21mmol)在乙醇和四氢呋喃溶液(5ml，1∶1)中的溶液中加入10N NaOH(2.1mmol，0.21ml)，72小时后，加入过量的1N HCl(20ml)，真空过滤收集沉淀物，用1N HCl和水洗涤，干燥，得到74mg(Y：89％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ10.29(s，1H)，7.98(m，4H)，7.76(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.35(m，7H)，5.97(t，J＝4.6Hz，1H)，2.89(d，J＝4.6Hz，2H)，1.27(s，6H)；¹³C-NMR(DMSO-d₆)：166.70，164.58，140.46，140.33，138.81，138.62，136.78，133.39，133.10 129.16，1128.42，1128.35，127.89，127.18，126.83，124.04，119.84，118.03，38.41，32.99，28.04；MS(DCI)m/e：398(MH⁺)；IR(KBr)：3056，2958，1700，1652，1532.C₂₆H₂₃O₃N₁·1.54H₂O分析结果：

计算值：C，73.45；H，5.81；N，3.29。

测定值：C，73.05；H，5.53；N，3.22。

实施例16

4，4-二甲基-7-偶氮四氟硼酸盐-1-四氢萘酮(XIII)

在0℃向4，4-二甲基-7-氨基-1-四氢萘酮(15.10g，79.89mmol)中加入用水(27.86ml)稀释的氟硼酸(27.86ml)。在将温度保持在大约10℃的同时，缓慢加入硝酸钠(13.75g，199mmol)在水(27.86ml)中的溶液。然后将混合物冷却至0℃，过滤，用5％氟硼酸(200ml)洗涤，真空干燥，得到20.5g(Y：89％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.15(d，J＝2.5Hz，1H)，8.75(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，2.87(t，J＝7.0Hz，2H)，2.07(t，J＝7.0Hz，2H)，1.43(s，6H)；MS(DCI)m/e：193(MH⁺-N₂BF₄).

实施例17

4，4-二甲基-7-羟基-1-四氢萘酮(XIV)

将化合物XIII(1.19g，4.13mmol)加到已煮沸的硫酸(3.0ml)和水(30ml)的溶液中。回流1小时后，冷却反应混合物，用乙酸乙酯(2×50ml)提取，真空浓缩合并的有机相，在硅胶上对残留物进行层析(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到690mg(Y：88％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.48(d，J＝2.5Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，2.75(t，J＝7.0Hz，2H)，2.00(t，J＝7.0Hz，2H)，1.38(s，6H).

实施例18

4，4-二甲基-7-三氟甲磺酸盐-1-四氢萘酮(XV)

在0℃向化合物XIV(690mg，3.63mmol)在无水吡定(10ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(4.42mmol，0.74ml)。将反应混合物温热至室温。16小时后，加入1N HCl(25ml)，用乙酸乙酯(2×50ml)提取混合物，合并后的有机相用无水硫酸镁干燥。真空浓缩，得到1.17g(Y：100％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.88(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.04(t，J＝7.0Hz，2H)，1.40(s，6H)；MS(DCI)m/e：323(MH⁺).

实施例19

5，5-二甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯(XVIa)

向化合物XV(1.15g，3.57mmol)在甲醇(10.8ml)和二甲基亚砜(10.8ml)中的溶液中加入三乙胺(1.09ml，7.82mmol)、乙酸钯(II)(24mg，0.11mmol)和1，3-二(二苯膦基)丙烷(44mg，0.11mmol)。然后在室温下用一氧化碳饱和反应混合物并在一氧化碳气球保护下加热到70℃维持3小时。冷到室温后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。真空浓缩有机相，残留物在硅胶上层析(用15％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到692mg(Y：93％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.04(t，J＝7.0Hz，2H)，1.41(s，6H)；MS(DCI)m/e：233(MH⁺).

实施例20

5，5-二甲基-8-羟基-8-苯基-5，6，7，8四氢萘-2-羧酸甲酯(XVIIa)

在-78℃向化合物XVIa(167mg，0.72mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入苯基溴化镁(3.0M乙醚溶液，1.08mmol，0.35ml)。温热到室温(2小时)后，浓缩反应混合物，残留物在硅胶上层析(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)。得到152mg(Y：68％)标题产物；¹H-N/R(CDCl₃)：δ7.95(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25(m，5H)，3.82(s，3H)，2.20(m，2H)，1.85(m，1H)，1.60(m，1H)，1.43(s，3H)，1.38(s，3H)；MS(DCI)m/e：311(MH⁺).

实施例21

5，5-二甲基-5，6-二氢-8-苯基萘-2-羧酸(XVIIIa)

向化合物XVIIa(150mg，0.484mmol)在甲苯(7ml)中的溶液中加入数毫升(2-4mg)对甲苯磺酸。在70℃加热5分钟后，冷却反应混合物，真空浓缩。然后将残留物溶于乙醇(7ml)中，在室温下用10NNaOH(7.5mmol，0.74ml)处理。16小时后，加入过量的1N HCl(30ml)，真空过滤收集沉淀物，得到135mg(Y：99％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.95(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(m，5H)，6.05(t，J＝4.6Hz，1H)，2.40(d，J＝4.6Hz，2H)，1.40(s，6H)；MS(DCI)m/e：279(MH⁺).

实施例224-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸甲酯(I³a)

将化合物XVIIIa(135mg，0.485mmol)在亚硫酰氯(5ml)与2滴N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在室温下搅拌。1小时内混合物变成均相，然后真空浓缩。残留物溶于无水吡啶(5ml)中，向其中加入4-氨基苯甲酸甲酯(Aldrich，0.534mmol，81mg)。在室温下16小时后，用1N HCl(3×100ml)洗后，用饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)洗。分出有机相，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到68mg(Y：34％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.05(d，J＝7.0Hz，2H)，7.75(m，2H)，7.65(d，J＝7.0Hz，2H)，7.50(m，1H)，7.40(m，5H)，6.08(t，J＝4.6Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.45(d，J＝4.6Hz，2H)，1.40(s，6H)；MS(DCI)m/e：412(MH⁺).

实施例23

4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸(I⁴a)

在室温和搅拌下，向化合物I³a(0.165mmol，68mg)在乙醇(5ml)中的溶液中加入10N NaOH(0.165ml，1.65mmol)。72小时后，加入过量的1N HCl(30ml)。真空过滤收集沉淀物，用1N HCl和水洗涤，空气干燥，得到45mg(Y：69％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ10.42(s，1H)，7.83(m，5H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(m，6H)，6.05(t，J＝4.6Hz，1H)，2.33(d，J＝4.6Hz，2H)，1.30(s，6H)；¹³C-NMR(DMSO-d₆)：166.91，166.00，148.26，143.25，143.14，139.86，138.29，133.36，132.48，130.17，128.55，128.31，127.41，127.31，126.84，125.40，125.00 123.95，119.38 119.30，37.99，33.52，27.75；MS(DCI)m/e：398(MH⁺)；IR(KBr)：2958，1688，1596，1522.C₂₆H₂₃N₁O₃·0.5H₂O分析结果：

计算值：C，76.83；H，5.95；N，3.45。

测定值：C，76.47；H，6.00；N，3.22。

实施例24

5，5-二甲基-8-乙基-8-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2羧酸甲酯(XVIIb)用相似于制备8-苯基衍生物XVIIa的方法，由490mg(2.11mmol)化合物XVIa得到了130mg(Y：24％)标题化合物。

实施例25

5，6-二氢-8-乙基-5，5-二甲基萘-2-羧酸(XVIIIb)

用相似于制备8-苯基衍生物XVIIIa的方法，由130mg(0.49mmol)化合物XVIIb得到了113mg(Y：100％)标题产物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，5.83(t，J＝4.6Hz，1H)，2.55(q，J＝7.5Hz，2H)，2.15(d，J＝4.6Hz，2H)，1.27(s，6H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H).

实施例26

4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-乙基-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸甲酯(I³b)

用相似于制备8-苯基衍生物I³a的方法，由113mg(0.491mmol)化合物XVIIIb得到了163mg(Y：92％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.95(bs，1H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.65(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，5.88(t，J＝4.6Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.55(q，J＝7.5Hz，2H)，2.25(d，J＝4.6Hz，2H)，1.30(s，6H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(DCI)m/e：364(MH⁺).

实施例27

4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-乙基-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸(I⁴b)

用相似于制备8-苯基衍生物I⁴a的方法，由163mg(0.45mmol)化合物I³b得到了128mg(Y：92％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ10.46(s，1H)，7.91(m，4H)，7.77(m，2H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，5.84(t，J＝4.6Hz，1H)，2.52(q，J＝7.4Hz，2H)，2.17(d，J＝4.6Hz，2H)，1.21(s，6H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)；¹³C-NMR(DMSO-d₆)：166.97166.133，148.61，143.33，136.36，133.27，132.54，130.19，126.72，125.52，123.95，122.80，122.11，119.50，119.41，37.62，33.42，27.94，24.65，12.86；MS(DCI)m/e：350(MH⁺)；IR(KBr)：2964，1690，1596，1524.C₂₂H₂₃O₃N₁·0.75H₂O分析结果：

计算值：C，72.81；H，6.80；N，3.86。

测定值：C，72.84；H，6.61；N，3.86。

实施例28

8-羟基-5，5，8-三甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯(XVIIc)

用相似于制备8-苯基衍生物XVIIa的方法，由292mg(1.26mmol)化合物XVIa得到了188mg(Y：60％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.0(t，J＝7.0Hz，2H)，1.87(t，J＝7.0Hz，2H)，1.60(d，J＝1.3Hz，3H)，1.38(s，6H).

实施例29

5，6-二氢-5，5，8-三甲基萘-2-羧酸(XVIIIc)

用相似于制备8-苯基衍生物XVIIIa的方法，由188mg(O.76mmol)化合物XVIIc得到了154mg(Y：94％)标题产物；¹H-NMR(DMS0-d₆)：δ7.96(m，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，5.87(m，1H)，2.27(m，2H)，2.17(d，J＝1.3Hz，3H)，1.27(s，6H).

实施例30

4-[[(5，6-二氢-5，5，8-三甲基-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸甲酯(I³c)

用相似于制备8-苯基衍生物I³a的方法，由154mg(0.713mmol)化合物XVIIIc得到了90mg(Y：36％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.90(bs，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，5.87(m，1H)，3.92(s，3H)，2.27(m，2H)，2.18(d，J＝1.3Hz，3H)，1.30(s，6H)；MS(DCI)m/e：350(MH⁺).

实施例31

4-[[(5，6-二氢-5，5，8-三甲基-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸(I⁴c)

用相似于制备8-苯基衍生物I⁴a的方法，由90mg(0.26mmol)化合物I³c得到了70mg(Y：81％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.72(bs，1H)，10.46(s，1H)，7.89(m，5H)，7.79(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H).7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，5.85(m，1H)，2.17(m，1H)，2.09(d，J＝1.3Hz，3H)，1.22(s，6H)；MS(DCI)m/e：336(MH⁺)；IR(KBr)：2958，1674，1656，1416；¹³C-NMR：166.93，166.13，148.21，143.38，133.98，132.58，130.63，130.22，126.89，125.36，124.90，123.83，122.48，119.48，119.39，37.84，33.54，28.14，19.12.C₂₁H₂₁N₁O₃分析结果：

计算值：C，75.20；H，6.31；N，4.1。

测定值：C，74.90；H，6.36；N，3.99。

实施例32

1-(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基萘-2-基)乙同(XIXa)

在-78℃搅拌下，向化合物XVIIIa(816mg，2.94mmol)在乙醚(15.0ml)中的溶液中加入甲基锂(1.4M乙醚溶液，4.19ml，5.88mmol)。室温下1小时后，加入1N HCl(50ml)。分出有机相，用盐水(50ml)和1N NaOH(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩后得到600mg(Y：74％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.83(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.63(d，J＝1.7Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(m，5H)，6.05(t，J＝4.7Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.37(d，J＝4.7Hz，2H)，1.35(s，6H)；MS(DCI)m/e：277(MH⁺).

实施例33

4-(E，Z)-[2-(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸乙酯(I⁵a)

将对[(二乙氧基磷酰基)甲基]苯甲酸甲酯(1.02g，3.40mmol，如在Liebigs Ann.Chem.1985，929中制备的)加到1M甲基亚磺酰负碳离子在二甲亚砜中的溶液(通过将氢化钠在二甲基亚砜中在65℃温热1小时制备)。30分钟后，在室温下将混合物加到化合物XIXa(595mg，2.16mmol)在二甲基亚砜(6.50ml)中的溶液。在室温下3小时后，加入2M的乙醇钠乙醇溶液(1.74ml，3.48mmol)。在室温下16小时后，用5％碳酸氢钠溶液(50ml)稀释混合物，用乙醚(50ml×3)提取。真空下浓缩合并后的有机相，残留物在硅胶上层析(5％乙酸乙酯/己烷)，得到159mg(Y：18％)标题化合物。NMR表明为异构体(E∶Z＝4∶1)的混合物。

实施例344-(E)-[2-(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(I⁶a)

在室温和搅拌下，向化合物I⁵a(159mg，0.388mmol)在乙醇(15.0ml)中的溶液中加入10NNaOH溶液(0.39ml，3.90mmol)。48小时后，用过量的1N HCl(40.0ml)稀释混合物，然后过滤。用水洗后干燥，固体物用乙醇重结晶，得到60mg(Y：40％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.91(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(m，9H)，7.06(d，J＝1.7Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.03(t，J＝4.6Hz，1H)，2.34(d，J＝4.6Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.31(s，6H)；¹³C-NMR(DMSO-d₆)：144.42，140.58，140.14，138.94，138.72，133.12，129.26，129.07，128.47，128.35，127.32，126.71，125.89，125.32，124.07，123.06，38.25，33.16，27.94，17.38；MS(DCI)m/e：395(MH⁺)；IR(KBr)：2958，1680，1602，1292.C₂₇H₂₆O₂的分析结果：

计算值：C，84.78；H，6.85。

测定值：C，84.98；H，6.66。

实施例35

4，4-二甲基-7-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-1-四氢萘酮(XXIa)

在室温下向化合物XIV(2.00g，10.5mmol)在二甲基甲酰胺(16ml)中的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.90g，12.6mmol)和咪唑(1.79g，26.3mmol)。5小时后，加入5％NaHCO₃(50ml)，用己烷(2×75ml)提取混合物，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到3.22g(Y：99％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.44(d，J＝2.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，2.71(t，J＝7.0Hz，2H)，1.99(t，J＝7.0Hz，2H)，1.36(s，6H)，0.98(s，9H)，0.20(s，6H)；MS(DCI)m/e：305(MH⁺).

实施例36

2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5，6-二氢-5，5-二甲基-8-三氟甲磺酰基萘(XXIIa)

在-78℃下向化合物XXIa(2.73g，8.98mmol)在THF(80.0ml)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M THF溶液，9.88mmol，9.88ml)和N-(2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺(9.88mmol，3.54g)。在-78℃搅拌1小时并在室温下搅拌1.5小时后，真空下浓缩反应混合物，残留物在硅胶上层析(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到2.26g(Y：58％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.4Hz，2.5Hz，1H)，5.94(t，J＝4.8Hz，1H)，2.38(d，J＝4.8Hz，2H)，1.27(s，6H)，0.98(s，9H)，0.20(s，6H)；MS(DCI)m/e：437(MH⁺).

实施例37

2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基萘(XXIIIa)

在室温下，向化合物XXIIa(2.26g，5.18mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(25.0ml)中的溶液中加入三苯胂(300mg，0.98mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(147mg，0.16mmol)和三丁基苯基锡(4.18g，11.4mmol)。在85℃搅拌16小时后，加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)。分出有机相，在饱和氟化钾水溶液上搅拌30分钟，再次分出有机相，真空浓缩，残留物在硅胶上层析(用100％己烷洗脱)，得到1.10g(Y：58％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.10(m，5H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.4Hz，2.5Hz，1H)，6.20(d，J＝2.5Hz，1H)，5.68(t，J＝4.8Hz，1H)，2.05(d，J＝4.8Hz，2H)，1.02(s，6H)，0.60(s，9H)，0.00(s，6H)；MS(DCI)m/e：365(MH⁺).

实施例38

5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基萘-2-醇(XXVa)

在室温下向化合物XXIIIa(1.10g，3.02mmol)在THF(10.0ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，3.32ml，3.32mmol)。5分钟后，真空浓缩反应混合物，残留物在硅胶上层析(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到575mg(Y：76％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.36(m，5H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.49(d，J＝2.7Hz，1H)，5.99(t，J＝4.6Hz，1H)，2.34(d，J＝4.6Hz，2H)，1.32(s，6H)；MS(DCI)m/e：251(MH⁺).

