CN114380702A - 一种地佐辛的分离纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种地佐辛的分离纯化方法，涉及医药生产技术领域，其根据有机化合物进行分离纯化的，该地佐辛的分离纯化方法，包括以下步骤：步骤一、准备材料和试剂；步骤二、进行样品处理；步骤三、地佐辛的分离纯化。本发明通过地佐胺盐、甲基地佐辛盐、地佐辛纯化制作以及地佐辛存储，优化合成步骤以及反应条件，合成周期缩短，纯化制备路线简捷、步骤少，产率高，操作简单，大大缩短了合成周期，反应条件温和，提高了工艺的安全性，原料成本低，便于产业化，明确关键工艺参数以及产品的质量标准，使得地佐辛纯化工艺过程能够快速把握关键控制点，有助于地佐辛纯化制备高效稳定进行，给操作带来便捷。

Description

一种地佐辛的分离纯化方法
技术领域
本发明涉及医药生产技术领域，具体涉及一种地佐辛的分离纯化方法。
背景技术
地佐辛是一种新合成的、结构类似于喷他佐辛的阿片κ受体部分激动剂，为非肠道用镇痛药。在动物模型中显示烯丙吗啡样的拮抗作用，对吗啡成瘾的动物，本品能引起戒断症状；其阿片受体激动作用可被纳洛酮逆转。本品在术后肌肉注射10mg的镇痛效果与10mg吗啡或50～100mg哌替啶等效。起效时间和作用持续时间与吗啡相仿。术后使用本品无明显呼吸抑制作用。由于它激动σ受体而提高血浆的肾上腺素水平，对心血管产生兴奋作用，能增加心脏指数、肺动脉压及左室每搏输出量。肌肉注射后30min内生效，静脉注射15min内生效。肌肉注射后吸收迅速。在肝脏代谢，主要由尿液中排出。
地佐辛，学名（-)-[5R-(5α,11α,13S*)]-13－氨－5,6,7,8,9,10,11,12－八氢－5－甲基－5,11－甲撑苯并环癸烯－3－酚（CAS号：53648-55-8)，属于一种典型的阿片生物碱类镇痛药，由阿斯利康（Astrazeneca）公司开发。该类药物通过激动阿片受体而发挥作用。地佐辛镇痛作用强于喷他佐辛，是κ受体激动剂，也是μ受体拮抗剂。地佐辛成瘾性小，适用于治疗手术后中等至剧烈疼痛、内脏绞痛及晚期癌症患者的疼痛。目前，地佐辛原料和制剂已经获得中国国家药品食品管理局的批准上市。由于地佐辛具有良好的耐受性和安全性，市场和医疗机构认可度不断提升，因此它的临床需求也不断增大，有望成为市场前景良好的阿片生物碱类镇痛药。目前由于地佐辛的合成步骤较多，操作比较繁琐，合成周期较长，部分反应条件苛刻，个别反应的安全性不高，因而原料和制剂的成本都较高，从而导致患者的用药成本偏高。为了减少合成步骤，简化操作，缩短合成周期，提高工艺的安全性，降低地佐辛的原料成本，为患者提供质优价廉的产品。
健康志愿者单剂量10mg静脉注射，血浆t1/2为2.2～2.8h，表观分布容积为11.2L/kg。在肝脏代谢，用药后8h内剂量的80%以上由尿液中排出。不良反应为可见的嗜睡、恶心、呕吐等，发生率较其他药低。也有报道本品可出现头晕、厌食、定向障碍、幻觉、出汗、心动过速及注射部位皮肤反应。在一项研究发现，本品对呼吸的抑制与剂量有关，剂量达30mg/70kg时反应最重。目前尚未报道有致命性呼吸抑制现象。静脉注射后有可能引起急性呼吸抑制，呼吸储备量减少的患者使用本品有危险。
发明内容
本发明提供地佐辛的分离纯化方法，以解决上述背景技术中的问题。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
地佐辛的分离纯化方法，其根据有机化合物进行分离纯化的，该地佐辛的分离纯化方法，包括以下步骤：
步骤一、准备材料和试剂；
步骤二、进行样品处理；
