CN1143716C - 可控梯度场的微分结晶法、适用于该方法的装置及应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种可控梯度场微分结晶法和适用于该方法的微分结晶装置及应用，属于分离领域。其特点是利用水平旋转圆盘表面上产生的中心对称螺线流动保证圆盘表面上完全相同的梯度和结晶条件；在晶体沉积状态下使晶体表面的不饱和母液不断地、处处均匀地被微分量降(升)温后的微量的饱和母液所置换。通过调控一次成核，抑制二次成核，得到完全均匀的结晶颗粒；获得高纯产品。配置的换热面、搅拌功率更小；有更稳定的操作特性。

Description

可控梯度场的微分结晶法、适用于该方法的装置及应用

技术领域

本发明涉及一种可控梯度场的微分结晶法、适用于该方法的旋转圆盘式的结晶装置及应用，属于分离领域。

背景技术

目前，工业上采用最普遍的溶液结晶方法是搅拌结晶。搅拌式结晶装置广泛应用于冷却结晶、加热结晶、蒸发结晶、反应结晶和真空蒸发结晶过程。然而，由于搅拌结晶方法和设置固有的特点，母液在冷却器和搅拌器间的反复冷却(或加热)、搅拌、混合、结晶生长。母液局部的过饱和度和搅拌造成的机械碰撞和剪切造成的二次成核，是颗粒分布不均匀的主要原因。因为过饱和度造成的共结晶和细小颗粒表面积过大易造成杂质的包复和吸附从而影响产品的纯度。为了提高纯度往往需要减少收率。晶体颗粒大小不均匀还会影响产品的使用。因此改善结晶颗粒分布(CSD)成为研究和开发新的结晶操作的主要目标。

在搅拌结晶方法中对母液的加热或冷却有二个特点：第一，分批、间歇方法；第二，对所有母液和晶体颗粒混合的同时进行加热或冷却。这样就要求大的热交面积，更大的母液过饱和度。

由于目前的搅拌器本身的并不优良的混合功能，必须通过增加转速和增加桨叶数来提高。这样消耗的搅拌功能很大，但仍很难将过饱和母液与晶体进行理想的混合，而且搅拌产生的过饱和度场难以控制。

由于搅拌结晶中的过饱和度受冷却或加热介质温度和流量的影响外，还受结晶过程影响(晶核数、晶体颗粒分布、晶体尺度等的动态变化)，因此，在分批结晶操作时重复性差，操作稳定性差，影响产品质量。

国内外学者对搅拌式结晶从多方面进行了研究，包括改变结晶器的结构和结构尺寸的优化，搅拌桨的形状以及对于降温的布置和温度下降曲线的控制，并开发出当今最合理的W底导流简式搅拌导向筒两侧冷却的搅拌结晶器，但均未能从根本上解决结晶颗粒分布均匀性问题。徐作庆等人设计了一种下端处安装螺旋搅拌桨的导流筒的搅拌结晶器，用于重质纯碱和一水碳酸钠的生产。虽明显增加了晶体尺度，但颗粒尺寸分布(20目和40目以上为58.5％)仅提高了19.9％。(中国专利CN 87217100)

瑞士苏舍化学技术有限公司M·斯特潘斯基等人提出了一种分级结晶物质的方法和适用于该方法的结晶器，仅仅使当被结晶时易于脱离结晶表面的物质进行分级而不会出现无法控制结晶滑落的情况，但未提及结晶颗粒分布均匀性这一敏感而又重要的问题(CN 1209348A)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的可控梯度场微分溶液结晶方法以及实现可控梯度场的微分结晶方法的旋转圆盘结晶装置。通过本发明提供的方法和装置能在晶体析晶状态下使晶体表面的不饱和母液不断地、处处均匀地被微分量降(升)温后的微量的饱和母液所置换。本发明的方法比以前的各种溶液结晶方法得到更为均匀，甚至相同尺寸的结晶颗粒、可以在更大的操作弹性下完成结晶、和更小的搅拌功率配置和冷却面积设置。

本发明的可控梯度场微分结晶方法，可以利用水平旋转圆盘来实现。具体实施方法是利用在水平旋转圆盘表面上产生的中心对称螺线等速流动，在轴向各个水平面上各处都能得到均匀的温度、浓度，保证了圆盘表面上有完全相同的梯度，因而在圆盘上就可以得到完全相同的结晶条件。然而，轴向方向上的浓度和温度梯度可以由圆盘温度和母液温度以及圆盘转速加以控制。从而可以控制不产生二次成核，保证所有籽晶生长条件相同，可以得到完全均匀的晶体。