实施例39

对苯二甲酸二叔丁基酯(XXVI)

向对苯二甲酰氯(2.00g，9.85mmol)在无水吡啶(25.0ml)中的溶液加入叔丁醇(803mg，10.8mmol)。在85℃16小时后，加入水(75.0ml)，滤出固体物。将固体物溶于乙醇(40ml)中，用饱和碳酸氢钠(2×75ml)洗，然后用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩，得到1.15g(Y：42％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.01(s，4H)，1.60(s，18H)。

实施例40

对苯二甲酸单叔丁酯(XXVII)

向氢氧化钾(255mg，4.55mmol)在4.0ml叔丁醇中的溶液(其中加有0.5ml水用来增溶(中加入在叔丁醇(5.5ml)中的化合物XXVI(1.15g，4.14mmol)。在50℃下3小时后，加入乙醚(35ml)，过滤反应混合物。将固体物溶于水(35.0ml)中，用二氯甲烷(2×50ml)提取，然后用1N HCl酸化。收集沉淀物，得到270mg(Y：30％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.02(m，4H)，1.56(s，9H)；MS(DCI)m/e：223(MH⁺)。

实施例41

4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基-2-萘基)氧基]羰基]苯甲酸叔丁酯(I⁷a)

在0℃下向化合物XXVII(107mg，0.48mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入草酰氯(0.15ml)和二甲基甲酰胺(2滴)。在室温下2小时后，真空下浓缩反应混合物，得到相应的酰氯(化合物XXIVa)。向化合物XXIVa(0.480mmol)在无水吡啶(5ml)中的溶液中加入化合物XXVa(120mg，0.48mmol)。在室温下16小时后，用1N HCl稀释混合物，用乙酸乙酯(100ml)提取，用1N HCl(4×100ml)洗后，用饱和碳酸氢钠(2×100ml)洗涤。分出有机相，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到137mg(Y：63％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ8.16(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(m，6H)，7.07(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.04(t，J＝4.6Hz，1H)，2.38(d，J＝4.6Hz，2H)，1.61.(s，9H)，1.36(s，6H)；MS(DCI)m/e：455(MH⁺).

实施例42

4-[[(5，6-二氢-5，5-甲基-8-苯基-2-萘基)氧基]羰基]苯甲酸(I⁸a)

在室温和搅拌下，向化合物I⁷a(137mg，0.30mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入三氟乙酸(0.270ml)。72小时后，加入1NHCl(30ml)。真空过滤收集沉淀物，用1N HCl洗涤，空气干燥，得到85mg(Y：71％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ13.39(bs，1H)，8.15(d，J＝7.6Hz，2H)，8.05(d，J＝7.6Hz，2H)，7.38(m，6H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.06(t，J＝4.2Hz，1H)，2.35(d，J＝4.2Hz，2H)，1.32(s，6H)；¹³C-NMR(CDCl₃)：166.48，163.99.148.51，142.55，139.77，138.17，35.24，134.59，132.45，131.61，130.01，129.66，129.48，128.57，128.28，127.63，127.41，125.24，120.74，118.36，67.39，38.24，38.07，33.12，28.37；MS(DCI)m/e：399(MH⁺)；IR(KBr)：2964，1738，1698，1246.C₂₄H₂₂O₄·0.5H₂O分析结果：

计算值：C，76.64；H，5.69。

测定值：C，76.66；H，5.89。

实施例43

4-羟基苯甲酸叔丁酯(XXVIIIa)

于-78℃下向在金属弹中的、用异丁烯饱和的4-羟基苯甲酸(2.00g，14.5mmol)在1，4-二噁烷(10.0ml)中的溶液中加入浓硫酸(0.150ml)。封闭所述金属弹，温热至室温。于室温下72小时后，将反应混合物冷却到-78℃，倒入饱和碳酸氢钠(30.0ml)中，用乙醚(2×50.0ml)提取。合并有机相，浓缩，残留物在硅胶上层析(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到290mg(Y：10％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，1.57(s，9H)。

实施例44

4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基-2-萘基)羰基]氧基]苯甲酸叔丁酯(I⁹a)

在0℃下向化合物XVIIIa(200mg，0.720mmol)在无水二氯甲烷(7.00ml)中的溶液中加入草酰氯(0.075ml)和二甲基甲酰胺(2滴)。在室温下2小时后，真空下浓缩反应混合物。向残留物在无水吡啶(5.00ml)中的溶液中加入化合物XXVIIIa(154mg，0.792mmol)。在室温下2小时后，用1N HCl稀释混合物，用乙酸乙酯(50ml)提取，用1N HCl(4×100ml)洗后，用饱和碳酸氢钠(2×100ml)洗涤。分出有机相，真空浓缩，残留物在硅胶上层析(用3％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到203mg(Y：61％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.05(m，3H)，7.85，(d，J＝1.7Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz)，7.38(m，6H)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H)，6.07(t，J＝4.6Hz，1H)，2.40(d，J＝4.6Hz，2H)，1.59(s，9H)，1.38(s，6H)；MS(DCI)m/e：455(MH⁺).

实施例45

4-[[(5，6-二氢-5，5-甲基-8-苯基-2-萘基)羰基]氧基]苯甲酸(I¹⁰a)

在室温下，向化合物I⁹a(203mg，0.48mmol)在二氯甲烷(5.00ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.400ml)。16小时后，加入1N HCl(30ml)。真空过滤收集沉淀物，用1N HCl洗涤，空气干燥，得到133mg(Y：75％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.05-7.31(m，12H)，6.10(t，J＝4.6 Hz，1H)，2.39(d，J＝4.6Hz，2H)，1.34(s，6H)；IR(KBr)：2962，1742，1684，1602；MS(DCI)m/e：399(MH⁺).C₂₄H₂₂O₄·0.850H₂O分析结果：

计算值：C，75.47；H，5.77。

测定值：C，75.52；H，5.43。

实施例46

5，5-二甲基-8-羟基-8-(2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯(XVIId)

在-78℃向化合物XVIa(297mg，1.28mmol)在THF(7.0ml)中的溶液中加入2-氟苯基锂[0.35M THF溶液，1.93mmol，5.50ml；通过下法制备，即在-78℃用叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，2.41mmol，4.09ml)处理在THF(5.0ml)中的2-氟溴苯(552mg，3.15mmol)。在-78℃5分钟后，用注射器将5.50ml转移到化合物XVIa溶液中]。温热至室温(1小时)后，浓缩反应混合物，残留物在硅胶上层析(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到280mg(Y：67％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ(d，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.72(d，J＝1.7Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.18(m，1H)，6.96(m，2H)，3.80(s，3H)，2.50(m，1H)，2.40(d，J＝2.8Hz，1H)，2.05(m，2H)，1.60(m，1H)，1.43(s，3H)，1.35(s，3H).MS(DCI)m/e：329(MH⁺).

实施例47

5，5-二甲基-5，6-二氢-8-(2-氟苯基)萘-2-羧酸(XVIIId)

用制备8-苯基衍生物XVIIIIa的方法，由280mg(0.85mmol)化合物XVIId得到了209mg(Y：83％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.81(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.55-7.25(m，6H)，6.09(t，J＝4.5Hz，1H)，2.38(d，J＝4.5Hz，2H)，1.32(s，6H)；MS(DCI)m/e297(MH⁺).

实施例48

4-[[[5，6-二氢-5，5-二甲基-8-(2-氟苯基)-2-萘基]羰基]氨基]苯甲酸甲酯(I³g)

在0℃下将化合物XVIIId(200mg，0.676mmol)在无水二氯甲烷(5.0ml)中的溶液中用草酰氯(0.20ml，2.29mmol)和2滴N，N-二甲基甲酰胺处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空下浓缩混合物。残留物溶于无水吡啶(5.0ml)中，向其中加入4-氨基苯甲酸甲酯(Aldrich，102mg，0.68mmol)。在室温下2小时后，混合物用1N HCl稀释，用乙酸乙酯(100ml)提取。用1N HCl(3×100ml)和饱和碳酸氢钠(2×100ml)洗涤。分出有机相，真空浓缩。残留物在硅胶上层析(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到226mg(Y：78％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.10(m，7H)，6.11(t，J＝4.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.42(d，J＝4.5Hz，2H)，1.39(s，6H)MS(DCI)m/e：430(MH⁺).

实施例49

4-[[[5，6-二氢-5，5-二甲基-8-(2-氟苯基)-2-萘基]羰基]氨基]苯甲酸(I⁴g)

用制备8-苯基衍生物I⁴a时所给出的方法，由226mg(0.527mmol)化合物I³g得到了180mg(Y：82％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.73(s，1H)，10.43(s，1H)，7.89-7.78(m，5H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.19(m，5H)，6.10(t，J＝4.5Hz，1H)，2.38(d，J＝4.5Hz，2H)，1.33(s，6H)；¹³C-NMR(DMSO-d₆)：δ166.89，165.80，161.12，147.85，143.24，133.08，132.95，132.57，131.54，130.18，129.93，129.48，126.91，125.37，124.88，124.29，123.86，119.42，119.33，115.75，115.46，37.89，33.48，27.75.C₂₆H₂₂N₁O₃F₁·0.25H₂O分析结果：

计算值：C，74.36；H，5.40；N，3.34。

测定值：C，74.50；H，5.40；N，3.17。

实施例50

5，5-二甲基-8-氧代-5，8-二氢萘-2-羧酸甲酯(XXXa)

将其中R⁷是甲基的式XVI化合物(反应式XXI)(2.00g，8.60mmol)、氯三甲基甲硅烷(TMS-C1，1.12g，10.3mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，1.70g，11.2mmol)在10ml无水二氯甲烷中的混合物搅拌回流1小时。用75ml乙醚稀释混合物，用20ml 0.1N HCl和20ml水洗，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残留物真空中干燥。向残留物中加入30ml乙腈和乙酸钯(2.12g，9.50mmol)。搅拌16小时后，加入另外的乙酸钯(1.06g，4.75mmol)，将所得混合物搅拌16小时。将混合物滤过硅藻土(celite)垫，用乙腈洗涤，收集滤液，蒸发，残留物用水(30ml)稀释，用乙醚(30ml×3)提取。合并提取液，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物通过快速硅胶柱层析纯化(用乙酸乙酯∶己烷，1∶20到1∶5洗脱)，得到1.42g(Y：64％)固状标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.50(s，6H)，3.94(s，3H)，6.41(d，J＝10.2Hz，1H)，6.94(d，J＝10.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，8.22(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，8.82(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI)m/e：321(MH⁺).

实施例51

5，5，6-三甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯(XXXIa)

在-50℃下向氰化亚铜(724mg，808mmol)在40ml无水乙醚中的悬浮液中缓慢地加入甲基锂(1.4M乙醚溶液，11.5ml，16.2mmol)。搅拌1小时后，将溶液冷却到-78℃，加入三氟化硼醚合物(573mg，4.04mmol)，接着缓慢加入在10ml乙醚中的烯酮酯XXXa(930mg，4.04mmol)。搅拌45分钟后，用饱和氯化铵溶液(30ml)使反应停止，用乙醚(30ml×3)提取混合物，合并醚提取液，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷∶乙酸乙酯，20∶1到5∶1洗脱)，得到251mg(25％产率)的固状标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.05(d，J＝6.9Hz，3H)，1.30，1.44(s，3 H each)，2.15-2.30(m，1H)，2.55(dd，J＝9.3，17.5Hz，1H)，2.81(dd，J＝4.5，17.5Hz，1H)，3.93(s，3H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(dd，J＝1，9，8.3Hz，1H)，8.66(d，J＝1.9Hz，1H)；MS(DCI)m/e：247(MH⁺).C₁₅H₁₈O₃分析结果：

计算值：C，73.15；H，7.37。

测定值：C，72.78；H，7.31。

实施例52

5，5，6-三甲基-8-苯基-5，6-二氢萘-2-羧酸甲酯(XXXIIa)

在-30℃向化合物XXXIa(390mg，1.58mmol)在10ml无水THF中的溶液中加入苯基溴化镁(3.0M乙醚溶液，1.05ml，3.15mmol)。搅拌10分钟后，将温度升到0℃，并搅拌20分钟，用20ml饱和氯化铵停止反应，用乙酸乙酯(25ml×3)提取。合并提取液，用水(20ml)洗，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。向残留物中加入20ml无水苯和对甲苯磺酸(50mg)。将溶液回流下搅拌30分钟，然后蒸发，残留物在硅胶上进行快速层析纯化(乙酸乙酯∶己烷，1∶20到1∶10)，得到380mg(Y：78％)浅黄色油状标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.01(d，J＝7.1Hz，3H)，1.29，1.36(s，3 H each)，2.35-2.43(m，1H)，3.82(s，3H)，5.94(d，J＝5.0Hz，1H)，7.33-7.42(m，5H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)；MS(DCI)m/e：307(MH⁺).C₂₁H₂₂O₂分析结果：

计算值：C，82.32；H，7.24。

测定值：C，82.10；H，7.32。

实施例53

5，5，6-三甲基-8-苯基-5，6-二氢萘-2-羧酸(XVIIIe)

将化合物XXXIIa(224mg，0.73mmol)和2N NaOH(3.7ml，7.4mmol)在7ml THF和7ml甲醇中的溶液在60℃搅拌1.5小时。将混合物减压浓缩，用10ml 1NHCl酸化，用乙酸乙酯(20ml×3)提取。合并提取液，用水(10ml)洗，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，残留物用乙醚-己烷结晶，得到220mg固状物(定量产率)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.02(d，J＝7.1Hz，3H)，1.31，1.37(s，3Heach)，2.35-2.45(m，1H)，5.95(d，J＝5.1Hz，1H)，7.30-7.40(m，5H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(d，J＝1.9Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)；MS(DCI)m/e：293(MH⁺).C₂₀H₂₀O₂·0.125H₂O分析结果：

计算值：C，81.53；H，6.93。

测定值：C，81.68；H，6.86。

实施例54

4-[[(5，6-二氢-5，5，6-三甲基-8-苯基-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸甲酯(I³d)

在0℃下向化合物XVIIIe(206mg，0.71mmol)在4ml二氯甲烷中的溶液中加入草酰氯(179mg，1.41mmol)和1滴二甲基甲酰胺。将溶液在0℃搅拌2小时，并在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂。残留物经真空干燥。向残留物中加入对氨基苯甲酸甲酯(128mg，0.85mmol)和4ml无水吡啶。将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，残留物用1NHCl(20ml)稀释，用乙酸乙酯(20ml×3)提取。合并提取液，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物在硅胶上进行快速层析纯化(用己烷∶乙酸乙酯，10∶1到5∶1洗脱)，得到234mg(Y：78％)泡沫状标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.03(d，J＝7.1Hz，3H)，1.30，1.37(s，3 H each)，2.35-2.45(m，1H)，3.90(s，3H)，5.98(d，J＝5.0Hz，1H)，7.30-7.41(m，5H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.72(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.97 and 8.00(s over d，J＝8.7Hz，3H)；MS(DCI)m/e：426(MH⁺)C₂₈H₂₇NO₃·0.5H₂O分析结果：

计算值：C，77.39；H，6.50；N，3.22。

测定值：C，77.34；H，6.19；N，3.33。

实施例55

4-[[(5，6-二氢-5，5，6-三甲基-8-苯基-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸(I⁴d)

将化合物I³d(224mg，0.53ml)和2N NaOH(2.65ml，5.30mmol)在5mlTHF和5ml甲醇中的混合物在室温下搅拌16小时。用1NHCl酸化所得溶液，减压浓缩。残留物用20ml水稀释，过滤。收集固体，在乙醚中研磨，得到127mg (Y：59％)浅黄色粉状的标题产物；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ0.97(d，J＝7.1Hz，3H)，1.26，1.31(s，3 H each)，2.37-2.41(m，1H)，5.98(d，J＝5.0Hz，1H)，7.31-7.45(m，6H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79-7.89(m，6H)，10.43(s，1H)，12.72(s，1H)；MS(DCI)m/e：411(MH⁺).C₂₇H₂₅NO₃·0.5H₂O分析结果：

计算值：C，77.12；H，6.23；N，3.33。

测定值：C，77.41；H，6.05；N，3.26。

实施例565，5，7-三甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯(XXXVa)

在-78℃和氮气气氛下，向其中R⁷是甲基的化合物XVI(反应式XXII)(0.60g，2.58mmol)在10ml无水THF和1ml六甲基磷酰胺(HMPA)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LHMDS，1M己烷溶液，2.71ml，2.71mmol)。搅拌2小时后，将溶液温热到-40℃，加入碘甲烷(0.73g，5.16mmol)。将反应混合物搅拌2.5小时，用饱和氯化铵溶液(20ml)停止反应。用乙酸乙酯(20ml×3)提取混合物，合并提取液，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物在硅胶上进行快速层析纯化(用乙酸乙酯∶己烷，1∶30到1∶10洗脱)，得到516mg(Y：81％)白色固状的标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.27(d，J＝6.6Hz，3H)，1.40，1.45(s，3 H each)，1.91(d，J＝2.0Hz，1H)，1.94(s，1H)，2.78-2.91(m，1H)；3.93(s，3H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，8.16(dd，J＝1.9；8.2Hz，1H)，8.64(d，J＝1.9Hz，1H)；MS(DCI)m/e：247.C₁₅H₁₈O₃分析结果：

计算值：C，73.15；H，7.37。

测定值：C，73.15；H，7.51。

实施例57

5，5，7-三甲基-8-苯基-5，6-二氢萘-2-羧酸甲酯(XXXVIa)

在0℃向化合物XXXVa(500mg，2.03mmol)在20ml无水THF中的溶液中缓墁加入苯基溴化镁(3.0M乙醚溶液，1.35ml，4.06mmol)。在0℃搅拌混合物1小时后，用20ml饱和氯化铵溶液停止反应。用乙酸乙酯(25ml×3)提取。合并提取液，用硫酸镁干燥，并蒸发。向残留物中加入10ml苯和对甲苯磺酸(0.1mg)。将溶液回流下搅拌30分钟，然后蒸发，残留物在硅胶上进行快速层析纯化(乙酸乙酯∶己烷，1∶30到1∶10)，得到380mg(Y：61％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.35(s，6H)，1.73(s，3H)，2.31(s，2H)，3.77(s，3H)，7.17(d，J＝6.8Hz，2H)，7.29-7.45(m，5H)，7.80(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)；MS(DCI)m/e：307.