步骤三、地佐辛的分离纯化。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤一中准备材料和试剂还包括：氢氧化钠、铝镍合金、氨水、地佐酮肟、地佐胺盐、纯化水、乙酸乙酯、甲基地佐辛盐、乙醇、浓盐酸。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤二中进行样品处理包括：
A：白色固体地佐胺盐制备后放于无菌罐中备用；
B：用白色无菌罐将甲基地佐辛盐精品放于常温中备用；
C：用透明薄膜将甲基地佐辛盐与地佐胺盐盖住保持洁净。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤三中地佐辛的分离纯化还包括以下步骤；
A：地佐胺盐的制备；
B：甲基地佐辛盐的制备；
C：纯化出地佐辛；
D：纯化后的地佐辛存储。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述地佐胺盐的制备还包括以下步骤：
A1：在120L反应釜中，加入油状物和30L乙醇，搅拌至溶解；
A2：滴加盐酸，直至pH调至1-2，待析出大量结晶时，开启加热装置，回流35分钟，关闭加热装置；
A3：开启降温和搅拌装置，于0℃～5℃析晶4.5h，关闭降温装置后放料，取出滤饼置于50℃～70℃真空干燥，得白色固体地佐胺盐。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述甲基地佐辛盐的制备还包括以下步骤：
B1：在120L反应釜中，加入湿的甲基地佐辛盐精品和45倍体积无水甲醇；
B2：开启搅拌和加热装置，待全溶后，常压蒸出约80％无水甲醇，关闭加热装置，放料至不锈钢桶中备用；
B3：待冷却至室温后，静置析晶8h以上后过滤，得到滤饼，即湿的甲基地佐辛盐精品;
B4：将滤饼置于真空干燥箱中，在65℃左右真空干燥的白色结晶。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述纯化出地佐辛还包括以下步骤：
C1：首先，在反应釜中，加入地佐辛800g和乙醇20L;
C2：开启搅拌与加热装置，溶解后，再加入42g活性炭，回流18分钟；
C3：趁热过滤，活性炭用乙醇500ml洗涤，合并滤液；
C4：将滤液转移入冰柜中，降温至3℃以下，析晶20小时后过滤，用400ml冰和乙醇洗涤滤饼；
C5：最后将滤饼置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥至干得白色地佐辛精品。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述纯化后的地佐辛存储还包括以下步骤：
D1：对药用塑料袋消毒，将纯化后的地佐辛装入药用塑料袋称重;
D2：在药用塑料袋中充入定量的氮气，用塑封机封口，贴标签，将其放于常温干燥区即可。
由于采用了上述技术方案，本发明相对现有技术来说，取得的技术进步是：
1、本发明提供一种地佐辛的分离纯化方法，通过地佐胺盐、甲基地佐辛盐、地佐辛纯化制作以及地佐辛存储，优化合成步骤以及反应条件，合成周期缩短，明确关键工艺参数以及产品的质量标准，使得地佐辛纯化工艺过程能够快速把握关键控制点，有助于地佐辛纯化制备高效稳定进行，给操作带来便捷。
2、本发明提供一种地佐辛的分离纯化方法，纯化制备路线简捷、步骤少，产率高，操作简单，大大缩短了合成周期，反应条件温和，提高了工艺的安全性，原料成本低，便于产业化，由于地佐辛的合成步骤较长，且含有几个手性中心，原料的成本比较高，分摊到制剂的成本也相对比较高，此外，由于地佐辛制剂已过新药监测期，已经有多家公司开始地佐辛的仿制，未来对地佐辛原料的需求量也会随之加大，在很大程度上降低制剂的成本。