实现微分结晶的前提是晶体与母液的不断分离和更新，以及母液中温度和浓度场的可控制。如图1所示由于圆盘上对称的螺旋型流动过程保证了轴向均匀流动，并造成了沿轴向高度水平方向浓度和温度的均匀分布。对于一饱和溶液，其温度仅随高度而变化，故其饱和浓度也仅随高度而变，圆盘上方就有一个连续的温度梯度、浓度梯度(单位长度上的温度差和浓度差)分布。让旋转圆盘受到冷却，就可以在圆盘上表面得到最大的过冷度，而在上表面上方的各个水平位置上，就会达到一定的相应的温度。因而在圆盘上就可以建立一个有序可控的梯度场。这样就可以保证和控制结晶过程中的降温曲线沿水平方向处处相同，在圆盘表面上有处处相同的结晶条件，从而达到控制结晶晶粒粒度分布均匀的构想。

适用于上面所述的可控制梯度的微分结晶方法的旋转圆盘式的结晶装置是由饱和结晶液(母液)槽、旋转圆盘组件、冷却液槽、可调速磁力驱动系统、冷却液低位进水口、冷却液高位出水口及蠕动泵或高位槽循环泵构成的。而旋转圆盘组件由不锈钢旋转圆盘、铝质冷却圆柱、钢质冷却圆环、稀土磁性材料和一组置于圆盘下方的不锈钢滚珠组成。主要解决了驱动、冷却和密封三大问题。

首先解决的是圆盘驱动问题。本装置采用磁力驱动将几块稀土磁性材料沿圆盘圆周方向放置且不同磁性朝下的配置方法实现的(图7)。

本结晶装置为实现连续冷却，要求旋转圆盘既要带动液体流动，同时又要对液体进行不断冷却，为达到良好的冷却效果，采取了3方面的措施。第一，设置与母液槽容积相匹配的冷却液槽，保证一定体积的冷却液量；第二，增加铝质冷却圆柱，加强对流传热和导热传热；第三，采用较为合理的进出水系统：由冷却液低位进水口进水经中心水管直接流向旋转圆盘下表面(最低温度冷却圆盘)再由冷却液高位出水口出水的冷却系统。

在本装置中，旋转圆盘需解决密封问题。由于驱动力不够，无法采用轴封。故设计了一套水封式密封系统。经过多种试验，最终采用蠕动泵(可用冷却液高位槽)提供足够的水压，选用密度大于母液的乙二醇(或高浓度NaCl、CaCl₂混合溶液)使两种液体稳定分层，可达到密封的效果。为提高密封的可靠性和解决母液与冷却液互溶问题，还采用了特殊密封材料和如O型圈、骨架密封圈等类型的密封件，但需提供较大的静扭矩输出。

本发明提供的装置是母液槽容积0.5～100升，冷却槽容积0.2～100升，圆盘直径65～300mm，转速可在0.05转/秒～2.5转/秒范围内调节。

本发明旋转圆盘还可以用空冷方法和热管方法实现冷却。

本发明提供的适用于可控梯度场微分结晶方法的装置，在旋转圆盘周围设置环形空间，不仅为回流母液提供通道，以避免旋转圆盘上的流动受到干扰；而且可让晶体沉积使晶体和不饱和的母液有效地分离后和后续的过冷的饱和母液接触，实现连续的微分结晶；环形区内还可设置出料装置和系统。

本发明提供的适用于可控梯度场微分结晶法的装置，可使母液流动，而晶体析晶颗粒沉积在圆盘表面和圆盘周围的环形空间内，为了防止小颗粒晶籽随母液迁移，可以在圆盘上方设置筛网，保证母液和晶籽的分离，母液与晶体表面间有更大的相对速度，更容易更新晶体表面处的母液，从而保证晶体表面处保持一定的过饱和度。这种析晶过程仅需要更新很少量的母液，故所需的搅拌功率亦低。而且这种液、晶分离、使得晶体生长过程能够控制；而且能抗干扰。这种结晶方法不但重复性好，而且具有很好的操作稳定性。

本发明的可控梯度场微分结晶方法及其装置，仅对圆盘表面上的微量的母液进行连续冷却(或加热)，仅需置换晶体表面处的少量不饱和母液。所以热交换面积比搅拌结晶中由于分批间歇加热或冷却所需热交换面积小得多。

本发明的可控梯度场微分结晶方法及其装置，由于要避免机械剪切和过快的流速所造成的二次成核，圆盘需控制在很低的转速下工作，使圆盘上的流动保持层流状态，这就可大大减少搅拌功率。

本发明的可控梯度场微分结晶方法及其装置，在液面处设置保温盖和恒温槽，可以有效地抑制在液面上产生二次成核，另外还可以用水平挡板控制回流区大小的方法抑制液面的二次成核。而圆盘表面中心处精密补料的方法可以局域地控制饱和浓度。