实施例58

5，5，7-三甲基-8-苯基-5，6-二氢萘-2羧(XVIIIf)

将酯XXXVIa(180mg，0.62mmol)和1N NaOH(1.22ml，2mmol)在5mlTHF和2ml甲醇中的溶液在60℃搅拌3小时。将溶液减压浓缩至大约3ml，用10ml 1N HCl稀释，用乙酸乙酯(30ml×2)提取。合并提取液，用水(10ml)洗，用硫酸镁干燥，蒸发。得到150mg固状标题酸(Y：83％)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.35(s，6H)，1.73(s，3H)，2.32(s2H)，7.15(d，J＝6.7Hz，2H)，7.32(d，J＝1.6Hz，1H)；7.35-7.45(m，4H)，7.86(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)；MS(DCI)m/e：293(MH⁺).C₂₀H₂₀O₂·0.25H₂O分析结果：

计算值：C，80.91；H，6.96。

测定值：C，81.01；H，6.82。

实施例59

4-[[(5，6-二氢-5，5，7-三甲基-8-苯基-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸甲酯(I³e)

在0℃下向酸XVIIIf(171mg，0.59mmol)在4ml二氯甲烷中的溶液中加入草酰氯(150mg，1.18mm0l)和1滴二甲基甲酰胺。将溶液在0℃搅拌1小时，并在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂。残留物经真空干燥。向残留物中加入对氨基苯甲酸甲酯(98mg，0.65mmol)和3ml无水吡啶。将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，残留物用1N HCl(20ml)稀释，用乙酸乙酯(20ml×3)提取。合并提取液，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物在硅胶上进行快速层析纯化(用己烷∶乙酸乙酯，20∶1到5∶1洗脱)，得到149mg(Y：78％)油状标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.37(s，6H)，1.75(s，3H)，2.34(s，2H)，3.90(s，3H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18(bd，J＝6.8Hz，2H)；7.33-7.46(m，4H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65 and 7.67(d over bs，J＝1.9Hz，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(DCI)m/e：426(MH⁺).

实施例60

4-[[(5，6-二氢-5，5，7-三甲基-8-苯基-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸(I⁴e)

将化合物I³e(97mg，0.23ml)和2N NaOH(1.15ml，2.30mmol)在5mlTHF和5ml甲醇中的混合物在室温下搅拌12小时。用1N HCl酸化所得溶液，减压浓缩。残留物用10ml水稀释，用乙酸乙酯(15ml×2)提取。合并提取液，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。残留物在乙醚-己烷中研磨，得到77mg(Y：82％)白色固状的标题产物；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.33(s，6H)，1.69(s，3H)，2.31(s，2H)，7.02(s，1H)，7.15(d，J＝7.9Hz，2H)，7.33-7.49(m，4H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，2H)，7.87(d，J＝8.6Hz，2H)；MS(DCI)m/e：412(MH⁺).C₂₇H₂₅NO₃·0.25H₂O分析结果：

计算值：C，77.95；H，6.18；N，3.37。

测定值：C，77.93；H，6.01；N，3.27。

实施例61

10，10-二甲基-9-氧代-5，8，8a，9，10，10a-六氢蒽-2-羧酸甲酯(XXXVIIa)

在-78℃用1，3-丁二烯饱和烯酮XXXa(500mg，2.17mmol)和氯化铝(260mg，1.95mmol)在10ml无水甲苯中的溶液。在室温搅拌18小时后，用20ml 1N HCl稀释混合物，用乙酸乙酯(30ml×3)提取。合并提取液，用水(20ml)和饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残留物在硅胶上进行快速层析纯化(用乙酸乙酯：己烷，1∶20到1∶5洗脱)，得到638mg(定量产率)油状标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.45，1.49(s，3 H each)，1.60-1.75(m，1H)，2.10-2.30(m，3H)，2.99-3.06(bd，J＝18Hz，1H)，3.29(bs，1H)，3.91(s，3H)，5.53-5.58(m，1H)，5.70-5.76(m，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，8.16(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，8.64(d，J＝1.8Hz，1H)；MS(DCI)m/e：285(MH⁺).C₁₈H₂₀O₃分析结果：

计算值：C，76.03；H，7.09。

测定值：C，75.73；H，7.25。

实施例62

10，10-二甲基-9-苯基-5，8，10，10a-四氢蒽-2-羧酸甲酯(XXXXIIa)

在-30℃向化合物XXXVIIa(600mg，2.11mmol)在5ml无水THF中的溶液中缓慢加入苯基溴化镁(3.0M乙醚溶液，1.76ml，5.28mmol)。搅拌15分钟后，在20分钟内将温度缓慢升到0℃。用30ml饱和氯化铵停止反应，用乙酸乙酯(30ml×3)提取。合并提取液，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶快速层析(用乙酸乙酯∶己烷，1∶20到1∶5洗脱)部分纯化残留物，得到520mg粗醇。向醇中加入10ml无水苯和对甲苯磺酸(50mg)。将溶液回流下搅拌3小时。然后蒸发，残留物在硅胶上进行快速层析纯化(乙酸乙酯∶己烷，1∶20到1∶5)，得到265mg(Y：36％)油状标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.34，1.44(s，3 H each)，1.92-2.05(m，1H)，2.25-2.45(m，2H)，2.65-2.80(m，2H)，3.78(s，3H)，5.55-5.78(m，2H)，7.16(d，J＝6.8Hz，2H)，7.31(d，J＝1.7Hz，1H)，7.30-7.50(m，6H)，7.82(dd，J＝1.7，8.0Hz，1H).

实施例63

10，10-二甲基-9-苯基-5，8，10，10a-四氢蒽-2-羧酸(XVIIIg)

将化合物XXXVIIIa(260mg，0.75mmol)和3N NaOH(2.5ml，7.5mmol)在10ml甲醇中的溶液在80℃搅拌3小时。蒸发溶剂，用1NHCl酸化残留物，用乙酸乙酯(30ml×3)提取。合并提取液，用水(20ml)洗，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到235mg(Y：95％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.34，1.44(s，3 H each)，1.93-2.05(m，1H)，2.25-2.37(m，1H)，2.41(dd，J＝5.0，11.9Hz，1H)，2.65-2.80(m，2H)，5.60-5.70(m，2H)，7.14(d，J＝6.7Hz，2H)，7.32(d，J＝1.8Hz，1H)，7.36-7.46(m，4H)，7.85(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)；MS(DCI)m/e：331(MH⁺).C₂₃H₂₂O₂分析结果：

计算值：C，83.61；H，6.71。

测定值：C，83.25；H，6.86。

实施例64

4-[[(5，8，10，10a-四氢-10，10-二甲基-9-苯基-2-蒽基)羰基]氨基]苯甲酸甲酯(I³f)

在0℃下向酸XVIIIq(225mg，0.68mmol)在4ml二氯甲烷中的溶液中加入草酰氯(172mg，1.36mmol)和1滴二甲基甲酰胺。将溶液在0℃搅拌2小时，并在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，残留物经真空干燥。向残留物中加入对氨基苯甲酸甲酯(122mg，0.81mmol)和2ml无水吡啶。将混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，残留物用1N HC1(20ml)稀释，用乙酸乙酯(30ml×3)提取。合并提取液，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物在硅胶上进行快速层析纯化(用己烷∶乙酸乙酯，20∶1到5∶1洗脱)，得到210mg(Y：67％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.36，1.45(s，3 H each)，1.95-2.05(m，1H)，2.33(dt，J＝4.6，16.1Hz，1H)，2.44(dd，J＝5.1，12.0Hz，1H)，2.65-2.82(m，2H)，3.89(s，3H)，5.60-5.73(m，2H)，7.09(d，J＝1.9Hz，1H)，7.18(bd，J＝6.7Hz，2H)，7.33-7.47(m，4H)，7.59-7.65(m，3H)，7.70(bs，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，2H)； MS(DCI)m/e：464(MH⁺).

实施例65

4-[[(5，8，10，10a-四氢-10，10-二甲基-9-苯基-2-蒽基)羰基]氨基]苯甲酸(I⁴f)

将酯I³f(210mg，0.45mmol)和二丁锡氧化物(228mg，0.92mmol)在5ml无水甲苯中的溶液回流下搅拌2天。向混合物中加入1NHCl(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)提取。合并提取液，用水(10ml)洗，浓缩至大约20ml，然后将溶液与10ml 20％氟化钾溶液一起搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(20ml×2)提取。合并提取液，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物在硅胶上进行快速层析纯化(用MeOH∶CH₂Cl₂，1∶100到1∶5洗脱)，得到72mg(Y：35％)黄色固状的标题产物；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.30，1.41(s，3H each)，1.85(bt，J＝12.1Hz，1H)，2.28-2.35(m，1H)，2.41(dd，J＝5.0，11.5Hz，1H)，2.55(bd，J＝19.1Hz，1H)，2.75(bd，J＝19.1Hz，1H)，5.60-5.80(m，2H)，7.02(d，J＝1.9Hz，1H)，7.12(d，J＝6.9Hz，2H)，7.35-7.48(m，4H)，7.73(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，10.35(s，1H)；MS(DCI)m/e：450(MH⁺).C₃₀H₂₇NO₃·0.75H₂O分析结果：

计算值：C，77.81；H，6.20；N，3.02。

测定值：C，78.09；H，5.99；N，3.14。

实施例66

4，4-二甲基-7-碘-1-四氢萘酮(XXXIX)

向4，4-二甲基-7-氨基-1-四氢萘酮(XII)(1.82g，10.0mmol)在浓盐酸(4.69ml)中的溶液中加入冰冷的水(3.13ml)。然后用冰盐浴将反应混合物冷却到0℃。将温度保持在0-5℃之间搅拌下滴加亚硝酸钠(0.76g，11.0mmol)在水(3.13ml)中的溶液对反应混合物重氮化。搅拌15分钟后，将反应混合物加到碘化钾(3.63g，21.9mmol)在水(18.8ml)中的溶液中。放置30分钟后，用乙酸乙酯(1×100ml)提取暗色胶状物。真空浓缩有机相，残留物在硅胶上层析(用5％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到1.56g(Y：54％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，2.72(t，J＝6.8Hz，2H)，2.01(t，J＝6.8Hz，2H)，1.37(s，6H)；MS(DCI)m/e：301(MH⁺).

实施例674-乙烯基苯甲酸甲酯

在0℃下向4-乙烯基苯甲酸(Alarich，2.18g，14.7mmol)在无水乙腈(14.0mmol)中的溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(Aldrich，2.46g，1.62mmol)和碘甲烷(Aldrich，3.13g，22.1mmol)。将反应混合物温热到室温，搅拌3小时。向混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，用盐水(50ml)洗涤。分出有机相，真空浓缩。残留物在硅胶上层析(用5％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到1.05g(Y：44％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，6.76(m，1H)，5.87(d，J＝17.6Hz，1H)，5.38(d，J＝11.0Hz，1H)，3.91(s，3H)；MS(DCI)m/e：163(MH⁺).

实施例68

4-[[(E)-(5，6，7，8-四氢-5，5-二甲基-8-氧代)-2-萘基]乙烯基]苯甲酸甲酯(XLa)

向4，4-二甲基-7-碘-1-四氢萘酮(XXXIX)(1.55g，5.17mmol)和4-乙烯基苯甲酸甲酯(1.67g，10.34mmol)在二甲基甲酰胺(16.0ml)中的溶液中加入乙酸钯(II)(Aldrich，58mg，0.259mmol)、四丁基氯化铵水合物(Aldrich，1.49g，5.17mmol)和碳酸氢钠(Mallinckrodt，1.09g，12.9mmol)。将反应混合物加热到70℃保持4小时，然后在室温下搅拌16小时。向混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，用盐水(50ml)洗脱。真空浓缩有机相，残留物在硅胶上层析(用10％乙酸乙酸/己烷洗脱)，得到1.29g(Y：75％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.19(d，J＝1.7Hz，1H)，8.04(d，J＝8.2Hz，2H)，6.69(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(s，2H)，3.93(s，3H)，2.76(t，J＝6.8Hz，2H)，2.05(t，J＝6.8Hz，2H)，1.41(s，6H)； MS(DCI)m/e：335(MH⁺).

实施例69

4-[[(E)-(5，6，7，8-四氢-5，5-二甲基-8-苯基-8-羟基)-2-萘基]乙烯基]苯甲酸甲酯(XLIa)

用制备8-苯基衍生物XVIIa时所用的方法，由1.29g(3.86mmol)化合物XLa得到了1.39g(Y：87％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.98(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(m，5H)，7.31(s，5H)，7.03(m，2H)，3.91(s，3H)，2.22(m，2H)，1.85(m，1H)，1.60(m，1H)，1.40(s，3H)，1.35(s，3H).

实施例70

4-[[(E)-(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]乙烯基]苯甲酸(I¹¹a)

向化合物XLIa(1.38g，3.35mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中加入对甲苯磺酸(p-TsOH，20mg)，在70℃加热0.5小时后，冷却反应混合物，真空浓缩。残留物溶于1∶1乙醇/四氢呋喃溶液(20.0ml)中，在室温下用10N NaOH(33.7mmol，3.37ml)处理。16小时后，加入过量1NHCl(75ml)，真空下过滤收集沉淀物，得到1.23g(Y：97％)标题化合物；¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ12.87(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.47-7.24(m，7H)，7.07(m，2H)，6.00(t，J＝4.5Hz，1H)，2.30(d，J＝4.5Hz，2H)，1.28(s，6H)；¹³C-NMR(DMSO-d₆)167.02，145.09，141.35，140.16，138.59，134.22，133.52，130.96，129.66，129.23，128.52，128.33，127.31，126.87，126.65，126.45，125.30，124.69，124.46，38.23，33.29，27.89； MS(DCI)m/e：381(MH⁺)；IR(KBr)：2922，2818，1684，1604cm^-1.C₂₇H₂₄O₂.0.65H₂O分析结果：

计算值：C，82.69；H，6.50。

测定值：C，83.00；H，6.41。

实施例71

4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]羰基]硫基]苯甲酸(I¹²a)

在0℃下向化合物XVIIIa(119mg，0.430mmol)在无水二氯甲烷(5.0ml)中的溶液中加入草酰氯(0.13ml，1.5mmol)和2滴N，N-二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。所得残留物溶于无水吡啶(5.0ml)，向其中加入4-巯基苯甲酸(Apin，66mg，0.43mmol)。在室温下3小时后，用1NHCl稀释反应混合物，用乙酸乙酯(50ml)提取，用1N HCl(3×50ml)和饱和碳酸氢钠(2×100ml)洗涤。分出有机相，真空浓缩，残留物进行硅胶层析(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到40ml(Y：23％)标题产物；¹H-NMR(DMSO)：δ7.98(d，J＝8.3Hz，2H)，7.91(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48-7.27(m，6H)，6.11(t，J＝4.5Hz，1H)，2.38(d，J＝4.5Hz，2H)，1.33(s，6H)；MS(DCI)m/e：415(MH⁺)；IR(KBr)：3440，2962，1684，1594cm^-1.C₂₆H₃₂O₃S₁·1.2H₂O分析结果：

计算值：C，71.60；H，5.64。

测定值：C，71.65；H，5.44

实施例72

4-[[[(5，6，7，8-四氢-5，5-二甲基-8-氧代)-2-萘基]硫基]羰基]苯甲酸叔丁酯(XLIVa)

在0℃下向对苯二甲酸单叔丁酯(122mg，0.550mmol)在无水二氯甲烷(5.0ml)中的溶液中加入草酰氯(0.17ml，1.95mmol)和2滴N，N-二甲基甲酰胺。在室温下搅拌2小时后，真空浓缩混合物。残留物溶于无水吡啶(5.0ml)中，向其中加入4，4-二甲基-7-巯基-1-四氢萘酮(XLIII)(113mg，0.550mmol)。在室温下2小时后，用1N HCl稀释反应混合物，用乙酸乙酯(50ml)提取，用1N HCl(3×50ml)和饱和碳酸氢钠(2×50ml)洗涤。分出有机相，真空浓缩，残留物进行硅胶层析(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到80ml(Y：35％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.16(d，J＝1.8Hz，1H)，8.11-8.03(m，4H)，7.67(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，2.77(t，J＝6.8Hz，2H)，2.06(t，J＝6.8Hz，2H)，1.63(s，9H)，1.44(s，6H)；MS(DCI)m/e：355(M-C₄H₉+H)⁺.

实施例73

4-[[[(5，6，7，8-四氢-5，5-二甲基-8-苯基-8-羟基)-2-萘基]硫基]羰基]苯甲酸叔丁酯(XLVa)

用制备8-苯基衍生物XVIIa时所用的方法，由80mg(0.19mmol)化合物XLIVa得到了46mg(Y：50％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.03(m，4H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.20(m，6H)，2.30-2.10(m，3H)，1.90(m，1H)，1.63(s，9H)，1.45(s，3H)，1.37(s，3H)；MS(DCI)m/e：471(MH⁺).

实施例74

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]硫基]羰基]苯甲酸(I¹³a)

向化合物XLVa(46mg，0.094mmol)在甲苯(5.0ml)中的溶液中加入数毫升对甲苯磺酸(～3mg)。在70℃加热0.5小时后，冷却反应混合物，真空浓缩。残留物溶于二氯甲烷(2.0ml)中，在室温下向其中加入三氟乙酸(0.08ml)。16小时后，用乙酸乙酯(20ml)稀释反应混合物，用1N HCl(20ml)洗涤。分出有机相，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到34mg(Y：同87％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.03(m，4H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63-7.30(m，6H)，6.96(d，J＝1.9Hz，1H)，6.07(t，J＝4.5Hz，1H)，2.36(d，J＝4.5Hz，2H)，1.18(s，6H)；MS(DCI)m/e：415(MH⁺).IR(KBr)：3432，2962，1680，1202.C₂₆H₂₂O₃S₁·0.35H₂O分析结果：

计算值：C，74.21；H，5.44。

测定值：C，74.18；H，5.22。

实施例75

4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]乙基]苯甲酸乙酯

搅拌下在45psi H₂下向化合物I¹⁵a(118mg，0.290mmol)在甲苯(7.0ml)中的溶液中加入用铅毒化的5％钯/碳酸钙(Aldrich，Lindlar催化剂，15mg)。16小时后，将反应混合物滤过硅藻土(celite)垫，真空浓缩滤液，得到60mg(Y：50％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.93(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30(m，6H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，6.81(d，J＝1.8Hz，1H)，5.97(t，J＝4.5Hz，1H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，2.84(m，4H)，2.34(d，J＝4.5Hz，2H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33(s，6H)；MS(DCI)m/e：411(MH⁺).

