CN114354827A - 代谢标志物及其在制备2型糖尿病的风险预测试剂盒中的应用和试剂盒 - Google Patents
代谢标志物及其在制备2型糖尿病的风险预测试剂盒中的应用和试剂盒 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了代谢标志物在制备2型糖尿病的风险预测试剂盒方面中的应用，所述代谢标志物使用代谢组学特征表示。本发明通过代谢组学特征比值来表征2型糖尿病标志物，进而能够对2型糖尿病进行风险预测，能够以体液（例如血液）为基础，准确、高效、无创地对标志物进行检测，并进一步地对2型糖尿病进行风险预测，使得医学工作者能够进行更及时、更个性化地对2型糖尿病诊断，显著提高医学工作者对2型糖尿病发病机制的认知。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，尤其是一种代谢标志物及其在制备2型糖尿病的风险预测试剂盒中的应用和试剂盒。
背景技术
通过提高生物标志物的识别技术，能够推进个体化医疗的发展并提高生存率。2型糖尿病是一种进行性疾病，定义为胰岛素分泌和作用缺陷，导致糖代谢异常及相关代谢紊乱。2 型糖尿病会导致高血糖状态，和共同的大血管并发症（冠心病、脑血管疾病和周围血管疾病）和微血管并发症（视网膜病变、肾病、神经病变）。2型糖尿病原名叫成人发病型糖尿病，多在35岁，40岁之后发病占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此患者体内的胰岛素相对缺乏，可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。但到后期仍有一些病人需要使用胰岛素治疗。流行病学研究表明肥胖、高热量饮食、体力活动不足及增龄是2型糖尿病最主要的环境因素，高血压、血脂异常等因素也会增加患病风险。
因此，需要一种更准确、无创、以体液（例如血液）为基础以及广泛接受的工具来提高检测的有效性和获取途径。
通过检索，尚未发现与本发明专利申请相关的专利公开文献。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种代谢标志物及其在制备2型糖尿病的风险预测试剂盒中的应用和试剂盒。
本发明解决技术问题所采用的技术方案是：
代谢标志物在制备2型糖尿病的风险预测试剂盒方面中的应用，其特征在于：所述代谢标志物使用代谢组学特征表示，所述代谢组学特征为如下的至少一种的两种质荷比的比值水平：m/z 225.035/ m/z 328.802，m/z 383.116/m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z187.058，m/z 203.053/ m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z 328.802，m/z 383.116/ m/z488.656，m/z 225.035/ m/z 187.058, m/z 383.116/ m/z 328.802，m/z 203.053/ m/z488.656，m/z 225.035/ m/z 488.656，m/z 373.023/ m/z 488.656，m/z 203.053/ m/z328.802。
一种标志物，为如下的至少一种的两种代谢组学特征质荷比的比值水平：m/z225.035/ m/z 328.802，m/z 383.116/m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z 187.058，m/z203.053/ m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z 328.802，m/z 383.116/ m/z 488.656，m/z225.035/ m/z 187.058, m/z 383.116/ m/z 328.802，m/z 203.053/ m/z 488.656，m/z225.035/ m/z 488.656，m/z 373.023/ m/z 488.656，m/z 203.053/ m/z 328.802。
一种试剂盒，所述试剂盒包括：至少一种2型糖尿病标志物的检测试剂，所述2型糖尿病标志物为2型糖尿病代谢标志物，所述2型糖尿病代谢标志物为代谢组学特征比值，所述代谢组学特征比值为如下的至少一种的两种特征质荷比的比值水平：
m/z 225.035/ m/z 328.802，m/z 383.116/m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z187.058，m/z 203.053/ m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z 328.802，m/z 383.116/ m/z488.656，m/z 225.035/ m/z 187.058, m/z 383.116/ m/z 328.802，m/z 203.053/ m/z488.656，m/z 225.035/ m/z 488.656，m/z 373.023/ m/z 488.656，m/z 203.053/ m/z328.802。
进一步地，所述试剂盒的检测样本为血液样本、血清样本、尿液样本中的至少一种。
进一步地，所述检测样本来自健康个体、2型糖尿病患者、2型糖尿病病前病变者、2型糖尿病预后者的一种。
进一步地，所述试剂盒还包括质控品、标准品、缓冲液中的一种或两种以上。
本发明取得的有益效果是：
1、本发明通过代谢组学特征比值来表征2型糖尿病标志物，进而能够对2型糖尿病进行风险预测，能够以体液（例如血液）为基础，准确、高效、无创地对标志物进行检测，并进一步地对2型糖尿病进行风险预测，使得医学工作者能够进行更及时、更个性化地对2型糖尿病诊断，显著提高医学工作者对2型糖尿病发病机制的认知。