由此可见，本发明提供一种可控梯度场的微分溶液结晶方法，包括溶液饱和以及从过饱和溶液中析出晶体的过程，其特征在于

(1)利用在水平旋转圆盘表面上产生的中心对称螺线等速流动，在轴向各个水平面上各处都能得到均匀的温度和浓度，而在轴向方向上的浓度和温度梯度可由圆盘温度和母液温度以及圆盘转速加以控制；

(2)析出晶体在沉积状态下，使晶体表面的不饱和母液不断地，处处均匀地被微分量降温后的微量的饱和母液所置换；

(3)在所述的旋转圆盘周围设置一个环形空间，使析出的晶体颗粒沉积在圆盘表面和圆盘周围的环形空间内，且可让析出的晶体和不饱和的母液有效分离后和后续的过冷母液接触，实现连续微分结晶；同时还可在旋转圆盘上方设置环形筛网，使析出的小颗粒籽晶与粘度较大、流速较高的母液分离；

(4)控制圆盘温度得到溶液内连续分布的温度梯度，有序地流过析出的晶体表面，保证析出的晶体按冷却曲线平稳地光滑下降，只需更新少量的母液。

同时，本发明提供一种适用于可控温度场的微分结晶方法的旋转圆盘式的结晶装置，其特征在于

(1)它是由结晶槽，旋转圆盘、分隔板、冷却液槽、可调速磁力系统组成；

(2)旋转圆盘放在结晶槽下面分隔板上滚道内的滚珠上；结晶槽内有一水平挡板，结晶槽壁安装在分隔板上的凹槽内；旋转圆盘下的螺纹与穿过分隔板中间通孔的冷却圆柱相接，被置放在冷却液槽中；冷却圆柱上的O型圈与分隔板中间通孔构成轴向密封；旋转圆盘采用蠕动泵提供足够的水压，选用密度大于母液的乙二醇或高浓度NaCl、CaCl₂混合溶液，使两种溶液稳定分层，达到密封的交果；

(3)冷却圆柱下端螺纹与放置稀土磁性材料的钢制圆环相连接；稀土磁性驱动盘上布置不少于一对的N-S磁极对，磁极对转动时推动冷却液槽内钢制圆环上的稀土磁性材料旋转，从而带动旋转圆盘旋转；

(4)旋转圆盘下部设置冷却液槽，冷却液槽中心设置冷却管，冷却管紧靠旋转圆盘下侧面。

(5)旋转圆盘的驱动采用磁力驱动，将几块稀土磁性材料沿圆盘圆周方向放置，且不同磁性朝下的配置方法实现的。

(6)母液槽内的旋转圆盘周围设置环形空间；安装在分隔板的凹槽内的母液槽壁，用密封材料粘结密封；环形空间内还可设置环形筛网。

(7)冷却槽内的冷却水管出口在旋转圆盘的下表面上形成平面射流，对旋转圆盘形成对称的均匀冷却；旋转圆盘下用螺丝联结一个冷却圆柱，柱上开孔并设置散热片，平面射流沿此内柱壁下，从冷却槽上排水口排出，散热和冷却后用蠕动泵送回到冷却液进水口，或直接用空气冷却圆柱，或旋转圆盘下设置热管管束对圆盘进行直接冷却。

(8)旋转圆盘通过调速的驱动器对驱动系统的转速加以调控；通过对制冷系统的调控，控制圆盘下方冷却液槽的降温速率；通过在母液槽上方设置母液恒温槽以控制母液的温度梯度和过饱和度。

(9)母液槽顶部装有保温盖，保温盖的中心安装有一个精密流量控制补料器，其出口紧靠圆盘表面，补料管直径最大为圆盘直径的1/10；在母液槽内设置带微分尺调距的水平挡板，以控制母液回流区的大小。

(10)用于真空蒸发结晶时，母液槽与真空系统联结；用于加热结晶和蒸发结晶时，在母液槽上方设置液面母液加热槽，通过对槽内介质的加热提高母液温度，直至液面处汽化蒸发并保持与旋转圆盘间的温度梯度和浓度梯度。

根据本发明的方法特别适合于抗生素、生化制品、药品、以及具有同样纯度要求的其他物质的溶液结晶过程；或多次重结晶过程中的一次结晶操作。包括生长单晶材料的原料提纯制备的重结晶过程。