3、本发明提供一种地佐辛的分离纯化方法，明确各中间体的操作工序的关键工艺参数以及各中间体的质量标准，保证中间体的合成质量，利于提高最终地佐辛纯化后成品的质量，且分类包装可以对佐辛成品的质量进行抽检，明确产品状体以保证产品的质量，从而有利于生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
实施例1
本发明提供了一种地佐辛的分离纯化方法，其根据有机化合物进行分离纯化的，该地佐辛的分离纯化方法，包括以下步骤：
步骤一、准备材料和试剂；
步骤二、进行样品处理；
步骤三、地佐辛的分离纯化。
步骤一中准备材料和试剂还包括：氢氧化钠、铝镍合金、氨水、地佐酮肟、地佐胺盐、纯化水、乙酸乙酯、甲基地佐辛盐、乙醇、浓盐酸。
步骤二中进行样品处理包括：
A：白色固体地佐胺盐制备后放于无菌罐中备用；
B：用白色无菌罐将甲基地佐辛盐精品放于常温中备用；
C：用透明薄膜将甲基地佐辛盐与地佐胺盐盖住保持洁净。
步骤三中地佐辛的分离纯化还包括以下步骤；
A：地佐胺盐的制备需要准备阮氏镍，阮氏镍在未干时，用无水乙醇洗涤3次，每次1L，滤液减压浓缩至无液体流出，得淡黄色油状物；
B：甲基地佐辛盐的制备；
C：纯化出地佐辛；
D：纯化后的地佐辛存储，可以对佐辛成品的质量进行抽检，明确产品状体以保证产品的质量，从而有利于生产。
地佐胺盐的制备还包括以下步骤：
A1：在120L反应釜中，加入油状物和30L乙醇，搅拌至溶解；
A2：滴加盐酸，直至pH调至1-2，待析出大量结晶时，开启加热装置，回流35分钟，关闭加热装置；
A3：开启降温和搅拌装置，于0℃～5℃析晶4.5h，关闭降温装置后放料，取出滤饼置于50℃～70℃真空干燥，得白色固体地佐胺盐。
实施例2
在实施例1的基础上，本发明提供一种技术方案：优选的，甲基地佐辛盐的制备还包括以下步骤：
B1：在120L反应釜中，加入湿的甲基地佐辛盐精品和45倍体积无水甲醇；
B2：开启搅拌和加热装置，待全溶后，常压蒸出约80％无水甲醇，关闭加热装置，放料至不锈钢桶中备用；
B3：待冷却至室温后，静置析晶8h以上后过滤，得到滤饼，即湿的甲基地佐辛盐精品;
B4：将滤饼置于真空干燥箱中，在65℃左右真空干燥的白色结晶。
纯化出地佐辛还包括以下步骤：
C1：首先，在反应釜中，加入地佐辛800g和乙醇20L;
C2：开启搅拌与加热装置，溶解后，再加入42g活性炭，回流18分钟；
C3：趁热过滤，活性炭用乙醇500ml洗涤，合并滤液；
C4：将滤液转移入冰柜中，降温至3℃以下，析晶20小时后过滤，用400ml冰和乙醇洗涤滤饼；
C5：最后将滤饼置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥至于得白色的佐辛精品，纯化制备路线简捷、步骤少，产率高，操作简单，大大缩短了合成周期，反应条件温和，提高了工艺的安全性，原料成本低，便于产业化，明确各中间体的操作工序的关键工艺参数以及各中间体的质量标准，保证中间体的合成质量，利于提高最终地佐辛纯化后成品的质量。
实施例3
在实施例2的基础上，本发明提供一种技术方案：优选的，纯化后的地佐辛存储还包括以下步骤：
D1：对药用塑料袋消毒，将纯化后的地佐辛装入药用塑料袋称重，按照规定的重量进行小袋分类；
D2：在药用塑料袋中充入定量的氮气，用塑封机封口，还需写上生产日期、使用效果、用材以及使用注意事项等，贴标签，将其放于常温干燥区。
有益效果：通过地佐胺盐、甲基地佐辛盐、地佐辛纯化制作以及地佐辛存储，优化合成步骤以及反应条件，合成周期缩短，明确关键工艺参数以及产品的质量标准，使得地佐辛纯化工艺过程能够快速把握关键控制点，有助于地佐辛纯化制备高效稳定进行，给操作带来便捷。