2、本发明以代谢组学特征比值表征2型糖尿病标志物，检测样本取自体液，降低了患者在检测取样时的不适感，且检测准确度较高。
附图说明
图1为本发明实施例中用于代谢组学特征比值的7个代谢组学特征在2型糖尿病组和正常组的归一化信号强度值；其中，A为2型糖尿病组，B为正常对照组；
图2为本发明实施例中所有受试者的2型糖尿病概率点图；
图3为本发明实施例中检测模型ROCAUC在2型糖尿病检测中的表现图。
具体实施方式
为更好理解本发明，下面结合实施例对本发明做进一步地详细说明，但是本发明要求保护的范围并不局限于实施例所表示的范围。
本发明中所使用的原料，如无特殊说明，均为常规市售产品，本发明中所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域常规方法，本发明所使用的各物质质量均为常规使用质量。
本发明人在长期的研究工作中发现，人体血清中的代谢与2型糖尿病的诊断结果密切相关，因此可以将血清的代谢作为检测2型糖尿病的标志物，并通过代谢组学特征研究血清中2型糖尿病标志物，进而对2型糖尿病进行风险预测。
代谢标志物在制备2型糖尿病的风险预测试剂盒方面中的应用，所述代谢标志物使用代谢组学特征表示，所述代谢组学特征为如下的至少一种的两种质荷比的比值水平：m/z 225.035/ m/z 328.802，m/z 383.116/m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z 187.058，m/z203.053/ m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z 328.802，m/z 383.116/ m/z 488.656，m/z225.035/ m/z 187.058, m/z 383.116/ m/z 328.802，m/z 203.053/ m/z 488.656，m/z225.035/ m/z 488.656，m/z 373.023/ m/z 488.656，m/z 203.053/ m/z 328.802。
一种标志物，所述标志物具体的可以是2型糖尿病代谢标志物，为如下的至少一种的两种代谢组学特征质荷比的比值水平：m/z 225.035/ m/z 328.802，m/z 383.116/m/z187.058，m/z 373.023/ m/z 187.058，m/z 203.053/ m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z328.802，m/z 383.116/ m/z 488.656，m/z 225.035/ m/z 187.058, m/z 383.116/ m/z328.802，m/z 203.053/ m/z 488.656，m/z 225.035/ m/z 488.656，m/z 373.023/ m/z488.656，m/z 203.053/ m/z 328.802。
一种试剂盒，所述试剂盒包括：至少一种2型糖尿病标志物的检测试剂，所述2型糖尿病标志物为2型糖尿病代谢标志物，所述2型糖尿病代谢标志物为代谢组学特征比值，所述代谢组学特征比值为如下的至少一种的两种特征质荷比的比值水平：
m/z 225.035/ m/z 328.802，m/z 383.116/m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z187.058，m/z 203.053/ m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z 328.802，m/z 383.116/ m/z488.656，m/z 225.035/ m/z 187.058, m/z 383.116/ m/z 328.802，m/z 203.053/ m/z488.656，m/z 225.035/ m/z 488.656，m/z 373.023/ m/z 488.656，m/z 203.053/ m/z328.802。
较优地，所述试剂盒的检测样本为血液样本、血清样本、尿液样本中的至少一种。
较优地，所述检测样本来自健康个体、2型糖尿病患者、2型糖尿病病前病变者、2型糖尿病预后者的一种。
较优地，所述试剂盒还包括质控品、标准品、缓冲液中的一种或两种以上。
为了使代谢组学分析具有足够的动态范围，能够检测代谢浓度的潜在广泛变化，本发明实施例将高通量分析平台用于代谢组学分析，所述高通量分析平台包括质子核磁共振（1H NMR）光谱、质谱耦合的气相色谱（GC-MS）、MS耦合的液相色谱（LCMS），可以通过最少的样品预处理来分析血清样品，可靠地揭示跨越整个代谢组学系统的代谢组学途径，并具有提供深入了解2型糖尿病正常和病理发展所涉及的代谢过程的潜力。
以下详细介绍通过代谢组特征比值来表征标志物进而对2型糖尿病进行风险预测的方法建立过程和检测过程。
方法设计：根据血糖检查确认结果，收集正常对照组和2型糖尿病患者组中收集血清样品。预处理后，通过质谱分析血清代谢提取物，并通过峰鉴定和归一化平台进行处理，使用单变量和多变量分析比较正常对照组和2型糖尿病患者组的血清样本，旨在筛选出正常对照组中独特的代谢组学特征。
质谱（MS）分析：将5-15µL血清，添加350-450µL提取液（甲醇：氯仿=1：1）和100-250µL分离液（50mM氯化锂水溶液）提取。将提取的样品连续涡旋20-30秒，使蛋白质沉淀。将涡旋样品以12,000 g，离心3-5分钟，进行含代谢相分离。将底层转移到新管中。将350-450μL氯仿加到上层中进行另一轮提取。将提取的样品连续涡旋20-30秒，然后以12,000g离心3-5分钟。将底层与先前的萃取液合并，并在氮气流下干燥。将干燥的提取物用100μL提取液重新溶解。将重新溶解的样品涡旋20-30秒，并以12,000g离心3-5分钟。进行MS分析之前，收集75-85μL上清液并保存在-20°C下或直接检测。