附图说明

下面通过附图和较佳实施例进一步具体说明本发明的实质性特点和显著进步。

图1是本发明提供的可控梯度场旋转圆盘表面附近液体流体分布图。

图2是微分结晶的冷却曲线图。

图3是本发明提供的可控梯度场旋转园盘结晶装置的示意纵剖图。

图4是图3中带微分千分尺调节的水平挡板示意图。

图5是图3中中心精密流量控制补料器示意图。

图6是图3所示的结晶装置的冷却系统和圆盘驱动装置示意图。

图7是图6圆盘驱动装置中磁性材料配置示意图。

图8是另一种带恒温槽(加热)的可控梯度场旋转圆盘微分结晶装置。

从图1可以看出本发明提供的可控梯度场微分结晶法在旋转圆盘表面附近流体轴向均匀流动，其温度仅随高度而变，亦即浓度也仅随高度而变。形成可控的温度和浓度梯度场。

图2是微分结晶的冷却曲线，横座标为冷却时间，纵座标为温度，由图可见，本发明提供的可控梯度场的结晶方法中，其冷却速率明显不同于搅拌结晶中的冷却曲线，它是一种连续降温冷却即沿着冷却曲线的斜率方向下降温度，实际上利用温控仪可在温度变化范围ΔT＝6～200℃内分30个时间段，每段温降可小至测温元件精度(每段时间在10秒至30分钟内可调)。如此控制温度的下降，基本达到图示微分降温的目的，因而完全可以避免二次成核；因为只对少量的溶液进行冷却，所以只要控制圆盘温度，依靠溶液内连续分布的温度差(温度梯度)，有序地流过基本不动的晶体表面，就能保证析出的晶体按冷却曲线平稳地光滑下降，每次只要更新少量的母液，亦即少量新的过饱和母液取代不饱和母液，达到微分结晶的目的。从而可以得到相当均匀的颗粒尺寸分布，而且可以保证结果的重复性。

图3中所示的旋转圆盘结晶器主要是由结晶槽10、冷却液槽4、分隔板1和旋转圆盘11组成，旋转圆盘11放置在结晶槽10下的分隔板1的滚道内的滚珠3上；母液槽壁19安装在分隔板1的凹槽内，用密封材料12加以粘结密封，母液槽10顶部装有保温盖17，起到维持液面温度、减少二次成核。盖的中心处可安装一个精密流量控制补料器30。移动水平挡板20的微分尺21须穿过保温盖17安装在支架22上。母液盛于结晶槽10内，结晶槽10的直径大于旋转圆盘11的直径，在旋转圆盘周围形成一个环形空间18。环形空间18不仅是母液向上回流的通道，也是晶体沉积、生长的空间。当旋转圆盘被不断冷却时，母液达到一定的过冷度时，会产生一次成核；控制好温度梯度和转速，可有效地抑制二次成核。晶体沉积在环形空间18内更有利于均匀结晶和通过旋转圆盘的降温。结晶槽底部或周围槽壁上设置出料口2，可间隙地或连续地排出晶体颗粒。在旋转圆盘上方设置环状筛网90，可以起到使小颗粒籽晶与粘度较大、流速较高的母液分离目的，实现微分结晶过程。

结晶槽10中设置的带微分尺的水平挡板20，起到控制回流区域大小和控制液面温度，避免回流到液面发生过冷产生的二次成核与回流区内的温度梯度的作用。微分尺21穿过保温盖17被固定在支架26上，支架安装固定在母液槽壁19上。水平挡板20下侧面上有磁性材料或沉入式锁定螺帽25与微分尺21相对应，夹持住水平挡板20(图4)。由于需要对旋转圆盘上的边界层加以精确控制，因此水平挡板的安装必须严格水平，且与圆盘11平行；水平挡板必须光滑平整，没出突出物和凹槽和缝。微分尺21移动的精度可根据边界层厚度和母液料层厚度确定。

在结晶母液槽10的上方可设置一个母液恒温槽70，在蒸发、加热结晶中为加热槽。底部与母液液面接触(见图8)，在槽内应有恒温器71，可以是通加热水或冷却水的盘管，也可以是直接制冷或加热的装置，如半导体制冷或电热装置。槽内恒温介质的温度由测温元件输出给温控仪表后再控制恒温器71。恒温介质的流动，可由搅拌器或泵的射流来组织(图中未画出)。恒温槽可以抑制液面处的二次成核，在作加热蒸发用时，可以提高液面处母液浓度。

在旋转圆盘11中心的上方可设置中心精密流量控制补料装置30(参见图5)。该装置出口的装置31应可以调节。补料筒33下方连接补料针管34。补料筒33内有柱塞32，柱塞32的移动可由精密控制地直线位移装置驱动(未画出)。补料速度也可以按需用不同精度的精密定量泵控制。可利用该系统控制母液局域的饱和浓度。补料管尺寸要小，不能超过圆盘直径的十分之一。