实施例76

4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]乙基]苯甲酸(I¹⁷a)

向化合物4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]乙基]苯甲酸乙酯(60mg，0.146mmol)在乙醇(5.0ml)中的溶液中加入10NNaOH(2.0mmol，0.20ml)。在70℃1小时后，加入过量的1N HCl(20ml)，真空过滤收集沉淀物，得到59mg(Y：99％)标题产物；¹H-NMR(DMSO-d₆)；δ7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38-7.29(m，3H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，7.21-7.10(m，4H)，6.62(d，J＝1.7Hz，1H)，5.93(t，J＝4.5Hz，1H)，2.78(m，4H)，2.25(d，J＝4.5Hz，2H)，1.24(s，6H).MS(DCI)m/e：383(MH⁺)；IR(KBr)：2956，1688，1610，1422cm^-1.

C₂₇H₂₆O₂分析结果：

计算值：C，84.78；H，6.85。

测定值：C，84.53；H，6.81。

实施例77

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]硫代羰基]氨基]苯甲酸甲酯

向化合物I³a(285mg，0.693mmol)在THF(6.0ml)中的溶液中加入五硫化二磷(Aldrich，205mg，0.46lmmol)。回流0.75小时后，浓缩混合物，用二氯甲烷(50ml)稀释，用5％碳酸钠(2×50ml)洗涤。真空下浓缩有机相，残留物在硅胶上层析(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到88mg(Y：30％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.92(s，1H)，8.05(d，J＝8.6Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(m，8H)，6.07(t，J＝4.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.38(d，J＝4.5Hz，2H)，1.36(s，6H)；MS(DCI)m/e：428(MH⁺).

实施例78

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]硫代羰基]氨基苯甲酸(I¹⁸a)

用制备8-苯基衍生物I⁴a时所给出的方法，由80mg(0.186mmol)4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]硫代羰基]氨基]苯甲酸甲酯，得到了69mg(Y：90％)标题产物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.88(s，1H)，11.89(s，1H)，7.87(m，4H)，7.60(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(m，6H)，6.07(t，J＝4.5Hz，1H)，2.35(d，J＝4.5Hz，2H)，1.32(s，6H)；MS(DCI)m/e：414(MH⁺)；IR(KBr)：2922，1688，1606，1514cm^-1.C₂₆H₂₃O₂N₁S₁·0.5H₂O分析结果：

计算值：C，73.91；H，5.73； N，3.31。

测定值：C，73.60；H，5.76； N，3.21。

实施例79

5，6-二氢-5，5-二甲基-2-[1-(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基-8-苯基萘(LVIa)

向实施例32的化合物XIXa(2.73g，9.89mmol)在无水二氯甲烷(10.0ml)中的溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(Aldrich，1.80g，11.87mmol)和氯三甲基甲硅烷(1.18g，10.9mmol)。将反应混合物轻轻回流2小时，并在室温下搅拌16小时。向混合物中加入戊烷(100ml)，用0.1N HCl(50ml)和稀的碳酸氢钠(50ml)洗涤所述溶液。用无水硫酸镁干燥有机相，然而减压浓缩，得到3.17g(Y：92％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.45(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.39-7.24(m，7H)，5.99(t，J＝4.5Hz，1H)，4.74(d，J＝1.6Hz，1H)，4.30(d，J＝1.6Hz，1H)，2.35(d，J＝4.5Hz，2H)，1.34(s，6H)，0.14(s，9H).

实施例80

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基-2-萘基]羰基]甲基]苯甲酸甲酯(I²²a)

向化合物LVIa(864mg，2.48mmol)和4-溴苯甲酸甲酯(Aldrich，355mg，1.65mmol)在无水苯(10.0ml)中的溶液中加入三丁基氟化锡(Aldrich，806mg，2.61mmol)和PdCl₂P(o-CH₃C₆H₄)₃)₂[(59mg，0.074mmol)，由氯化二(乙腈)钯(II)(Aldrich，0.074mmol，19.3mg)和三甲苯基)膦(Aldrich，0.149mmol，45.3mg)制备]。回流4小时后，用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物，用1N NaOH(50ml)洗涤。有机相在硅胶上层析(用5％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到265mg(Y：39％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.92(d，J＝8.5Hz，2H)，7.87(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(m，3H)，7.29(m，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，6.03(t，J＝4.5Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.90(s，3H)，2.37(d，J＝4.5Hz，2H)，1.35(s，6H)；MS(DCI)m/e：411(MH⁺).

实施例81

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]羰基]甲基]苯甲酸(I²³a)

向化合物I²²a(200mg，0.488mmol)在无水甲苯中的溶液中加入二丁基锡氧化物(Aldrich，364mg，1.46mmol)。回流16小时后，真空浓缩反应混合物，残留物在硅胶上层析(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到70mg不纯产物(存在锡副产物)。再通过制备性薄层层析纯化，得到10mg(Y：5％)标题产物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.99(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.42(m，3H)，6.05(t，J＝4.5Hz，1H)，4.30(s，1H)，4.28(s，1H)，2.34(d，J＝4.5Hz，2H)，1.31(s，6H)；MS(CDI)m/e：397(MH⁺)；高分辨质谱：计算值：397.1804；测定值：397.1816。

偏离3.0 ppM。

实施例82

5，6-二氢-5，5-二甲基-2-羟甲基-8-苯基萘(LVIIa)

使95％氢化锂铝粉(LAH，40mg，1.0mmol)在无水乙醚(5.0ml)中的溶液回流直至大多数氢化物溶解。然后缓慢加入化合物XVIIIa(485mg，1.66mmol)在无水乙醚(5.0ml)中的溶液，0.5小时后，加入乙酸乙酯(20ml)和1N HCl(20ml)。分出有机相，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到368mg(Y：84％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.36(m，6H)，7.26(m，1H)，7.02(d，J＝1.8Hz，1H)，5.99(t，J＝4.5Hz，1H)，4.55(s，2H)，2.05(d，J＝4.5Hz，2H)，1.34(s，6H)；MS(DCI)m/e：247(M⁺-OH).

实施例83

5，6-二氢-5，5-二甲基-2-溴甲基-8-苯基萘(LVIIIa)

向四溴化碳(Aldrich，1.36g，4.09mmol)和三苯膦(Aldrich，1.07g，4.09mmol)在无水乙醚(20ml)中的溶液中加入化合物LVIIa(900mg，3.41mmol)。在室温下16小时后，过滤反应混合物，真空下浓缩滤液。残留物在硅胶上层析(用3％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到790mg(Y：71％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)；δ7.39(m，6H)，7.27(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝1.8Hz，1H)，6.01(t，J＝4.5Hz，1H)，4.39(s，2H)，2.35(d，J＝4.5Hz，2H)，1.34(s，6H)；MS(DCI)m/e：327(MH⁺).

实施例84

4-[[[(5，6-二氢-5，6-二甲基-8-苯基)-2-萘基]甲基]氧基]苯甲酸乙酯(I²⁵a)

在室温下向4-羟基苯甲酸乙酯(Aldrich，152mg，0.917mmol)在乙二醇二甲醚(6.0ml)中的溶液中加入60％氢化钠(1.05mmol，43mg)。0.15小时后，加入化合物LVIIIa(330mg，1.01mmol)。16小时后，用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物，用1N盐酸(2×50ml)洗涤。真空下浓缩有机相，残留物在硅胶上层析(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到64mg(Y：17％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(m，7H)，7.06(s，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.01(t，J＝4.5Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，2.36(d，J＝4.5Hz，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35(s，6H)；MS(DCI)m/e413(MH⁺).

实施例85

4-[[[(5，6-二氢-5-5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]甲基]氧基]苯甲酸(I²⁶a)

用制备8-苯基衍生物I⁴a时所给出的方法，由64mg(0.155mmol)化合物I²⁵a得到了50mg(Y：84％)标题产物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.59(s，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(m，7H)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H)，6.96(s，1H)，5.99(t，J＝4.5Hz，1H)，5.04(s，2H)，2.30(d，J＝4.5Hz，2H)，1.27(s，6H)； MS(DCI)m/e：385(MH⁺)；IR(KBr)：2958，1682，1604，1252cm^-1.C₂₆H₂₄O₃·0.25H₂O分析结果：

计算值：C，80.28；H，6.35。

测定值：C，80.41；H，6.23。

实施例86

4-[[[(5，6-二氢-5-5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]氧基]甲基]苯甲酸(I²⁷a)

在室温下向实施例38的化合物XXVa(193mg，0.772mmol)在乙二醇二甲醚(5.0ml)中的溶液中加入60％氢化钠(36mg，0.888mmol)。15分钟后加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(Aldrich，195mg，0.848mmol)。在室温下16小时后，再加入60％氢化钠(36mg，0.888mmol)。回流24小时后，用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物，用1N HCl(2×50ml)洗涤。真空浓缩有机相，残留物在硅胶上层析(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到170mg不纯物质。将粗物质溶于乙醇(3ml)中，加入1N HCl(20ml)。真空过滤收集沉淀。分离出50mg(Y：16％)标题产物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.95(s，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39-7.21(m，6H)，6.88(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.44(d，J＝2.7Hz，1H)，5.97(t，J＝4.5Hz，1H)，5.04(s，2H)，2.27(d，J＝4.5Hz，2H)，1.24(s，6H)；MS(DCI)m/e：385(MH⁺)；IR(KBr)：3442，1682，1282cm^-1.C₂₆H₂₄O₃·0.5H₂O分析结果：

计算值：C，80.59；H，6.50。

测定值：C，80.31；H，6.26。

实施例87

5，5-二甲基-8-羟基-8-(2，4-二甲基苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯(XVIIe)

用制备8-(2-氟苯基)衍生物XVIId时所给出的方法，由311mg(1.34mmol)化合物XVIa制得了284mg(Y：63％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.91(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，3.80(s，3H)，2.76(m，1H)，2.34(m，1H)，2.32(s，3H)，2.08(m，1H)，1.63(m，1H)，1.55(s，3H)，1.42(s，3H)，1.35(s，3H)；MS(DCI)m/e：339(MH⁺).

实施例88

5，5-二甲基-5，6-二氢-8-(2，4-二甲基苯基)萘-2-羧酸(XVIIIh)

用制备8-苯基衍生物XVIIIe时所给出的方法，由311mg(1.34mmol)化合物XVIIa制得了285mg(Y：63％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.78(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝1.6Hz，1H)，7.06(m，3H)，5.86(t，J＝4.5Hz，1H)，2.35(m，2H)，2.33(s，3H)，1.99(S，3H)，1.39(s，3H)，1.28(s，3H)；MS(DCI)m/e：307(MH⁺).

实施例89

4-[[[[5，6-二氢-5，5-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)]-2-萘基]羰基]氨基]苯甲酸甲酯(I³h)

用制备8-(2-氟苯基)衍生物I³g时所给出的方法，由221mg(0.722mmol)化合物XVIIIh制得了67mg(Y：21％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.68(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝1.7Hz，1H)，7.06(m，3H)，5.93(t，J＝4.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.43(m，2H)，2.36(s，3H)，2.08(s，3H)，1.45(s，3H)；MS(DCI)m/e：440(MH⁺).

实施例90

4-[[[[5，6-二氢-5，5-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)]-2-萘基]羰基]氨基]苯甲酸(I⁴h)

用制备8-苯基衍生物I⁴a时所给出的方法，由67mg(0.153mmol)化合物I³h制得了61mg(Y：94％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.72(s，1H)，10.40(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(m，3H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(m，4H)，5.88(t，J＝4.5Hz，1H)，2.38(m，2H)，2.31(s，3H)，1.99(s，3H)，1.41(s，3H)，1.29(s，3H)；MS(DCI)m/e：426(MH⁺)；IR(KBr)：2960，1688，1594，1518cm^-1.C₂₈H₂₇N₁O₃·0.5H₂O分析结果：

计算值：C，77.39；H，6.50；N，3.22。

测定值：C，77.57；H，6.50；N，3.22。

实施例91

5，5-二甲基-8-羟基-8-(4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯(XVIIf)

用制备8-(2-氟苯基)衍生物XVIId时所给出的方法，由260mg(1.12mmol)化合物XVIa制得了189mg(Y：52％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.92(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.84(d，J＝1.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(s，4H)，3.82(s，3H)，2.34(s，3H)，2.18(m，2H)，1.80(m，1H)，1.60(m，1H)，1.39(s，3H)，1.34(s，3H)；MS(DCI)m/e：325(MH⁺).

实施例92

5，5-二甲基-5，6-二氢-8-(4-甲基苯基)萘-2-羧酸(XVIIIi)

用制备8-苯基衍生物XVIIIa时所给出的方法，由189mg(0.583mmol)化合物XVIIf制得了155mg(Y：91％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.81(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.51(d，J＝1.7Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(m，4H)，6.00(t，J＝4.5Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.33(d，J＝4.5Hz，1H)，1.30(s，6H)；MS(DCI)m/e：293(MH⁺).

实施例93

4-[[[[5，6-二氢-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)]-2-萘基]羰基]氨基]苯甲酸甲酯(I³i)

用制备8-(2-氟苯基)衍生物I³g时所给出的方法，由155mg(0.531mmol)化合物XVIIIi制得了143mg(Y：63％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.72(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(m，4H)，6.06(t，J＝4.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.40(s，3H)，2.39(d，J＝4.5Hz，2H)，1.54(s，3H)，1.37(s，3H)；MS(DCI)m/e：426(MH⁺).

实施例94

4-[[[[5，6-二氢-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)]-2-萘基]羰基]氨基]苯甲酸(I⁴i)

用制备8-苯基衍生物I⁴a时所给出的方法，由143mg(0.336mmol)化合物I³i制得了123mg(Y：89％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.72(s，1H)，10.42(s，1H)，7.85(m，5H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝1.8Hz，1H)，7.21(s，4H)，6.02(t，J＝4.5Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.33(d，J＝4.5Hz，2H)，1.31(s，6H)；¹³C-NMR(DMSO-d₆)：166.90，166.06，148.77，143.28，138.16，136.93，136.60，133.49，132.48，130.19，129.12，128.21，126.75，125.3 5，125.03，123.92，119.38，119.29，37.98，33.52，27.75，20.79；MS(DCI)m/e：412(MH⁺)；IR(KBr)：2960，1688，1594，1518 cm^-1.C₂₇H₂₅N₁O₃·0.25H₂O分析结果：

计算值：C，77.96；H，6.18；N，3.37

测定值：C，77.73；H，6.09；N，3.29

实施例95

4，4-二甲基-7-溴-1-四氢萘酮(XLVIII)

在10分钟内向硝酸钠(2.18g，13.92mmol)在浓硫酸(28.4ml)和冰乙酸(26.27ml)中的冷的(10℃)搅拌的溶液[通过将硝酸钠加到冷的(10℃)浓硫酸中，加热至溶，再冷却，然后加入冰乙酸制得]中加入4，4-二甲基-7-氨基-1-四氢萘酮(XII)(5.0g，26.46mmol)在冰乙酸(89ml)中的溶液。将所得溶液在10分钟内缓慢加到溴化铜(I)(16.66g)在浓氢溴酸(159ml)中的热(60℃)的溶液中，将混合物温热至90℃保持10分钟，冷却，用水(250ml)稀释，用乙酸乙酯(2×200ml)提取。合并有机相，真空浓缩，残留物在硅胶上层析(用3％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到1.95g(Y：29％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.13(d，J＝2.3Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，2.73(t，J＝7.0Hz，2H)，2.01(t，J＝7.0Hz，2H)，1.38(s，6H)；MS(DCI)m/e：253(MH⁺).

实施例96

4，4-二甲基-7-三甲基甲硅烷基乙炔基-1-四氢萘酮(IL)

向化合物XLVIII(1.53g，6.04mmol)、乙酸钯(II)(Aldrich，15.4mg，0.975mmol)和三苯膦(31mg，0.118mmol)在无水三乙胺(30ml)中的、脱气后的溶液中加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(Aldrich，3.0ml，21.23mmol)，并在0.5小时内加热到100℃。在100℃4小时后，将反应混合物冷却到室温(16小时)。然后过滤，真空浓缩滤液。残留物在硅胶上层析(用3％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到1.24g(Y：76％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.11(d，J＝1.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，2.72(t，J＝7.0Hz，2H)，2.01(t，J＝7.0Hz，2H)，1.37(s，6H)，0.24(s，9H)；MS(DCI)m/e271(MH⁺).

实施例97

4，4-二甲基-7-乙炔基-1-四氢萘酮(L)

在室温下向化合物IL(12.4g，4.59mmol)在无水乙醇(8.0ml)中的溶液中加入无水碳酸钾(170mg，1.21mmol)。2小时后，真空浓缩反应混合物，用饱和和碳酸氢钠溶液(25ml)稀释，用二氯甲烷(2×25ml)提取，合并有机相，真空浓缩，残留物在硅胶上层析(用5％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到694mg(Y：76％)标题产物；¹H-MR(CDCl₃)：δ8.15(d，J＝1.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，3.07(s，1H)，2.73(t，J＝7.0Hz，2H)，2.02(t，J＝7.0Hz，2H)，1.39(s，6H)；MS(DCI)m/e：199(MH⁺).