纯化制备路线简捷、步骤少，产率高，操作简单，大大缩短了合成周期 ，反应条件温和，提高了工艺的安全性，原料成本低 ，便于产业化，由于地佐辛的合成步骤较长，且含有几个手性中心，原料的成本比较高，分摊到制剂的成本也相对比较高，此外，由于地佐辛制剂已过新药监测期，已经有多家公司开始地佐辛的仿制，未来对地佐辛原料的需求量也会随之加大，在很大程度上降低制剂的成本。
明确各中间体的操作工序的关键工艺参数以及各中间体的质量标准，保证中间体的合成质量，利于提高最终地佐辛纯化后成品的质量，且分类包装可以对佐辛成品的质量进行抽检，明确产品状体以保证产品的质量，从而有利于生产。
上文一般性的对本发明做了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，这对于技术领域的一般技术人员是显而易见的。因此，在不脱离本发明思想精神的修改或改进，均在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种地佐辛的分离纯化方法，其根据有机化合物进行分离纯化的，其特征在于：该地佐辛的分离纯化方法，包括以下步骤：
步骤一、准备材料和试剂；
步骤二、进行样品处理；
步骤三、地佐辛的分离纯化。
2.根据权利要求1所述的一种地佐辛的分离纯化方法，其特征在于：所述步骤一中准备材料和试剂还包括：氢氧化钠、铝镍合金、氨水、地佐酮肟、地佐胺盐、纯化水、乙酸乙酯、甲基地佐辛盐、乙醇、浓盐酸。
3.根据权利要求1所述的一种地佐辛的分离纯化方法，其特征在于：所述步骤二中进行样品处理包括：
A：白色固体地佐胺盐制备后放于无菌罐中备用；
B：用白色无菌罐将甲基地佐辛盐精品放于常温中备用；
C：用透明薄膜将甲基地佐辛盐与地佐胺盐盖住保持洁净。
4.根据权利要求1所述的一种地佐辛的分离纯化方法，其特征在于：所述步骤三中地佐辛的分离纯化还包括以下步骤；
A：地佐胺盐的制备；
B：甲基地佐辛盐的制备；
C：纯化出地佐辛；
D：纯化后的地佐辛存储。
5.根据权利要求4所述的一种地佐辛的分离纯化方法，其特征在于：所述地佐胺盐的制备还包括以下步骤：
A1：在120L反应釜中，加入油状物和30L乙醇，搅拌至溶解；
A2：滴加盐酸，直至pH调至1-2，待析出大量结晶时，开启加热装置，回流35分钟，关闭加热装置；
A3：开启降温和搅拌装置，于0℃～5℃析晶4.5h，关闭降温装置后放料，取出滤饼置于50℃～70℃真空干燥，得白色固体地佐胺盐。
6.根据权利要求4所述的一种地佐辛的分离纯化方法，其特征在于：所述甲基地佐辛盐的制备还包括以下步骤：
B1：在120L反应釜中，加入湿的甲基地佐辛盐精品和45倍体积无水甲醇；
B2：开启搅拌和加热装置，待全溶后，常压蒸出约80％无水甲醇，关闭加热装置，放料至不锈钢桶中备用；
B3：待冷却至室温后，静置析晶8h以上后过滤，得到滤饼，即湿的甲基地佐辛盐精品；
B4：将滤饼置于真空干燥箱中，在65℃左右真空干燥的白色结晶。
7.根据权利要求4所述的一种地佐辛的分离纯化方法，其特征在于：所述纯化出地佐辛还包括以下步骤：
C1：首先，在反应釜中，加入地佐辛800g和乙醇20L;
C2：开启搅拌与加热装置，溶解后，再加入42g活性炭，回流18分钟；
C3：趁热过滤，活性炭用乙醇500ml洗涤，合并滤液；
C4：将滤液转移入冰柜中，降温至3℃以下，析晶20小时后过滤，用400ml冰和乙醇洗涤滤饼；
C5：最后将滤饼置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥至干得白色地佐辛精品。
8.根据权利要求4所述的一种地佐辛的分离纯化方法，其特征在于：所述纯化后的地佐辛存储还包括以下步骤：
D1：对药用塑料袋消毒，将纯化后的地佐辛装入药用塑料袋称重;
D2：在药用塑料袋中充入定量的氮气，用塑封机封口，贴标签，将其放于常温干燥区即可。
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