旋转圆盘11下的螺纹与穿过分隔板中间通孔的铝制冷却圆柱8相接；被置放在冷却槽4中，冷却圆柱8上的O型圈13与分隔板1中间通孔构成轴向密封。冷却圆柱8的下端螺纹与放置稀土磁性材料6的钢制圆环7相连接；冷却圆柱上的通孔91和散热片可增强对流散热。冷却液从冷却进液口5流过冷却槽4的容器壁上的通道22流入穿过钢制圆环7在冷却槽4中心设置的冷却管23内，从紧靠旋转盘下侧面的冷却管23的出口24流出，对旋转圆盘可进行冲击冷却。冷却液沿冷却圆柱8的内侧向下流动，穿过圆柱上的通孔91和钢制圆环7流出冷却圆柱8，可有效地利用对流散热降温。最后从冷却槽4上的冷却液上排液口9排至冷却液贮槽80；通过蠕动泵40送回制冷设备50降温回用。通过冷却液温度和冷却液流量可以有效地控制结晶槽下底部温度，由传感器51测出后输入温控器52，控制信号输入开关稳压电源53，对制冷设备50进行控制，使冷却液出口温度按结晶冷却曲线降低，可实现可控梯度场的最优化微分结晶。

利用电机输出轴上的稀土磁性材料驱动盘60上布置的不少于一对的N-S磁极对65(见图7)，磁极对65转动时推动冷却槽4内钢制圆环7上的稀土磁性材料6旋转，从而带动旋转圆盘11旋转，完成结晶任务。电机输出轴与旋转圆盘11下的散热铝质冷却圆柱8之间的连接方式可以采用直接连接传动，并应增加相应的转轴的密封结构。转速可用各种机械变速或电子调速装置，适配各种不同的电机。图6所示为一种步进电机61，由手动控制64控制步进电机调速器63，输出的脉冲信号输入步机电机驱动机62后驱动步进电机61。

旋转圆盘11可直接用空冷方法对散热冷却圆柱8进行冷却，电机61可直接拖动圆柱8和旋转圆盘。旋转圆盘11下的冷却圆柱也可由热管管束组成，电机61可直接带动热管管束，管束冷端可用液体冷却或空气冷却。

众所周知，为了避免二次成核结晶的条件是：(1)避免过大的过冷度；(2)避免过分机械冲击；(3)保证析出的晶体与母液不断分离为前提。由上述以及附图所述本发明提供的可控梯度场(温度、浓度)微分结晶方法，以及适用于此方法而专门设计的圆盘旋转式结晶装置完全可达到这三个条件，同时从上面陈述可以清楚地看出，本发明提供的方法基本出发点是利用水平旋转圆盘表面上产生的中心对称螺线流动保证圆盘表面上完全相同的梯度和结晶条件，在晶体沉积状态下使晶体的表面不饱和母液不断地、处处均匀地被降温后的微量的饱和母液置换，母液浓度、旋转圆盘的温度以及过冷度，旋转速度完全是依对象确定。

具体实施方式

实施例1选择KNO₃物质进行试验，因为KNO₃溶解度随温度变化大，且无吸水、水解、受热分解等不利于实验的性质。进行结晶均匀度对比试验进行了12组圆盘结晶试验以及5组搅拌结晶和5组自然冷却结晶试验，其结果分别如表1、表2和表3所示。表4、表5是三种不同结晶方法所得结晶稳定性数据对比。

本发明提供的圆盘结晶颗粒的平均尺度大幅度增大、晶体分散度减小，颗粒的均匀性明显改善，相应的置信区间显示试验数据的可信程度高。

自然冷却结晶时间长，在晶体生长后期二次成核的概率减少，大尺度颗粒反而多于搅拌结晶，但晶体颗体尺度分散度大。而搅拌结晶对减少颗粒分散度和增大颗粒平均尺度是有利的(与自然结晶相比)。圆盘结晶由于实现了微分结晶，在初级成核后的结晶过程中母液始终不过冷，所以不会二次成核。又因圆盘结晶的初级成核生长时间长，初始晶体数越少则颗粒平均尺度越大。从晶体分布图表来看，完全符合理论分析，因此旋转圆盘微分结晶在提高结晶颗粒均匀性和平均尺度方面优于搅拌结晶和自然冷却结晶是有说服力的。

与搅拌结晶和无搅拌自然冷却结晶相比，圆盘结晶的优越性是显著的。

由附图所述，可以看出本发明旋转圆盘式的结晶装置具有以下特征：

(1)本发明的旋转圆盘式的结晶装置，是通过转速控制和控制圆盘下方冷却槽的降温速率和液面恒温槽控制母液的梯度场和过饱和度，达到抑制二次成核，控制大颗粒均匀结晶过程的目的；