实施例98

4-[[(5，6，7，8-四氢-5，5-二甲基-8-氧代)-2-萘基]乙炔基]苯甲酸乙酯(LIa)

将化合物L(153mg，0.773mmol)、4-碘苯甲酸乙酯(Lancaster，160mg，0.58mmol)、氯化二(三苯膦)钯(II)(Aldrich，923mg，0.013mmol)和碘化铜(I)(Aldrich，4.5mg，0.02mmol)在无水三乙胺(3.0ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(25ml)稀释反应混合物，用水(1×25ml)洗涤，真空浓缩有机相，残留物在硅胶上层析(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到183mg (Y：91％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.20(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，2H)，7.67(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，2.76(t，J＝6.8Hz，2H)，2.04(t，J＝6.8Hz，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，1.41(s，6H)；MS(DCI)m/e：347(MH⁺).

实施例99

4-[[(5，6，7，8-四氢-5，5-二甲基-8-苯基)8-羟基]-2-萘基]乙炔基]苯甲酸乙酯(LIIa)

用制备8-苯基衍生物XVIIa的方法，由183mg(0.529mmol)化合物LIa得到了177mg(Y：79％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.98(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47-7.26(m，8H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，2.20(m，2H)，1.89(m，1H)，1.60(m，1H)，1.41(s，6H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(DCI)m/e：425(MH⁺).

实施例100

4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]乙炔基]苯甲酸(I¹⁶a)

向化合物LIIa(177mg，0.42mmol)的溶液中加入数毫升(～10-20mg)对甲苯磺酸。在70℃加热0.5小时后，冷却反应混合物，真空浓缩，得到了4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]乙炔基]苯甲酸乙酯(I¹⁵a)。然后将残留物溶于乙醇(5.0ml)中，在70℃用10NNaOH(6.5mmol，0.65ml)处理。0.5小时后，加入过量的1N HCl(20ml)，真空下滤集沉淀，得到142mg(Y：90％)标题产物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ13.13(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(m，6H)，7.30(d，J＝6.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.03(t，J＝4.5Hz，1H)，2.33(d，J＝4.5Hz，2H)，1.29(s，6H)；¹³C-NMR(DMSO-d₆)：166.64，146.14，139.79，137.96，133.75，131.50，130.98，130.37，129.48，128.63，128.38，127.88，127.60，127.49，126.54，124.69，119.23，91.96，88.11，37.98，33.40，27.75；MS(DCI)m/e：379(MH⁺)；IR(KBr)：2958，1684，1604，1420cm^-1.C₂₇H₂₂O₂·0.15H₂O分析结果：

计算值：C，85.08；H，5.90。

测定值：C，85.06；H，5.97。

实施例101

4，4-二甲基-7-[(二甲氨基)硫代羰基氧基]-1-四氢萘酮(XLII)

向冷却在10℃以下的、4，4-二甲基-7-羟基-1-四氢萘酮(XIV)(3.07g，16.6mmol)在水(10.77ml)中的、含氢氧化钾(904mg)的溶液中加入N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯(2.67g，21.6mmol)在四氢呋喃(4.30ml)中的溶液；将反应温度保持在12℃以下。10分钟后加入10％KOH水溶液(5.39ml)碱化反应混合物。以乙酸乙酯(2×50ml)提取反应物，真空浓缩有机相，残留物在硅胶上层析(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到3.74g(Y：84％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.68(d，J＝2.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，3.46(s，3H)，3.34(s，3H)，2.73(t，J＝6.8Hz，2H)，2.04(t，J＝6.8Hz，2H)，1.41(s，6H)；MS(DCI)m/e：278(MH⁺).

实施例102

4，4-二甲基-7-巯基-1-四氢萘酮(XLIII)

在盐浴(硝酸钾和亚硝酸钠的1∶1摩尔混合物)中在270-275℃下于从气体入口进入的氮气下将化合物XLII(3.74g，13.50mmol)加热0.75小时。冷却后，向反应混合物中加入在水(1.35ml)中的氢氧化钾(1.13g)和乙二醇(10.0ml)，回流1小时。将冷却了的反应混合物倒入冰(30g)中。用二氯甲烷(2×50ml)洗涤混合物，用1N HCl酸化，然后用二氯甲烷(2×50ml)提取。真空下浓缩有机相，残留物在硅胶上层析(用5％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到1.22g(Y：44％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.91(d，J＝2.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，3.48(s，1H)，2.71(t，J＝6.8Hz，2H)，2.00(t，J＝6.8Hz，2H)，1.37(s，6H)；MS(DCI)m/e：207(MH⁺).

实施例103

4-[[[(5，6，7，8-四氢-5，5-二甲基-8-氧代)-2-萘基]硫基]甲基]苯甲酸甲酯(XLVIa)

在室温下搅拌4，4-二甲基-7-巯基-1-四氢萘酮(XLIII)(262mg，1.27mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(Aldrich，291mg，1.27mmol)和二异丙基乙胺(Aldrich，179mg，1.38mmol)在无水二氯甲烷中的溶液。1.5小时后，真空浓缩反应混合物，残留物在硅胶上层析(用5％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到402mg(Y：89％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.98(d，J＝2.1Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(d，J＝8.3Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.90(s，3H)，2.71(t，J＝6.8Hz，2H)，1.99(t，J＝6.8Hz，2H)，1.36(s，6H)；MS(DCI)m/e：355(MH⁺).

实施例104

4-[[[(5，6，7，8-四氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]硫基]甲基]苯甲酸甲酯(XLVIIa)

用制备8-苯基衍生物XVIIa的方法，由400mg(1.13mmol)化合物XLVIa得到了415mg(Y：85％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.87(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30-7.18(m，9H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.91(s，3H)，2.22-2.08(m，3H)，1.85(m，1H)，1.36(s，3H)，1.28(s，3H)；MS(DCI)m/e：433(MH⁺).

实施例105

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基-8-羟基)-2-萘基]硫基]甲基]苯甲酸(I¹⁴a)

用制备化合物4-[(E)-(5，6-二氢-5，5-二甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸(I¹¹a)的方法，由415mg(0.96mmol)化合物XLVIIa得到了365mg(Y：95％)标题产物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.87(s，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37(m，3H)，7.29(s，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(m，2H)，6.67(d，J＝1.9Hz，1H)，5.95(t，J＝4.5Hz，1H)，4.09(s，2H)，2.27(d，J＝4.5Hz，2H)，1.24(s，6H)；MS(DCI)m/e：401(MH⁺)；IR(KBr)：2956，1684，1610，1422，1286cm^-1.C₂₆H₂₄O₂S₁·0.5H₂O分析结果：

计算值：C，76.25；H，6.15。

测定值：C，76.20；H，6.15。

实施例106

5，5-二甲基-5，6-二氢-8-苯基萘-2-羧酸N，O-二甲基羟酰胺(LIIIa)

在0℃向化合物XVIIIa(1.04g，3.74mmol)在无水二氯甲烷(15.0ml)中的溶液加入草酰氯(0.39ml，4.49mmol)和2滴N，N-二甲基甲酰胺。在室温下搅拌反应混合物。2小时后，在0℃下加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(Aldrich，401mg，4.11mmol)和无水吡啶(650mg，0.665ml)。在室温下2小时后，真空下浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(50ml)稀释，用盐水(2×50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到1.13g(Y：94％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.55(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(m，5H)，7.32(d，J＝1.8Hz，1H)，6.01(t，J＝4.5Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.27(s，3H)，2.37(d，J＝4.5Hz，2H)，1.35(s，6H)；MS(DCI)m/e：322(MH⁺).

实施例107

5，5-二甲基-5，6-二氢-2-甲酰基-8-苯基(LIVa)

在-78℃向化合物LIIIa(1.13g，3.52mmol)在四氢呋喃(32ml)中的溶液中加入氢化二异丁基铝(DIBAL，1.0M己烷溶液，5.28mmol，5.28ml)。1小时后，用5％HCl乙醇溶液(10ml)和盐水(10ml)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(2×40ml)提取。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到720mg(Y：78％)标题产物；¹H NMR(CDCl₃)：δ9.86(s，1H)，7.76(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.54-7.52(m，2H)，7.52-7.26(m，5H)，6.07(t，J＝4.5Hz，1H)，2.40(d，J＝4.5Hz，2H)，1.38(s，6H)；MS(DCI)m/e：263(MH⁺).

实施例108

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯(I²⁰a)

向4-氨基苯甲酸甲酯(505mg，3.35mmol)在1％冰乙酸甲醇溶液(6.0ml)中的溶液中加入LIVa(720mg，2.75mmol)在1％冰乙酸甲醇溶液(6.0ml)中的溶液。然后用1小时加入氰基硼氢化钠(174mg，2.75mmol)(6×29ml，十分钟加一次)。在室温下16小时后，真空浓缩反应混合物，残留物在硅胶上层析(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到856mg(Y：78％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.83(d，J=8.9Hz，2H)，7.34(m，6H)，7.21(dd，J=7.8，2.0Hz，1H)，6.99(d，J=2.0Hz，1H)，6.52(d，J=8.9Hz，2H)，5.99(t，J=4.5Hz，1H)，4.37(m，1H)，4.23(d，J=5.5Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.35(t，J=4.5Hz，2H)，1.34(s，6H)，MS(DCI) m/e：398(MH⁺)真空过滤收集沉淀物，得到175mg(Y：92％)标题产物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(m，4H)，7.20(m，3H)，6.90(d，J＝1.6Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，2H)，5.96(t，J＝4.5Hz，1H)，4.16(s，2H)，2.27(d，J＝4.5Hz，2H)，1.24(s，6H)；MS(DCI)m/e：384(MH⁺)；IR(KBr)：3418，2960，1672，1602，1176cm^-1.C₂₆H₂₅O₂N₁·1.0HCl分析结果：

计算值：C，74.36；H，6.24；N，3.34。

测定值：C，74.39；H，6.19；N，3.29。

实施例110

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]氨基]硫代羰基]苯甲酸甲酯

用制备4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]硫代羰基]氨基]苯甲酸甲酯时所给出的方法，由190mg(0.462mmol)化合物I¹c得到了104mg(Y：52％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.84(s，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，2H)，7.91(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.13(d，J＝2.4Hz，1H)，6.04(t，J＝4.5Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.38(d，J＝4.5Hz，2H)，1.35(s，6H)；MS(DCI)m/e：428(MH⁺).

实施例111

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]氨基]硫代羰基]苯甲酸(I²⁹a)

用制备8-苯基衍生物I⁴a的方法，由104mg(0.240mmol)的4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]氨基]硫代羰基]苯甲酸甲酯给出了80mg(Y：80％)的标题产物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.80(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(m，6H)，6.02(t，J＝4.5Hz，1H)，2.33(d，J＝4.5Hz，2H)，1.30(s，6H)；MS(DCI)m/e：414(MH⁺)；IR(KBr)：2958，1694，1490，1410cm^-1.C₂₆H₂₃O₂N₁S₁·0.5H₂O分析结果：

计算值：C，73.91；H，5.73；N，3.31。

测定值：C，73.78；H，5.55；N，3.22。

实施例112

4-巯基苯甲酸甲酯

向4-巯基苯甲酸(Apin，1.72g，11.17mmol)在无水甲醇(20.0ml)中的溶液中加入浓硫酸(0.43ml)。将反应混合物温热至回流16小时，真空浓缩，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用饱和碳酸氢钠(2×100ml)洗涤。分出有机相，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到712mg(Y：38％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：67.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.60(s，1H).

实施例113

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]甲基]硫基]苯甲酸甲酯(I²⁴a)

在室温下向4-巯基苯甲酸甲酯(89mg，0.528mmol)在乙二醇二甲醚(3.0ml)中的溶液中加入60％氢化钠(0.607mmol，24mg)。0.15小时后，加入化合物LVIIIa(190mg，0.581mmol)。12小时后，用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物，用1N盐酸(2×50ml)洗涤。真空下浓缩有机相，残留物在硅胶上层析(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到30mg(Y：13％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(m，9H)，6.98(d，J＝1.4Hz，1H)，5.98(t，J＝4.5Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.90(s，3H)，2.33(d，J＝4.5Hz，2H)，1.32(s，6H)；MS(DCI)m/e：415(MH⁺).

实施例114

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]甲基]硫基]苯甲酸(I³⁴a)

用制备8-苯基衍生物I⁴a时给出的方法，由30mg(0.07mmol)化合物I²⁴a给出了21mg(Y：72％)标题产物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.87(s，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(m，7H)，7.28(d，J＝1.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，6.90(d，J＝1.5Hz，1H)，5.95(t，J＝4.5Hz，1H)，4.19(s，2H)，2.27(d，J＝4.5Hz，2H)，1.24(s，6H)；MS(DCI)m/e：401(MH⁺)；IR(KBr)：3436，2960，1688，1592cm^-1.C₂₆H₂₄O₂S₁·H₂O分析结果：

计算值：C，76.93；H，6.11。

测定值：C，76.91；H，6.03。

实施例115

1，2-二氢-1，1-二甲基-6-硝基-8-(三氟甲磺酰氧基)萘(LXI)

在-78℃下向4，4-二甲基-7-硝基-1-四氢萘酮(VI)(2.4g，10.96mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M己烷溶液，12.05mmol，12.05ml)，然后加入N-(2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺(12.50mmol，4.30g)。在-78℃下0.5小时后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。合并有机相，真空浓缩。残留物在硅胶上层析(用5％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到2.68g(Y：70％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.20(m，2H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，6.15(t，J＝4.5Hz，1H)，2.50(d，J＝4.5Hz，2H)，1.37(s，6H)；MS(DCI)m/e：352(MH⁺).

实施例116

1，2-二氢-1，1-二甲基-6-硝基-4-苯基萘(LXIIa)

向化合物LXI(2.68g，7.64mmol)在无水1-甲基-2-吡咯烷酮(30.0ml)中的溶液加入在无水1-甲基-2-吡咯烷酮(5.0ml)中的三苯胂(442mg，1.44mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(217mg，0.237mmol)和三丁基苯基锡(6.17g，16.78mmol)。在60℃下16小时后，用水稀释混合物，用乙酸乙酯(2×100ml)提取。合并有机相。在饱和氟化钾水溶液上搅拌0.5小时，分离，真空浓缩，残留物在硅胶上层析(20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到1.93g(Y：90％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.07(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.87(d，J＝2.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(m，5H)，6.12(t，J＝4.5Hz，1H)，2.41(d，J＝4.5Hz，2H)，1.39(s，6H)；MS(DCI)m/e：280(MH⁺).

实施例117

5，5-二甲基-8-苯基-5，6-二氢萘-2-基胺(LXIIIa)

向化合物LXIIa(1.75g，6.27mmol)在苯(15ml)中的溶液中加入氯化铁(33％，2.94ml)和水(11.9ml)。将反应混合物加热至回流，在1.5小时内分四等份加入铁(3.50g)。然后将得到的混合物回流16小时。冷却到室温后，通过硅藻土(celite)垫过滤反应混合物。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到1.56g(Y：99％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.35(m，5H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，6.37(d，J＝2.5Hz，1H)，5.95(t，J＝4.5Hz，1H)，3.45(bs，2H)，2.31(d，J＝4.5Hz，2H)，1.30(s，6H)；MS(DCI)me/：250(MH⁺).

实施例118

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯(I²⁸a)

用制备4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯(I²⁰a)的方法，由1.35g(5.38mmol)化合物LXIIIa和4-甲酰基苯甲酸甲酯(Aldrich，723mg，4.41mmol)得到了1.38g(Y：79％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(m，7H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，6.47°(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝2.6Hz，1H)，5.94(t，J＝4.5，1H)，4.53(s，2H)，3.91(s，3H)，2.30(d，J＝4.5Hz，2H)，1.29(s，6H)；MS(DCI)m/e：398(MH⁺).