(2)本发明的旋转圆盘式的结晶装置，在母液槽内旋转圆盘周围设置环形空间，保证母液回流通道使旋转圆盘表面的流动受干扰最小，并可沉淀晶体使晶体静止母液流动，使得过饱和母液量最小，从而使冷却面积最小；

(3)本发明的旋转圆盘式的结晶装置，在旋转圆盘下设置了冷却槽，槽内的冷却水管出口在旋转圆盘的下表面上形成平面射流，对旋转圆盘形成对称的均匀冷却，旋转圆盘下用螺丝联结一个冷却圆柱，柱上开孔和设置散热片，平面射流沿此内柱壁流下，从冷却槽上排水口排出，散热和冷却(冻)后用泵送回到上进水口，旋转圆盘也可直接用风冷或热管方式降温散热；

(4)本发明的旋转圆盘式的结晶装置是通过母液恒温槽下的浓母液补料系统控制浓度场和母液过饱和度，从而达到控制结晶过程的目的；

(5)本发明的旋转圆盘式的结晶装置是通过母液槽内水平挡板的设置和位置的控制。控制母液回流区的大小，从而达到梯度的控制；

(6)本发明的旋转圆盘式的结晶装置是通过控制结晶体出料装置挡板的径向和轴向位置的调整，控制出料晶体颗粒的大小；

(7)本发明的旋转圆盘式的结晶装置是用分隔板上的轴孔与轴上的柔性密封材料分割开母液和冷却液；

(8)本发明的旋转圆盘结晶在冷却槽下方设置电机驱动结构，带动冷却槽中冷却导热圆柱和圆盘转动；

(9)本发明的旋转圆盘结晶装置利用温控系统对制冷系统调控，严格控制冷却水的降温曲线，和对圆盘转速的控制；对恒温槽内加热器和冷却(冻)水调控恒温槽温度，控制母液层液面温度；

(10)本发明的旋转圆盘结晶还可利用液面恒温槽保持液面处的适当温度，达到控制结晶槽内母液梯度和浓度梯度的目的；

(11)本发明的旋转圆盘结晶装置，用于真空蒸发结晶时，只要母液槽与真空系统连接，用于加热结晶和蒸发结晶时，在母液槽内设置液面母液加热槽，通过对槽内介质的加热提高母液温度，直至液面处汽化蒸化，并保持与旋转圆盘间的温度梯度和浓度梯度。

(12)本发明的旋转圆盘式的结晶装置还可利用筛网使母液和随液体一起迁移的小晶籽分离，从而可以实现微分结晶方法。

                                             表1  圆盘结晶

编号	溶质KNO3(g)	溶剂H2O(ml)	转速(转/秒)	母液初温(℃)	母液终温(℃)	冷却液温度(℃)5分钟1测
													1	80	100	1.43	69.6	29.8	10.1	8.7	8.6	8.6	8.5
2	80	100	1.88	77.7	32.9	17.8	15.2	14.9	14.2	13.7
													3	60	100	2.31	74.1	31.6	17.5	14.5	13.8	13.3	12.9
4	60	90	1.30	80.2	29.8	19.0	18.5	18.2	17.6	16.4	15.8	15.0
													5	60	90	1.36	68.2	29.4	20.7	18.3	17.4	16.5	15.9
6	70	100	1.36	69.2	37.3	20.6	19.4	18.0	163	15.4
													7	60	90	1.25	65.5	30.2	17.4	16.7	15.4	15.0	14.8
8	80	100	0.857	76.3	29.5	17.4	15.6	13.9	13.3	12.7	12.2	11.7
													9	70	100	0.857	81.0	28.4	15.5	14.7	13.9	13.7	12.6	12.1	11.5
10	70	100	1.07	82.5	30.2	15.6	14.8	13.5	13.2	12.7	12.0	11.6
													11	60	100	1.03	59.4	28.6	16.1	16.1	16.1	16.1	16.1

                  表2  搅拌结晶

编号	溶质KNO3(g)	溶剂H2O(ml)	转速(转/秒)	母液初温(℃)	母液终温(℃)
						1	70	100	/	/	29.8
2	80	100	/	/	29.3
						3	70	100	/	/	30.6
4	70	100	/	/	26.2
						5	70	100	/	/	21.6

                  表3  自然结晶

编号	溶质KNO3(g)	溶剂H2O(ml)	转速(转/秒)	母液初温(℃)	母液终温(℃)
						1	70	100	/	/	34.1
2	60	100	/	/	34.6
						3	70	100	/	/	20.4
4	70	100	/	/	14.5
						5	70	100	/	/	19.1

          表4三种结晶方式的结晶稳定性比较

单位：目

＞20(g)

％

20～40

％

40～60

％

60～80

％

80～100

％

＜100

％

20～60

圆盘结晶

1	0.350	0.80	27.935	70.60	10.958	27.71	0.266	0.67	0.053	0.13	0.007	0.10	98.31
														2	0.367	1.20	28.462	95.93	0.788	2.67	0.047	0.16	0.014	0.05	0.012	0.02	98.60
3	0.064	0.31	15.730	77.21	4.099	20.12	0.408	2.00	0.054	0.27	0.017	0.08	97.33
														4	0.551	2.14	24.787	96.52	0.289	1.13	0.023	0.09	0.016	0.06	0.014	0.05	97.65
5	0.131	0.49	21.505	80.55	4.782	17.91	0.170	0.64	0.056	0.21	0.055	0.21	98.46
														6	0.237	0.85	22.385	80.13	4.977	17.82	0.244	0.87	0.052	0.19	0.041	0.15	97.95
7	0.263	0.90	25.772	88.17	3.048	10.43	0.106	0.36	0.022	0.08	0.020	0.07	98.60
														8	0.065	0.19	20.942	60.16	10.935	31.41	2.366	6.71	0.303	0.86	0.200	0.57	91.57
9	0.033	0.13	19.628	78.05	4.319	17.17	0.529	2.10	0.436	1.73	0.204	0.81	95.22
														10	0.037	0.24	12.581	83.25	1.554	10.28	0.646	4.27	0.201	1.33	0.094	0.62	93.53
11	0.145	0.73	13.851	69.93	5.215	26.33	0.497	2.51	0.069	0.35	0.030	0.15	96.26
														12	0.080	0.22	20.991	58.82	11.167	30.96	2.899	8.03	0.561	1.56	0.373	1.03	89.78

自然结晶

1	11.12	36.27	12.988	42.28	4.164	13.46	1.108	3.61	0.404	1.32	0.940	3.06	78.55
														2	0.208	3.09	2.488	36.93	2.410	35.77	1.120	16.62	0.130	1.93	0.381	5.66	40.02
3	12.543	32.17	18.230	46.75	6.655	17.07	0.757	1.94	0.421	1.08	0.386	0.99	78.92
														4	12.132	31.66	19.643	51.26	5.615	14.65	0.555	1.45	0.237	0.62	0.140	0.37	82.92
5	15.945	39.71	17.019	42.38	5.344	13.31	1.392	3.47	0.209	0.52	0.245	0.61	82.09

搅拌结晶

1	0.944	2.76	12.930	37.86	13.727	40.20	4.415	12.14	0.877	2.57	1.526	4.47	78.06
														2	1.150	2.29	25.015	49.72	13.568	26.97	5.987	11.90	3.010	5.98	1.577	3.15	76.69
3	0.913	2.24	21.113	51.77	11.357	27.85	4.705	11.54	1.573	3.86	1.119	2.74	79.62
														4	0.188	0.58	14.540	44.83	12.486	38.50	3.521	10.86	1.643	5.07	0.057	0.18	83.33
5	9.597	20.78	5.097	11.04	30.560	66.18	0.528	1.144	0.268	0.58	0.123	0.27	77.22

                                           表5

	圆盘结晶	搅拌结晶	自然结晶
				晶体颗粒分布集中度	96.68％(20～60目)	78.98％(20～60目)	72.50％(＞40目)
算术平均偏差	1.84％	1.99％	12.99％
				标准偏差	0.84％	1.19％	8.16％
90％置信区间	96.68％±0.199％	78.98％±0.438％	72.50％±3％
				98％置信区间	96.68％±0.282％	78.98％±0.619％	72.50％±4.24％

Claims (15)

1.一种可控梯度场的微分溶液结晶方法，包括使溶液饱和以及从过饱和溶液中析出晶体过程，其特征在于：

(1)利用在水平旋转圆盘表面上产生的中心对称螺线等速流动，在轴向各个水平面上各处都能得到均匀的温度和浓度，而在轴向方向上的浓度和温度梯度可由圆盘温度和母液温度以及圆盘转速加以控制；

(2)析出晶体在沉积状态下，使晶体表面的不饱和母液不断地，处处均匀地被微分量降温后的微量的饱和母液所置换。

2.按权利要求1所述的可控梯度场的微分溶液结晶方法，其特征在于在所述的旋转圆盘周围设置一个环形空间，使析出的晶体颗粒沉积在圆盘表面和圆盘周围的环形空间内，且可让析出的晶体和不饱和的母液有效分离后和后续的过冷母液接触，实现连续微分结晶；同时还可在旋转圆盘上方设置环形筛网，使析出的小颗粒籽晶与粘度较大、流速较高的母液分离。

3.按权利要求1所述的可控梯度场的微分溶液结晶方法，其特征在于控制圆盘温度得到溶液内连续分布的温度梯度，有序地流过析出的晶体表面，保证析出的晶体按冷却曲线平稳地光滑下降，只需更新少量的母液。