实施例119

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]氨基]甲基]苯甲酸(I²⁹a)

在室温下向化合物I²⁸a(1.38g，3.48mmol)在乙醇/四氢呋喃的1∶1混合物(15.0ml)中的溶液加入10N NaOH(35.0mmol，3.5ml)。16小时后，加入过量的1N HCl(100ml)，真空下过滤收集沉淀物，得到1.28g(Y：96％)标题产物，为盐酸形式；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(m，5H)，7.15(m，4H)，6.99(bs，1H)，6.36(bs，1H)，5.90(t，J＝4.5Hz，1H)，4.32(s，2H)，2.21(d，J＝.5Hz，2H)，1.19(s，6H)；MS(DCI)m/e：384(MH⁺)；IR(KBr)：3420，2958，1694，1606cm^-1.C₂₆H₂₅N₁O₂·1.0HCl分析结果：

计算值：C，72.80；H，6.34； N，3.27。

测定值：C，72.98；H，6.09； N，3.14。

实施例120

3，3-二甲基-6-硝基-二氢茚-1-酮

在0-5℃下向3，3-二甲基二氢茚-1-酮(LXIV)(16.3g，50.9mmol)(Harms，W.M.和Eisenbraum，E.J.Org.Prep.Proc.Int.1972，4，67-72)在56ml硫酸中的溶液中缓慢加入在20ml硫酸中的4.18ml 70％硝酸。搅拌1小时后，将反应混合物倒入600g冰中。滤出沉淀物，用水洗涤。收集到的固体物溶于600ml乙酸乙酯中，用NaHCO₃(80ml×2)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物用甲醇研制，得到22.2g标题化合物，为黄色固体；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.49(s，6H)，2.71(s，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，8.48(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)；MS m/e206(MH⁺).C₁₁H₁₁NO₃分析结果：

计算值：C，64.38；H，5.40；N，6.83。

测定值：C，64.33；H，5.33；N，6.86。

实施例121

6-氨基-3，3-二甲基二氢茚-1-酮(LXV)

在帕尔振荡器上将在30ml乙酸乙酯和60ml甲醇中的3，3-二甲基-6-硝基二氢茚-1-酮(22.2g，54.1mmol)和氧化钯(0.44g，1.94mmol)氢化40分钟。将混合物滤过硅藻土(celite)垫。蒸发滤液，残留物用己烷研制，得到18.4g(97％产率)的黄色固状标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.38(s，6H)，2.56(s，2H)，6.98(d，J＝2.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)；MS m/e176(MH⁺).C₁₁H₁₁NO₃分析结果：

计算值：C，75.40；H，7.48；N，7.99。

测定值：C，75.07；H，7.45；N，7.94。

实施例122

6-羟基-3，3-二甲基二氢茚-1-酮(LXVI)

在0-5℃下将亚硝酸钠(14.8g，214mmol)在30ml水中的溶液缓慢地加到6-氨基-3，3-二甲基二氢茚-1-酮(14.0g，85.8mmol)在30ml48％四氟硼酸和30ml水中的溶液中。搅拌30分钟后，过滤混合物，用冷的5％四氟硼酸洗涤固体物，并真空干燥。然后将固体物分批加到煮沸的、50ml硫酸在0.5升水中的溶液中。回流1小时后，将溶液冷到室温，用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并提取液，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物通过快速层析纯化(EtOAc：己烷＝1∶10→1∶2)，得到7.60g(50％产率)的固状标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.40(s，6H)，2.64(s，2H)，7.13(s，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)；MS m/e177(MH⁺).C₁₁H₁₂O₂分析结果：

计算值：C，74.98；H，6.86。

测定值：C，74.81；H，6.76。

实施例123

三氟甲磺酸1，1-二甲基-3-氧代二氢茚-5-基酯

在-78℃下向6-羟基-3，3-二甲基二氢茚-1-酮(4.01g，24.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，5.97g，48.9mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(9.65g，34.2mmol)。在室温下搅拌1小时后，用二氯甲烷(60ml)稀释混合物，用1N HCl(10ml×2)和水(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物通过快速层析纯化(EtOAc∶己烷＝1∶10→1∶5)，得到5.58g(74％产率)的标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.46(s，6H)，2.67(s，2H)，7.51(dd，J＝2.3，8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝2.3Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)；MS m/e309(MH⁺).C₁₂H₁₁F₃O₄S分析结果：

计算值：C，46.75；H，3.60。

测定值：C，46.83；H，3.58。

实施例124

1，1-二甲基-3-氧代二氢茚-5-羧酸甲酯(LXVII)

将三氟甲磺酸1，1-二甲基-3-氧代二氢茚-5-基酯(3.08g，10.0mmol)、三乙胺(2.02g，20.0mmol)、乙酸钯(0.11g，0.5mmol)和1，3-二(二苯膦基)丙烷(dppp，0.21g，0.50mmol)在30ml无水二甲基亚砜和20ml甲醇中的溶液用一氧化碳饱和10分钟，然后65-70℃下在一氧化碳气球保护下搅拌2小时。蒸发甲醇，残留液用50ml稀释，用乙酸乙酯(40ml×4)提取。合并提取液，用硫酸镁干燥后，蒸发。残留物通过快速层析纯化(EtOAc∶己烷＝1∶20→1∶5)，得到1.98g(91％产率)浅黄色固状标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.45(s，6H)，2.65(s，2H)，3.94(s，3H)，7.58(dd，J＝8.1Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.6，8.1Hz，1H)，8.36(d，J＝1.6Hz，1H)； MS m/e219(MH⁺).C₁₃H₁₄O₃分析结果：

计算值：C，71.54；H，6.47。

测定值：C，71.71；H，6.46。

实施例125

1，1-二甲基-3-(三氟甲磺酰氧基)-1H-茚-5-羧酸甲酯

在-78℃下向1，1-二甲基-3-氧代二氢茚-5-羧酸甲酯(0.90g，4.12mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(110mg，5.36mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.39g，4.94mmol)。在室温下搅拌16小时后，用乙醚(70ml)稀释混合物，用1N HCl(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物通过快速层析纯化(EtOAc∶己烷＝1∶20→1∶5)，得到1.23g(85％产率)的标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.41(s，6H)，3.95(s，3H)，6.30(s，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)；MS m/e351(MH⁺).

实施例126

1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚-5-羧酸甲酯(LXVIIIa)

在55℃下将1，1-二甲基-3-(三氟甲磺酰氧基)-1H-茚-5-羧酸甲酯(580mg，1.86mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd₂dba₃，17mg，0.02mmol)、三苯胂(46mg，0.15mmol)、氯化锂(240mg，5.59mmol)和苯基三丁基锡(680mg，1.86mmol)在5ml 2-甲基吡咯烷酮中搅拌1.5天。用水(30ml)稀释混合物，用乙醚(30ml×3)提取。合并提取液，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物通过快速层析纯化(EtOAc∶己烷＝1∶20→1∶5)，得到0.43g(83％产率)的白色固状标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.41(s，6H)，3.91(s，3H)，6.48(s，1H)，7.39-7.62(m，6H)，7.99(d，J＝6.8Hz，1H)，8.14(s，1H)；MS m/e279(MH⁺).C₁₉H₁₈O₂·0.25H₂O分析结果：

计算值：C，80.68；H，6.49。

测定值：C，80.76；H，6.41。

实施例127

4-[(1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚-5-羰基)氨基]苯甲酸甲酯

在60℃将1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚-5-羧酸甲酯(315mg，1.13mmol)与10N NaOH(1.1ml，11.0mmol)在5ml甲醇和10ml THF中搅拌1.5小时。减压浓缩溶液后，用1N HCl(15ml)酸化，用乙酸乙酯(15ml×3)提取。合并提取液，用水(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物真空干燥后，溶于2.5ml二氯甲烷中。在0℃下向该溶液中加入草酰氯(348mg，2.74mmol)和2滴二甲基甲酰胺。将溶液在0℃搅拌30分钟，再在室温下搅拌30分钟。蒸发混合物，真空干燥。残留物与4-氨基苯甲酸甲酯(181mg，1.32mmol)一起在2ml无水吡啶中搅拌18小时。蒸发过量的吡啶，残留物用20ml 2N HCl稀释，用乙醚(30ml×4)提取。合并提取液，用水(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残留物通过快速层析纯化(EtOAc∶己烷＝1∶20→1∶5)，得到372g(85％产率)的玻璃状标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.43(s，6H)，3.91(s，3H，6.52(s，1H)，7.40-7.50(m，4H)，7.59-7.61(m，2H)，7.72-7.75(m，3H)，7.96(s，1H)，8.00(bs，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，2H)；MS m/e398(MH⁺).C₂₆H₂₃NO₃·0.125H₂O分析结果：

计算值：C，78.12；H，5.93；N，3.50。

测定值：C，77.97；H，5.50；N，3.24。

实施例128

4-[(1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚-5-羰基)氨基]苯甲酸(I³⁰a)

将4-[(1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚-5-羰基)氨基]苯甲酸甲酯(359mg，0.90mmol)与4.5ml 2N NaOH一起在5ml甲醇和5ml THF中搅拌10小时。用1N HCl酸化后，减压浓缩。加入15ml水，用乙酸乙酯(15ml×3)提取混合物。合并提取液，用水(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物在乙醚-己烷中研制，得到336mg(94％产率)固状标题产物；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.39(s，6H)，6.68(s，1H)，7.39-7.53(m，3H)，7.64-7.68(m，3H)，7.85-7.97(m，6H)，10.54(s，1H)，12.75(bs，1H)；MS m/e384(MH⁺).C₂₅H₂₁NO₃·0.25H₂O分析结果：

计算值：C，77.39；H，5.46；N，3.61。

测定值：C，77.26；H，5.51；N，3.52。

实施例129

1，1-二甲基-5-硝基-3-(三氟甲磺酰氧基)-1H-茚

在-78℃下向3，3-二甲基-6-硝基二氢茚-1-酮(LXIX)(1.00g，4.65mmol)和2，6-叔丁基-4-甲基吡啶(1.19g，5.80mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(1.57g，5.58mmol)。在室温下搅拌16小时后，用1N HCl(20ml)稀释混合物，用乙醚(30ml×3)提取，合并提取液，用水(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物通过快速层析纯化(EtOAc∶己烷＝1∶20→1∶10)，得到1.37g(87％产率)的油状标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.45(s，6H)，6.43(s，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)；MS m/e338(MH⁺).C₁₂H₁₀F₃NO₅S分析结果：

计算值：C，42.73；H，2.99； N，4.15。

测定值：C，42.70；H，2.80； N，4.10。

实施例130

1，1-二甲基-5-硝基-3-苯基-1H-茚(LXXa)

在60℃下将1，1-二甲基-5-硝基-3-(三氟甲磺酰氧基)-1H-茚(1.32g，2.89mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)21mg，0.02mmol)、三苯胂(70mg，0.23mmol)、氯化锂(0.37g，8.67mmol)和苯基三丁基锡(1.06g，2.89mmol)搅拌48小时。用水(30ml)稀释混合物，用乙醚(30ml×3)提取。合并提取液，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物通过快速层析纯化(EtOAc∶己烷＝1∶25→1∶5)，得到575mg(75％产率)的浅黄色晶状标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.44(s，6H)，6.58(s，1H)，7.40-7.60(m，6H)，8.18(d，J＝2.0，8.2Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)；MS m/e266(MH⁺).C₁₇H₁₅NO₂分析结果：

计算值：C，76.96；H，5.70；N，5.28。

测定值：C，76.71；H，5.69；N，5.22。

实施例131

5-氨基-1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚(LXXIa)

向1，1-二甲基-5-硝基-3-苯基-1H-茚(0.56g，2.11mmol)在5ml苯中的混合物中加入33％氯化铁(1ml)和4ml水。回流下搅拌混合物，在2小时内分4份加入铁粉(1.00g，5.28mmol)。再将混合物于回流下搅拌18小时。用20ml水和20ml乙酸乙酯稀释混合物，通过硅藻土(celite)垫过滤。用乙酸乙酯(20ml×3)提取滤液。合并提取液，用硫酸镁干燥，得到0.49g(98％产率)的标题化合物粗品，不需进一步纯化，用于下一步反应中；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.37(s，6H)，6.40(s，1H)，6.71(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)，6.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.58(m，5H)；MS m/e236(MH⁺).

实施例132

4-(1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚-5-基)氨基]羰基]苯甲酸甲酯

将5-氨基-1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚(0.49g，2.06mmol)和对苯二甲酸单甲酯酰氯(0.49g，2.47mmol)在5ml吡啶中搅拌18小时。蒸发溶剂，残留物用1N HCl(20ml)稀释，用乙酸乙酯(20ml×3)提取。合并提取液，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。粗产物通过快速层析纯化(EtOAc∶己烷＝1∶10→1∶5)，得到772mg(94％产率)的标题化合物，经EtOAc-己烷结晶，得到720mg晶体；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.41(s，6H)，3.96(s，3H)，6.47(s，1H)，7.37-7.60(m，7H)，7.68(s，1H)，7.84(s，1H)，7.94(d，J＝8.3Hz，2H)，8.16(d，J＝8.3Hz，2H)；MS m/e398(MH⁺).C₂₆H₂₃NO₃分析结果：

计算值：C，78.57；H，5.83； N，3.52。

测定值：C，78.45；H，5.76； N，3.41。

实施例133

4-[[(1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚-5-基)氨基]羰基]苯甲酸(I³¹a)

将4-[[(1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚-5-基)氨基]羰基]苯甲酸甲酯(325mg，0.82mmol)、4.1ml 2N NaOH在10ml THF和10ml甲醇中搅拌2小时。浓缩混合物，用1N HCl(20ml)酸化，用乙酸乙酯(35ml×2)提取。合并提取液，用水(10ml)洗涤，用硫镁酸干燥后蒸发。残留物在乙醚-己烷中研制，得到246mg(78％产率)的白色固状的标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.35(s，6H)，6.58(s，1H)，7.38-7.70(m，7H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.04(s，4H)，10.38(bs，1H)，13.25(bs，1H)；MSm/e384(MH⁺).C₂₅H₂₁NO₃·0.25H₂O分析结果：

计算值：C，77.40；H，5.59；N，3.61。

测定值：C，77.24；H，5.33；N，3.41。

实施例134

4-(1，1-二甲基-3-氧代-二氢茚-5-基氧基甲基)苯甲酸甲酯(LXXIIa)

在0℃下向在5ml二甲基甲酰胺中的6-羟基-3，3-二甲基-二氢茚-1-酮(0.72g，4.37mmol)中加入氢化钠(0.16g，6.55mmol)。搅拌30分钟后，加入4-溴甲基苯甲酸甲酯(1.00g，4.37mmol)。将所得混合物于0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌2小时。将混合物冷却到0℃，用1N HCl化。蒸发溶剂，残留物用20ml 1N HCl酸化，用乙醚(30ml×3)提取。合并提取液，用硫酸镁干燥后蒸发。残留物通过快速层析纯化(EtOAc∶己烷＝1∶20→1∶4)，得到0.68(48％产率)的固状标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.41(s，6H)，2.61(s，2H)，3.93(s，1H)，5.15(s，2H)，7.18(d，J＝2.5Hz，1H)，7.30(d，J＝2.5，8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，8.07(d，J＝8.3Hz，2H)；MS m/e325(MH⁺).C₂₀H₂₀O₄分析结果：

计算值：C，74.06；H，6.21。

测定值：C，73.99；H，6.24。

实施例135

4-[1，1-二甲基-3-(三氟甲磺酰氧基)-1H-茚-5-基氧基甲基]苯甲酸甲酯

在-78℃向化合物LXIIa(675mg，2.08mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(534mg，2.60mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(705mg，2.05mmol)。在室温搅拌16小时后，用1N HCl(20ml)稀释混合物，用乙醚(20ml×3)提取。合并提取液，用硫酸镁干燥后蒸发。残留物通过快速层析纯化(EtOAc∶己烷＝1∶20→1∶10)，得到849(95％产率)的固状标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.37(s，6H)，3.93(s，1H)，5.15(s，2H)，6.24(s，1H)，6.90-6.94(m，2H)，7.25(d over CHCl3，J＝8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，8.08(d，J＝8.7Hz，2H)；MS m/e457(MH⁺).C₂₁H₁₉F₃O₆S的分析结果：

计算值：C，55.26；H，4.20。

测定值：C，55.39；H，4.08。

实施例136

4-(1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚-5-基氧基甲基)苯甲酸甲酯

将4-[1，1-二甲基-3-(三氟甲磺酰氧基)-1H-茚-5-基氧基甲基]苯甲酸甲酯(838mg，1.84mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(17mg，0.02mmol)、三苯胂(64mg，0.20mmol)、氯化锂(234mg，5.51mmol)和苯基三丁锡(676mg，1.84mmol)在60℃搅拌18小时。用水(30ml)稀释混合物，用乙醚(30ml×3)提取。合并提取液，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物通过快速层析纯化(EtOAc∶己烷＝1∶25→1∶10)，得到产物，用EtOAc己烷(1∶20→1∶10)重结晶后得到454mg(64％产率)晶状标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.38(s，6H)，3.93(s，1H)，5.13(s，2H)，6.44(s，1H)，6.86(dd，J＝2.2，8.1Hz，1H)，7.11(d，J＝2.2Hz，1H)，7.27-7.55(m，8H)，8.06(d，J＝8.1Hz，2H)；MS m/e385(MH⁺).C₂₄H₂₄O₃·0.125H₂O分析结果：

计算值：C，80.75；H，6.32。

测定值：C，80.76；H，6.19。

实施例137

4-(1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚-5-基氧基甲基)苯甲酸(I³²a)

将4-[1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚-5-基氧基甲基]苯甲酸甲酯(300mg，0.78mmol)和3.9mg，2NNaOH在5ml THF和5ml甲醇中于室温下搅拌16小时。浓缩混合物，用1N HCl(10ml)酸化，用乙酸乙酯(20ml×3)提取。合并提取液，用水(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物用乙醚-己烷结晶，得到247mg(85％产率)的白色晶状标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.31(s，6H)，5.20(s，2H)，6.57(s，1H)，6.89(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，7.02(d，J＝1.1Hz，1H)，7.36-7.57(m，8H)，7.95(d，J＝8.3Hz，2H)，12.94(bs，1H)；MS m/e371(MH⁺).C₂₅H₂₂O₃·0.25H₂O的分析结果：

计算值：C，80.08；H，6.05。

测定值：C，80.17；H，5.86。

实施例138

6-溴-3，3-二甲基-二氢茚-1-酮(LXXIV)

在90-100℃向在烧瓶中的三氯化铝(4.16g，31.2mmol)中加入3，3-二甲基-1-二氢茚-1-酮(2.00g，12.5mmol)。搅拌15分钟后，缓慢加入溴(2.39g，1.50mmol)。将混合物在100℃下搅拌1小时，然后用冰水(200g)停止反应，用乙酸乙酯(40ml×3)提取。合并提取液，用硫酸镁干燥后蒸发。残留物通过快速层析纯化(EtOAc∶己烷＝1∶20→1∶15)，得到粗产物，用MeOH-EtOAc重结晶后得到1.23g(41％产率)无色晶状的标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.42(s，6H)，2.61(s，2H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)；MS m/e239(MH⁺).C₁₁H₁₁BrO₃的分析结果：

计算值：C，55.26；H，4.64。

测定值：C，55.19；H，4.61。

实施例139

4-[2-(1，1-甲基-3-氧代-二氢茚-5-基)乙烯基]苯甲酸甲酯(LXXVa)