4、按权利要求3所述的可控梯度场的微分溶液结晶方法，其特征在于利用温控仪可在温度变化范围ΔT＝6～200℃内分30个时间段微分降温，每段温降可小至测温元件精度，每段时间在10秒至30分内可调。

5.一种适用于可控梯度场的微分结晶方法的旋转圆盘式的结晶装置，其特征在于：

(1)它是由结晶槽，旋转圆盘、分隔板、冷却液槽、可调速磁力系统组成；

(2)旋转圆盘放在结晶槽下面分隔板上滚道内的滚珠上；结晶槽内有一水平挡板，结晶槽壁安装在分隔板上的凹槽内；旋转圆盘下的螺纹与穿过分隔板中间通孔的冷却圆柱相接，被置放在冷却液槽中；冷却圆柱上的O型圈与分隔板中间通孔构成轴向密封；旋转圆盘采用蠕动泵提供足够的水压，选用密度大于母液的乙二醇或高浓度NaCl、CaCl₂混合溶液，使两种溶液稳定分层，达到密封的效果；

(3)冷却圆柱下端螺纹与放置稀土磁性材料的钢制圆环相连接；稀土磁性驱动盘上布置不少于一对的N-S磁极对，磁极对转动时推动冷却液槽内钢制圆环上的稀土磁性材料旋转，从而带动旋转圆盘旋转；

(4)旋转圆盘下设置了冷却液槽，冷却液槽中心设置冷却管，冷却管紧靠旋转盘下侧面。

6.按权利要求5所述的旋转圆盘式结晶装置，其特征在于旋转圆盘的驱动采用磁力驱动，将几块稀土磁性材料沿圆盘圆周方向放置，且不同磁性朝下的配置方法实现的。

7.按权利要求5所述的旋转圆盘式结晶装置，其特征在于母液槽内的旋转圆盘周围设置环形空间；安装在分隔板的凹槽内的母液槽壁，用密封材料粘结密封；环形空间内还可设置环形筛网。

8.按权利要求5所述的旋转圆盘式结晶装置，其特征在于冷却槽内的冷却水管出口在旋转圆盘的下表面上形成平面射流，对旋转圆盘形成对称的均匀冷却；旋转圆盘下用螺丝联结一个冷却圆柱，柱上开孔并设置散热片，平面射流沿此内柱壁下，从冷却槽上排水口排出，散热和冷却后用蠕动泵送回到冷却液进水口，或直接用空气冷却圆柱，或旋转圆盘下设置热管管束对圆盘进行直接冷却。

9.按权利要求5-8中任一权利要求的旋转圆盘式结晶装置，其特征在于旋转圆盘通过调速的驱动器对驱动系统的转速加以调控；通过对制冷系统的调控，控制圆盘下方冷却液槽的降温速率；通过在母液槽上方设置母液恒温槽以控制母液的温度梯度和过饱和度。

10.按权利要求5-8中任一权利要求的旋转圆盘式结晶装置，其特征在于母液槽顶部装有保温盖，保温盖的中心安装有一个精密流量控制补料器，其出口紧靠圆盘表面，补料管直径最大为圆盘直径的1/10；在母液槽内设置带微分尺调距的水平挡板，以控制母液回流区的大小。

11.按权利要求5所述的旋转圆盘式结晶装置，其特征在于母液槽容积0.5～500升，冷却槽容积0.2～100升，圆盘直径65～300mm，转速可在0.05转/秒～2.5转/秒的范围内调节。

12.按权利要求5所述的旋转圆盘式结晶装置，其特征在于结晶槽内的水平挡板带有微分尺，微分尺穿过保温盖被固定在支架上，支架则安装固定在母液槽的壁上；水平挡板下侧面上有磁性材料或沉入式锁定螺帽与微分尺相对应，夹持住水平挡板，并与圆盘平行，微分尺移动精度可根据旋转圆盘的边界层厚度和料液层厚度确定。

13.按权利要求5-8中任一权利要求的旋转圆盘式结晶装置，其特征在于用于真空蒸发结晶时，母液槽与真空系统联结；用于加热结晶和蒸发结晶时，在母液槽上方设置液面母液加热槽，通过对槽内介质的加热提高母液温度，直至液面处汽化蒸发并保持与旋转圆盘间的温度梯度和浓度梯度。

14.权利要求1所述的可控梯度场的微分结晶方法的用途，适用于抗生素、生物制品、药品以及具有同样纯度要求的其他物质的溶液结晶。

15.权利要求1所述的可控梯度场的微分结晶方法的用途，应用在任何重结晶过程中的任一次结晶提纯中。

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