于80-100℃下将6-溴-3，3-二甲基-二氢茚-1-酮(1.20g，5.02mmol)、4-乙烯基苯甲酸甲酯(1.63g，10.0mmol)、乙酸钯(56mg，0.25mmol)、四丁基氯化铵水合物(1.53g，5.52mmol)和碳酸氢钠(1.05g，12.6mmol)在10ml无水N，N-二甲基甲酰胺中搅拌8小时。用水(100ml)稀释混合物，用二氯甲烷(50ml×3)提取。合并提取液，用硫酸镁干燥并蒸发。残留物通过快速层析纯化(CH₂Cl₂∶己烷＝1∶1→1∶0，然后CH₂Cl₂∶EtOAc＝10∶1)，得到1.12g(70％产率)黄色固状标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.45(s，6H)，2.64(s，2H)，5.30(s，3H)，7.18(d，J＝16.5Hz，1H)，7.26(d，J＝16.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.78(d，J＝1.7，8.1Hz，1H)，7.86(d，J＝1.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，2H)；MS m/e321(MH⁺).C₂₁H₂₀O₃的分析结果：

计算值：C，78.18；H，6.32。

测定值：C，78.22；H，6.26。

实施例140

[2-[1，1-二甲基-3-(三氟甲磺酰氧基)-1H-茚-5-基]乙烯基]苯甲酸甲酯

在-78℃下向4-[2-(1，1-二甲基-3-氧代-二氢茚-5-基)乙烯基]苯甲酸甲酯(450mg，1.40mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(345mg，1.68mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(434mg，1.54mmol)。在室温下搅拌16小时后，用1N HCl(20ml)稀释混合物，用乙醚(20ml×3)提取。合并提取液，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物通过快速层析纯化(CH₂Cl₂∶己烷＝1∶2→1∶1)，得到606mg(95％产率)的固状标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.41(s，6H)，3.94(s，3H)，6.27(s，1H)，7.15(d，J＝16.3Hz，1H)，7.27(d，J＝16.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49 and 7.50(d over s，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，8.05(d，J＝8.4Hz，2H)；(MSm/e453(MH⁺).C₂₂H₁₉F₃O₅S的分析结果：

计算值：C，58.40；H，4.23。

测定值：C，58.38；H，4.00。

实施例141

4-[2-(1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚-5-基)乙烯基]苯甲酸甲酯

将[2-[1，1-二甲基-3-(三氟甲磺酰氧基)-1H-茚-5-基]乙烯基]苯甲酸甲酯(590mg，1.30mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(48mg，0.05mmol)、三苯胂(64mg，0.20mmol)、氯化锂(166mg，3.91mmol)和苯基三丁锡(525mg，1.43mmol)在95℃搅拌16小时。用水(75ml)稀释混合物，用乙醚乙酯(20ml×2)和乙醚(20ml×2)提取。合并提取液，用硫酸镁干燥后蒸发。残留物通过快速层析纯化(EtOAc∶己烷＝1∶25→1∶10)，得到产物，用EtOAc-己烷重结晶，得到311mg(63％产率)的黄色固状标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.42(s，6H)，3.93(s，3H)，6.45(s，1H)，7.11(d，J＝16.3Hz，1H)，7.29(d，J＝16.3Hz，1H)，7.41-7.65(m，10H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H).

实施例142

4-[2-(1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚-5-基)乙烯基]苯甲酸(I³³a)

将4-[2-(1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚-5-基)乙烯基]苯甲酸甲酯(294mg，0.77mmol)和0.77ml 10N的NaOH在7ml THF和5ml甲醇中回流下搅拌1小时。浓缩混合物，用1NHCl(10ml)酸化，用乙酸乙酯(30ml×2)提取。合并提取液，用水(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物在热的甲醇中研制，得到276mg(90％产率)的标题化合物，它含有1分子甲醇；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.34(s，6H)，3.14(s，3H)，6.58(s，1H)，7.25(d，J＝16.4Hz，1H)，7.37-7.71(m，11H)，7.90(d，J＝8.3Hz，2H)； MSm/e367(MH⁺).C₂₆H₂₆O₃·CH₃OH的分析结果：

计算值：C，81.38；H，6.58。

测定值：C，81.18；H，6.78。

实施例143

N-(2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺

通过Comins和Dehghani在Tetrahedron Lett.，Vol.33，No.42，1992，p.6299中的方法，制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.66(m，1H)，7.95(m，1H)，7.56(m，1H)，7.48(d，1H).MS(DCI)m/e：359(MH⁺).

实施例144

4-[[[(5，6-二氢-5，5-2甲基-8-苯基)-2-萘基]羰基]氨基]-2-羟基苯甲酸苯酯(I³j)

用制备8-(2-氟苯基)衍生物I³g时给出的方法，由230mg(0.83mmol)化合物XVIIIa和4-氨基水杨酸苯酯(Aldrich；190mg，0.83mmol)得到了193mg(Y：48％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)δ8.03(d，J＝9.3Hz，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.51-7.19(m，13H)，6.09(t，J＝4.5Hz，1H)，2.40(d，J＝4.5Hz，2H)，1.38(s，6H)；MS(DCI)m/e：490(MH⁺).

实施例145

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]羰基]氨基]-2-羟基苯甲酸(I⁴j)

用制备8-苯基衍生物I⁴a的方法，由193mg(0.39mmol)化合物I³j得到了135mg(Y：83％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.33(bs，1H)，10.38(s，1H)，7.83(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.29(m，7H)，7.24(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，6.06(t，J＝4.5Hz，1H)，2.35(d，J＝4.5Hz，2H)，1.32(s，6H)；MS(DCI)m/e：400(MH⁺)；IR(KBr)：2960，1668，1600，1508.C₂₆H₂₃N₁O₄·0.5H₂O的分析结果：

计算值：C，73.92；H，5.73； N，3.32。

测定值：C，73.91；H，5.73； N，2.99。

实施例146

2-氟-4-硝基苯甲酸

在80℃用高锰酸钾(24.6g，0.15mmol)分批处理2-氟-4-硝基甲苯(3.95g，25.5mmol，Janssen)在水(200ml)中的溶液。2小时后，趁热过滤反应混合物，用5N盐酸酸化，用乙酸乙酯(2×100ml)提取。提取液用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到1.15g(Y：24％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.21(d，J＝10.5Hz，1H)，8.16-8.08(m，2H)；MS(DCI)m/e：186(MH⁺)。

实施例147

2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯

向2-氟-4-硝基苯甲酸(115g，6.22mmol)在无水乙醇(20ml)中的溶液中加入对甲苯磺酸单水合物(100mg)。回流16小时后，真空下浓缩反应混合物，残留物进行硅胶层析(用5％乙酸乙酯/己烷)洗脱，得到770mg(Y：58％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.16-8.00(m，3H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H).MS(DCI)m/e：214(MH⁺).

实施例148

2-氟-4-氨基苯甲酸乙酯

在40psi H₂下用氧化铂(IV)(75mg)处理2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯(770mg，3.62mmol)在甲醇(15ml)中的溶液。0.5小时后，通过硅藻土(celite)过滤反应混合物，真空浓缩，得到700mg(Y：99％)标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.76(t，J＝8.3Hz，1H)，6.42(d，J＝8.5Hz，1H)，6.35(d，J＝12.9Hz，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，4.20(bs，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(DCI)m/e：184(MH⁺).

实施例149

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]羰基]氨基]-2-氟苯甲酸乙酯(I³k)

用制备8-(2-氟苯基)衍生物I³g时给出的方法，由250mg(0.90mmol)化合物XVIIIa和2-氟-4-氨基苯甲酸乙酯，(180mg，0.99mmol)得到了240mg(Y：60％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.91(t，J＝8.5Hz，1H)，7.72(d，J＝10.1Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.44-7.35(m，6H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，6.08(t，J＝4.5Hz，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，2.40(d，J＝4.5Hz，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37(s，6H)；MS(DCI)m/e：444(MH⁺).

实施例150

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]羰基]氨基]-2-氟苯甲酸(I⁴k)

用制备8-苯基衍生物I⁴a的方法，由240mg(0.54mmol)化合物I³k得到了175mg(Y：78％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.98(bs，1H)，10.58(s，1H)，7.89-7.77(m，2H)，7.73(d，J＝1.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44-7.30(m，7H)，6.06(t，J＝4.5Hz，1H)，2.34(d，J＝4.5Hz，2H)，1.31(s，6H).MS(DCI)m/e：416(MH⁺)；IR(KBr)：2960，1692，1596，1526.C₂₆H₂₂N₁O₃F₁·0.25H₂O的分析结果：

计算值：C，74.36；H，5.40； N，3.34。

测定值：C，74.16；H，5.74； N，3.13。

实施例151

N-(4-甲基-3-硝基苯基)乙酰胺

在室温下搅拌4-甲基-3-硝基苯胺(3.60g，23.7mmol)在乙酐(28ml)中的溶液。16小时后，真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(25ml)稀释，用饱和碳酸氢钠(2×50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到4.20g(Y：99％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.10(d，J＝1.7Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.38(bs，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，2.56(s，3H)，2.21(s，3H)；MS(DCI)m/e：195(MH⁺).

实施例152

4-乙酰氨基-2-硝基苯甲酸

在80℃用高锰酸钾(22.77g，0.144mmol)分批处理N-(4-甲基-3-硝基苯基)乙酰胺(4.20g，23.6mmol)在水(200ml)中的溶液。2小时后，趁热过滤反应混合物，用5N盐酸酸化，用乙酸乙酯(2×100ml)提取。提取液用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到1.80g(Y：34％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ10.63(s，1H)，8.19(d，J＝1.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，2.10(s，3H)；MS(DCI)m/e：225(MH⁺).

实施例153

4-氨基-2-硝基苯甲酸乙酯

将4-乙酰氨基-2-硝基苯甲酸(1.80g，8.0mmol)在12N盐酸(14ml)和无水乙醇(10ml)中的溶液加热至90-100℃保持5小时。真空浓缩只除去乙醇，用1N氢氧化钠将pH值调至4，滤出沉淀，得到140mg(Y：8％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，6.82(d，J＝2.1Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.52(bs，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(DCI)m/e：211(MH⁺).

实施例154

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]羰基]氨基]-2-硝基苯甲酸乙酯(I³l)

用制备8-(2-氟苯基)衍生物I³g的方法，由199mg(0.71mmol)化合物XVIIIa和4-氨基2-硝基苯甲酸乙酯(140mg，0.78mmol)得到了155mg(Y：46％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.15(s，1H)，7.84(s，1H)，7.79(s，1H)，7.73(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.41-7.26(m，5H)，6.09(t，J＝4.5Hz，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，2.40(d，J＝4.5Hz，2H)，1.37(s，6H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(DCI)m/e：471(MH⁺).

实施例155

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]羰基]氨基]-2-硝基苯甲酸(I⁴l)

用制备8-苯基衍生物I⁴a的方法，由155mg(0.33mmol)化合物I³l，得到了105mg(Y：72％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ13.65(bs，1H)，10.76(s，1H)，8.31(d，J＝1.7Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.90-7.84(m，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47(d，J＝1.7Hz，1H)，7.44-7.30(m，5H)，6.07(t，J＝4.5Hz，1H)，2.33(d，J＝4.5Hz，2H)，1.31(s，6H)；MS(DCI)m/e：443(MH⁺)；IR(KBr)：2960，1702，1542，1518.C₂₆H₂₂N₂O₅·0.5H₂O的分析结果：

计算值：C，69.17；H，5.14； N，6.20。

测定值：C，69.55；H，4.93； N，5.94。

实施例156

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]羰基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(I³m)

用制备8-(2-氟苯基)衍生物I³g时给出的方法，由415mg(1.49mmol)化合物XVIIIa和4-氨基2-甲氧基苯甲酸乙酯(Apin，297mg，1.64mmol)得到了570mg(Y：90％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.82(d，8.5Hz，1H)，7.77(d，J＝1.7Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.70(d，J＝1.9Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.48(s，1H)，7.41-7.33(m，4H)，6.80(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.08(t，J＝4.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.87(s，3H)，2.39(d，J＝4.5Hz，2H)，1.38(s，6H)；MS(DCI)m/e：442(MH⁺).

实施例157

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基)8-苯基]-2-萘基]羰基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸(I⁴m)

用制备8-苯基衍生物I⁴a的方法，由135mg(0.31mmol)化合物I³m，得到了100mg(Y：77％)标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.32(bs，1H)，10.36(s，1H)，7.85(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.64(d，J＝1.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44-7.30(m，7H)，6.06(t，J＝4.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.34(d，J＝4.5Hz，2H)，1.31(s，6H)；MS(DCI)m/e：428(MH⁺)；IR(KBr)：2960，1718，1592，1524.C₂₇H₂₅N₁O₄·0.25H₂O的分析结果：

计算值：C，75.07；H，5.95； N，3.24。

测定值：C，75.04；H，5.86； N，3.04。

实施例158

4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-(2-萘)]-2-萘基]羰基]氨基]苯甲酸(I⁴n)

从化合物XVIa开始，按照相似于制备8-(2-氟苯基)衍生物I⁴g的方法，得到了标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.69(s，1H)，10.41(s，1H)，7.95-7.88(m，5H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57-7.40(m，5H)，6.20 (t，J＝4.5Hz，1H)，2.40(d，J＝4.5Hz，2H)，1.35(s，6H)；MS(DCI)m/e：448(MH⁺)；IR(KBr)：2960，1686，1596，1518.C₃₀H₂₅O₃N₁·0.90H₂O的分析结果：

计算值：C，77.70；H，5.83； N，3.02。

测定值：C，78.10；H，5.55； N，3.13。

实施例159

4-[[(5，6-二氢-8-苯基-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸(I⁴o)

从6-甲氧基四氢萘酮开始，按照相似于制备8-(2-氟苯基)衍生物I⁴g的方法，得到了标题化合物；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.73(s，1H)，10.42(s，1H)，7.91-7.81(m，5H)，7.55-7.25(m，7H)，6.18(t，J＝4.5Hz，1H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，2.41-2.34(m，2H)； MS(DCI)m/e：370(MH⁺)；IR(KBr)：2950，1680，1648，1518.C₂₄H₁₉N₁0₃的分析结果：

计算值：C，78.03；H，5.18； N，3.79。

测定值：C，77.61；H，5.14； N，3.81。

实施例160

4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基)羰基]氨基]-3-氟苯甲酸甲酯(I³p)

用制备8-(2-氟苯基)衍生物I³g时给出的方法，由300mg化合物XVIIIa和3-氟-4-氨基苯甲酸甲酯(245mg)得到了320mg(Y：69％)玻璃质标题产物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.38(s，6H)，2.40(d，J＝4.7Hz，2H)，3.90(s，3H)，6.08(t，J＝4.7Hz，1H)，7.32-7.42(m，5H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝1.9Hz，1H)，7.73(d，J＝1.9，8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝1.8，11.5Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，8.11(bd，J＝3.8Hz，1H)，8.55(t，J＝8.5Hz，1H).

实施例161

4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基)羰基]氨基]-3-氟苯甲酸(I⁴p)

用制备8-苯基衍生物I⁴a的方法，由310mg化合物I³p，得到了170mg(Y：54％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.23(s，6H)，2.39(d，J＝4.7Hz，2H)，6.07(t，J＝4.7Hz，1H)，7.30-7.42(m，5H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝2.0，8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝1.8，11.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，8.06(bd，J＝4.2Hz，1H)，8.59(t，J＝8.6Hz，1H)；MS m/e416(MH⁺).C₂₆H₂₂FNO₃的分析结果：

计算值：C，75.17；H，5.34； N，3.37。

测定值：C，74.96；H，5.53； N，3.33。

实施例162

4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基-2-萘基)羰基]氨基]-3-甲基苯甲酸甲酯(I³q)

用制备8-(2-氟苯基)衍生物I³g时给出的方法，由300mg化合物XVIIIa和3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(319mg)得到了305mg(Y：66％)玻璃状标题产物；¹H-NMR(CDC1₃)δ1.39(s，6H)，2.20(s，3H)，2.41(d，J＝4.7Hz，2H)，3.89(s，3H)，6.09(t，J＝4.7Hz，1H)，7.30-7.45(m，5H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.79(d，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.91(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，8.31(d，J＝8.5Hz，1H)；MS m/e426(MH⁺).C₂₈H₂₇NO₃·0.125H₂O分析结果：

计算值：C，78.61；H，6.42； N，3.27。

测定值：C，78.51；H，6.46； N，3.26。

实施例163

4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基)羰基]氨基]-3-甲基苯甲酸(I⁴q)

用制备8-苯基衍生物I⁴a的方法，由280mg化合物I³q，得到了223mg(Y：82％)标题化合物；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.37(s，6H)，2.20(s，3H)，2.39(d，J＝4.7Hz，2H)，6.07(t，J＝4.7Hz，1H)，7.30-7.42(m，5H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.78(d，J＝2.0，8.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.96(dd，J＝1.9，8.6Hz，1H)，8.36(d，J＝8.6Hz，1H)；MS m/e412(MH⁺).C₂₇H₂₅NO₃的分析结果：

计算值：C，78.81；H，6.12；N，3.40。

测定值：C，78.68；H，6.12；N，3.40。

本发明进一步通过下述生物试验来说明，但这些试验仅仅是说明性的。Rhino小鼠研究

试验代表性的式I化合物对rhino小鼠椭圆囊减小的影响并直接与全反视黄酸比较。Rhino小鼠椭圆囊减小的试验

在Bristol-Myers Squibb集群中产生6-9周龄大的雌性无毛rhino小鼠(hr^rh/hr^rh)。将在乙醇载体中的试验类视色素(50μl)施用到rhino小鼠的背侧区域(大约1.5×3cm²)，每天一次，共5天(星期一至星期五)。测定各种类视色素在0.00033mM至16.5mM浓度范围内的剂量响应。在第二个星期一通过使小鼠吸入CO₂杀死小鼠。从每只动物的背侧中央区域取出7/8”全厚的孔凿物。于4℃在0.5％乙酸中培养过夜后从真质上取下活组织检查的表皮。然后将分离的表皮固定在福尔马林中，用乙醇脱水，在二甲苯中清洗。为了测定椭圆囊的直径，将每一表皮片置于在二甲苯中的玻片上。对于每一个样本，用图象分析系统(IBM PC，Image Measure Program and Olympus microscope WithVideo Camera)测量40个椭圆囊的直径。如下计算％椭圆囊减小：

由于在该试验中最大效果为约60％椭圆囊减小，所以在表1中各试验化合物的活性以ED₃₀报告。DE₃₀是达到30％(最大的一半)椭圆囊减小时的浓度。

表1

化合物^*	ED₃₀(mM)
化合物^*	ED₃₀(mM)	I⁴a	1.25
I⁴d	0.931	I⁴a	1.25
I⁴d	0.931	I⁴e	0.123
I⁴f	0.038	I⁴e	0.123
I⁴f	0.038	I³⁰a	2.35
I³³a	0.86	I³⁰a	2.35
I³³a	0.86	I⁴k	3.12

^*在该Rhino小鼠模型中下列化合物无活性：I²c、I¹⁰a、I¹¹a、I¹⁶a、I³¹a、I³²a、I⁴p和I⁴q。

下列生物试验表明了，本发明化合物具有通常与类视色素相关联的细胞毒性。因此，在这一方面，本发明提供了一种治疗各种肿瘤的方法。细胞毒性结果

相似于the National Cancer Institute进行的试验(D.A.Scudiero，et al，“Evaluation of a Soluble Tetrazolium/Formazan Assay for Cell Growthand Drug Sensitivity in Culture Using Human and Other Tumor CellLines”，Cancer Research，48，4827-4833，September1，1988；M.C.Alley，et al，“Feasibility of Drug Screening with Panels of Human Tumor CellLines Using a Microculture Tetrazolium Assay”，Cancer Research，48，589-601，February1，1988)，建立细胞毒性试验，但用新的活性染剂alamarBLue^TM测定细胞活力。简单地讲，试验涉及在第1天于96孔的平底皿(Coming)的孔中以120μl的体积接种1000个细胞。24小时后，以30μl完全培养基的体积加入适当稀释的式I化合物(最终体积150μl)。用平皿密封器(Dynatech Labs)密封各平皿以防止蒸发。在第5天，除去聚酯薄膜(mylar film)，向各孔中加入15μl无菌alamarBlue，将细胞在37℃下于5％CO₂气氛中培养2小时。用Vmax平皿读数器测定每孔的光密度，从OD₆₀₀减去OD₅₇₀。测定生长在只含0.5％DMSO的完全培养基中的细胞的100％信号。所有孔都设立三份，平均值绘制在图1、2和3中。测定第二次实验的IC₅₀值，并列在表2中。

表2

化合物	IC₅₀(μM)
化合物	IC₅₀(μM)	全反视黄酸	68
I⁴a	51	全反视黄酸	68
I⁴a	51	I¹⁰a	47
I⁴g	38	I¹⁰a	47
I⁴g	38	I⁴d	28
I³⁰a	60	I⁴d	28
I³⁰a	60	I²⁶a	48
I¹²a	＞100	I²⁶a	48
I¹²a	＞100	I⁶a	28

抗关节炎试验

在经典的类风湿性关节炎动物模型即在胶原诱导的关节炎(CIA)模型中也对化合物I¹¹a进行评估。所述动物模型如Trentham等人在Collagen arthritis中描述为相关的类风湿性关节炎模型。Evidence pro and con，Arthritis Rheum25：911-916(1982)；以及Autoimmunity to type II collagen：关节炎试验模型，J.Ep.Med146：857-868(1977)。

在我们的记录中，在第一次皮内注射100μg在Freund氏完全辅剂中的II型胶原前三天开始进行药物处理。在第7天，给予第二次胶原激发剂注射。通常，在大约30天时动物开始出现关节炎症状如关节肿胀。每天以10ml/kg体积，以10mg/kg和30mg/kg浓度腹膜内给予化合物I¹¹a。每天通过目测对三个参数(肿胀、关节变形和关节强硬)进行临床记录以确定病症的发作(见图4)。在试验结束(第70天)时处死动物，评估各关节的组织学变化。这些变化如下定级：滑液肥大定为1级，角膜翳糜烂到软骨定为2级，角膜翳糜烂到骨定为3级，而关节完整性丧失定为4级。

如图4所示，直到大约30天时每只动物的平均临床记录都正常。在载体处理过的动物中，在65天时临床记录线性增加至大约2.5(最大4.0)，表明了在这些动物中很好地产生了关节炎。相反，用化合物I¹¹a处理的动物表明在同样的时间周期内平均临床记录显著降低。在第65天，平均记录为0.6，少数动物显示出关节肿胀(1级)，作为唯一明显临床症状。然后，所评估的大多数四肢外观都正常。

30mg/kg剂量在该模型中的初步数据表明在视觉和组织学水平完全不存在病症。

式I化合物可以局部或全身用作抗癌剂和用于治疗、改善或预防视黄酸和其它类视色素可用于的皮肤疾病。为此，它们可用于治疗动物包括人类的恶化前的上皮细胞损害、预防上皮细胞中的肿瘤晋级以及治疗皮肤病如鳞癣、小囊疾病、良性上皮疾病以及其它增生性皮肤病(以上皮细胞增生或不完全的细胞分化为特征的非恶性的皮肤疾病)如痤疮、牛皮癣、湿疹、特应性皮炎、非特异性皮炎等。式I化合物也可以用来逆转和防止对皮肤的辐射损害作用。式I化合物还可以用来治疗风湿性疾病，包括但不限于，类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、莱特尔氏病以及皮肤红斑狼疮。式I化合物另一用途是治疗骨关节炎。

当用于上述治疗时，它们通常用可药用的液体、半固体或固体载体配制。可药用的载体是一种无毒的、通常是惰性的并不对活性成分的功能产生不利影响的物质。该物质是众所周知的，包括药物制剂领域有时被称为稀释剂或媒介物(赋形剂)的那些物质。载体在性质上可是有机的或无机的。可用于配制式I化合物的可药用载体的例子有水、明胶、乳糖、淀粉、矿物油、可可奶油、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、阿拉伯胶、海藻酸盐类、纤维素、滑石、硬脂酸镁、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯以及其它常用的药物载体。除了式I化合物和载体外，制剂可以含有少量的添加剂如调味剂、着色剂、增稠剂或胶化剂、乳化剂、润湿剂、缓冲剂、稳定剂和防腐剂如抗氧化剂。

服用式I化合物的剂量和剂量方案将根据剂型、给药模式、待治疗的疾病和待治疗的病人的具体情况而变。因此，最佳治疗浓度最好通过常规实验在当时当地测定。

在治疗皮肤病时，一般优选局部给药，当然在一些情况下如治疗严重囊性痤疮，也可以口服给药。如果局部使用本发明化合物，将会发现它们在很宽范围的稀释度内显示出良好活性；具体讲，一般可以使用0.0005％至2％重量的活性化合物浓度。当然如果对于特别应用来说必需的话，也可以使用较高的浓度；然而，优选的活性成分的浓度为0.002％至1％重量。

对于局部给药，式I化合物可方便地以软膏、凝胶、乳油、油膏、粉剂、染色组合物、溶液、悬浮液、乳液、洗剂、气雾剂、粘着石膏和浸渍垫形式提供。本发明化合物可以与适于局部治疗的、惰性的、无毒的、一般是液体或糊状的基质混合。这样的局部制剂的制备详细地描述在药物制剂文献例如Remington′s Pharmacentical Science，Edition17，Mack Publishing Company，Easton，Pa中。其它药物也可以加到这样的局部制剂中用于第二目的诸如治疗皮肤干燥，提供防光保护和治疗皮肤病的其它药物治疗，预防感染，减小刺激、炎症等等。

本发明化合物也可以经肠使用。口服的话，本发明化合物适当地以每千克体重每天2μg至100mg的用量使用。所需要的剂量可以一次或分成多次使用。对于口服，合适的形式是，例如，片剂、丸剂、糖锭剂、糖浆、悬浮液、乳液、溶液、粉剂和颗粒剂；优选的给药方法是用含0.1mg至大约1mg活性物质的丸剂。

1989年10月24日颁布给Lang等人的美国专利4,876,381对类视色素化合物提供了构成凝胶、软膏、粉剂、乳油等的制剂的实施例。上述美国专利可以用作一个指南来配制式I化合物。所述专利全文在此作为参考引入。

Isotretinoin(Accutane)和etretinate(Tegison)临床上被用来治疗严重的顽固的囊性痤疮和严重的顽固牛皮癣，分别包括红皮病和扩散的脓疱类型。它们的使用模式详细地描述在Medical Economics Data出版的Physicians Desk Reference，47th Edition，1993中。式I化合物也可以用于治疗严重的顽固的囊性痤疮或严重的顽固的牛皮癣。这样，本发明化合物可以以相似于isotretinoin和etretinate的方式使用；因此，Physician′s Desk Reference中有关isotretinoin和etretinate的章节可用作便利的指南，它避免了做大量的实验。

本发明化合物也可以以供静脉、腹膜内或肌内输注或注射用的溶液或悬浮液形式通过胃肠外使用。在这种情况下，本发明化合物通常以每千克体重每天大约2μg至100mg的量使用；优选的给药方法是用每毫升含大约0.01mg至1mg活性物质的溶液或悬浮液。

数种类视色素已发现具有抗肿瘤性质。Roberts，A.B.和Sporn，M.B.in “ The Retinoids，”Sporn，M.B.，Roberts，A.B.，和Goodman，D.S.，eds，1984，2pp.209-286，Academic Press，New York；Lippman，S.M.，Kessler，J.F.，和Meyskens，F.L.，Cancer Treat.Rep.，1987，71，p.391；ibid.，p.493。如在这里所用的，“抗肿瘤”一词包括化学预防(预防或肿瘤晋级抑制)和治疗(治愈)用途。例如，全反视黄酸可用于治疗急性前髓细胞白血病。Huang，M.等人，Blood，1988，72，p567。Isotretinoin已表明可用于预防头和颈的鳞状细胞癌中的次级原发肿瘤。Hong，W.K.等人，N.Engl.J.Med.，1990，323，p.795。

式I化合物也可以以基本上相似于用于治疗(包括化学预防和治疗)各种肿瘤的类视色素的方法使用。对于本发明化合物，无论是单剂量、多剂量还是日剂量，所用的抗肿瘤剂量当然随所用的具体化合物而变，这是因为各化合物的效力不同；所用剂量也随所选择的给药途经、受者的大小、肿瘤的类型以及病人疾病的性质而变。所用剂量没有一定的界限，但它通常是有效量或在对活性药的代谢释放时由剂型产生的药理活性的游离形式的摩尔基础上的相当量，以实现其所希望的药理和生理效应。癌症治疗领域内的肿瘤学家例如通过参考早期公开的有关发现有抗肿瘤性质的类似色素的研究便能确定适当的有效地使用本发明化合物的方案，而不需做大量试验。例如，为了在头和颈的鳞状细胞癌中用式I化合物预防次级原发肿瘤，肿瘤学家可以参考Hong，W.K.等人在N.Engl.J.Med.，1990，323，p.795中的研究结果。对于治疗急性前髓细胞白血病，肿瘤学家可以参考Huang，M.等人在Blood，1988，72，p.567中发表的研究结果。

Claims

1.式I化合物或其无毒的可药用盐、生理上可水解的酯或溶剂化物，

式中

X为-O-CO-、-NH-CO-、-CS-NH-、-CO-O-、-CO-NH-、-COS-、-SCO-、-SCH₂-、-CH₂-CH₂-、-C≡C-、-CH₂-NH-、-COCH₂-、-NHCS-、-CH₂S-、-CH₂O-、-OCH₂-、-NHCH₂-或-CR⁵＝CR⁶-；

R^m和R^k独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基或

硝基；

n为0或1；

R⁴为-(CH₂)_t-、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

R¹为-CO₂Z、C_1-6烷基、CH₂OH、-CONHR^y或CHO；

R²和R³独立地为氢或C_1-6烷基；

R^a和R^b独立地为氢或C_1-6烷基；但当n为1时，R^a和R^b一起可

以形成下式基团：

烷基或卤素取代；

Z为氢或C_1-6烷基；

R⁵、R⁶和R^y独立地为氢或C_1-6烷基；以及

t为0-6。

2.权利要求1的化合物，其中R¹是-CO₂H；n是1；R²和R³独立地是甲基或氢；以及R^a和R^b独立地是氢或C_1-6烷基。

3.权利要求2的化合物，它是4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-乙基-2-萘基)氨基]羰基]苯甲酸。

4.权利要求2的化合物，它是4-[[(5，6-二氢-5，5，8-三甲基-2-萘基)氨基]羰基]苯甲酸。

5.权利要求2的化合物，它是4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基-2-萘基)氨基]羰基]苯甲酸。

6.权利要求2的化合物，它是4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-乙基-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸。

7.权利要求2的化合物，它是4-[[(5，6-二氢-5，5，8-三甲基-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸。

8.权利要求2的化合物，它是4-(E)-[2-(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸。

9.权利要求2的化合物，它是4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基-2-萘基)氧基]羰基]苯甲酸。

10.权利要求2的化合物，它是4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸。

11.权利要求2的化合物，它是4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基-2-萘基)羰基]氧基]苯甲酸。

12.权利要求2的化合物，它是4-[[[5，6-二氢-5，5-二甲基-8-(2-氟苯基)-2-萘基]羰基]氨基]苯甲酸。

13.权利要求2的化合物，它是4-[[(5，6-二氢-5，5，6-三甲基-8-苯基-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸。

14.权利要求2的化合物，它是4-[[(5，6-二氢-5，5，7-三甲基-8-苯基-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸。

15.权利要求2的化合物，它是4-[[(E)-(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]乙烯基]苯甲酸。

16.权利要求2的化合物，它是4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]羰基]硫基]苯甲酸。

17.权利要求2的化合物，它是4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]硫基]羰基]苯甲酸。

18.权利要求2的化合物，它是4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]乙基]苯甲酸。

19.权利要求2的化合物，它是4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]硫代羰基]氨基]苯甲酸。

20.权利要求2的化合物，它是4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]羰基]甲基]苯甲酸。

21.权利要求2的化合物，它是4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]甲基]氧基]苯甲酸。

22.权利要求2的化合物，它是4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]氧基]甲基]苯甲酸。

23.权利要求2的化合物，它是4-[[[[5，6-二氢-5，5-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)]-2-萘基]羰基]氨基]苯甲酸。

24.权利要求2的化合物，它是4-[[[[5，6-二氢-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)]-2-萘基]羰基]氨基]苯甲酸。

25.权利要求2的化合物，它是4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]乙炔基]苯甲酸。

26.权利要求2的化合物，它是4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]硫基]甲基]苯甲酸。

27.权利要求2的化合物，它是4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]甲基]氨基]苯甲酸。

28.权利要求2的化合物，它是4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]氨基]硫代羰基]苯甲酸。

29.权利要求2的化合物，它是4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]甲基]硫基]苯甲酸。

30.权利要求2的化合物，它是4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]氨基]甲基]苯甲酸。

31.权利要求2的化合物，它是4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]羰基]氨基]-2-羟基苯甲酸。

32.权利要求2的化合物，它是4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]羰基]氨基]-2-氟苯甲酸。

33.权利要求2的化合物，它是4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]羰基]氨基]-2-硝基苯甲酸。

34.权利要求2的化合物，它是4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]羰基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸。

35.权利要求2的化合物，它是4-[[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-(2-萘)]2-萘基]羰基]氨基]苯甲酸。

36.权利要求2的化合物，它是4-[[(5，6-二氢-8-苯基-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸。

37.权利要求2的化合物，它是4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基)羰基]氨基]-3-氟苯甲酸。

38.权利要求2的化合物，它是4-[[(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基)羰基]氨基]-3-甲基苯甲酸。

39.权利要求1的化合物，其中R¹是-CO₂H；X是-CONH-；R²和R³是甲基；以及R^a和R^b一起形成下式基团：

40.权利要求39的化合物，它是4-[[(5，8，10，10a-四氢-10，10-二甲基-9-苯基-2-蒽基)羰基]氨基]苯甲酸。

41.权利要求1的化合物，其中是R¹是-CO₂H；n是0；以及R²和R³是甲基。

42.权利要求41的化合物，它是4-[[(1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚-5-基)氨基]羰基]苯甲酸。

43.权利要求41的化合物，它是4-[(1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚-5-基氧基甲基)苯甲酸。

44.权利要求41的化合物，它是4-[2-(1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚-5-基)乙烯基]苯甲酸。

45.权利要求41的化合物，它是4-[(1，1-二甲基-3-苯基-1H-茚-5-羰基)氨基]苯甲酸。

46.包含如权利要求1所要求保护的化合物的药物组合物。

47.一种治疗哺乳动物肿瘤的方法，其中包括给予治疗有效量的如权利要求1所要求保护的化合物。

48.一种治疗哺乳动物类风湿性关节炎的方法，其中包括给予治疗有效量的如权利要求1所要求保护的化合物。

49.权利要求48所要求保护的治疗类风湿性关节炎的方法，其中使用的化合物是4-[[(E)-(5，6-二氢-5，5-二甲基-8-苯基)-2-萘基]乙烯基]苯甲酸。