质谱分析使用高效液相色谱-质谱法（UPLC-MS），使用Security GuardUltracartridge–UPLC C18 2.1 mm ID色谱柱注射(phenomenex，Torrance, CA, US)。在正和负ESI模式以及30°C下运行。
较优地，使用高效液相色谱系统和高分辨质谱仪质谱仪，具体地，高效液相色谱系统采用Vanquish UPLC系统，高分辨质谱仪质谱仪采用Q Exactive plus质谱仪（ThermoScientific，San Jose，CA）。将5μL 血清提取物注入UPLC系统，流动相为：含有10mM醋酸铵的甲醇。
更为具体地，Q Exactive plus质谱仪参数设置如下：
表1质谱仪条件
| 项目 | 参数设置 |
| 扫描模式 | FullMS |
| 扫描范围（m/z） | 200-2000 |
| 分辨率 | 140，000 |
| 极性 | 正极/负极 |
| 电喷雾电压（kV） | 3.5 |
| 鞘气流速 | 20 |
| 辅助气流速 | 5 |
| 挡锥气流速 | 0 |
| 毛细管温度（摄氏度） | 300 |
| 离子透镜射频电压 | 55 |
| 辅助气加热器温度（摄氏度） | 150 |
在质谱代谢组学特征进行处理和标准化后，使用代谢的浓度/强度作为预测指标，基于所选代谢特征的重要权重，进行代谢组学途径富集分析，将2型糖尿病受试者与正常对照区分开。
共邀请1729名受试者（队列），其中正常受试者共1585名，2型糖尿病受试者共144名，每个受试者均采集了血清样本。
进行MS分析，在663种代谢指标（代谢组学特征）中，首先对这些特征采用统计学的方法，进行单变量分析，筛选出2型糖尿病受试者和正常受试者中显著差异变量。
具体地，按照p值<0.05，差异倍数<0.83 或 差异倍数> 1.2 以及ROCAUC>0.6，筛选出4个上调差异表达特征m/z 225.035， m/z 383.116， m/z 373.023，m/z 203.053和3个下调差异表达特征m/z 187.058，m/z 488.656，m/z 328.802。图1为2型糖尿病患者不同发展阶段各特征归一化的信号强度值，其中图中A为2型糖尿病患者组，B 为对照组。所有7种代谢组学特征在2型糖尿病患者样本中均显著变化。
进一步地，将4个上调特征和3个下调特征两两相除形成12个代谢组特征比值：m/z225.035/ m/z 328.802，m/z 383.116/m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z 187.058，m/z203.053/ m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z 328.802，m/z 383.116/ m/z 488.656，m/z225.035/ m/z 187.058, m/z 383.116/ m/z 328.802，m/z 203.053/ m/z 488.656，m/z225.035/ m/z 488.656，m/z 373.023/ m/z 488.656，m/z 203.053/ m/z 328.802。
表2显示了2型糖尿病受试者与正常受试者的12种特征比值的单变量分析结果。
表2 2型糖尿病和正常受试者之间选定特征比值的单变量分析
| 特征值比值（<i>m/z</i>） | ROCAUC | 变化倍数 | 阈值 | P值 |
| 225.035/328.802 | 0.933 | 2.346 | 36.077 | <0.001 |
| 383.116/187.058 | 0.933 | 7.104 | 2.017 | <0.001 |
| 373.023/187.058 | 0.922 | 5.17 | 0.443 | <0.001 |
| 203.053/187.058 | 0.92 | 4.84 | 61.665 | <0.001 |
| 373.023/328.802 | 0.909 | 2.355 | 6.807 | <0.001 |
| 383.116/488.656 | 0.905 | 3.249 | 11.731 | <0.001 |
| 225.035/187.058 | 0.893 | 5.213 | 2.887 | <0.001 |
| 383.116/328.802 | 0.878 | 2.997 | 30.572 | <0.001 |
| 203.053/488.656 | 0.876 | 2.335 | 339.397 | <0.001 |
| 225.035/488.656 | 0.859 | 2.681 | 14.356 | <0.001 |
| 373.023/488.656 | 0.859 | 2.67 | 3.058 | <0.001 |
| 203.053/328.802 | 0.828 | 2.174 | 879.908 | <0.001 |
在质谱代谢组学特征进行处理和标准化后，使用代谢的浓度/强度作为预测指标。根据所述经过预处理的样本数据库，利用XGBoost算法进行监督学习，构建2型糖尿病诊断模型。
XGBoost算法是基于GBDT（梯度提升树）原理进行改进的算法，是目前最快最好的boosted tree（提升树）算法，可实现并行运算和增量学习，能处理大规模数据。
本发明通过充分利用代谢组特征数据，基于XGBoost的机器学习模型预测样本分类，所述方法包括以下步骤：
步骤一、分别检测健康个体和2型糖尿病个体的1729名受试者的血清样本，得到如上所述的特征质荷比；
步骤二、将步骤一中所得数据输入XGBoost模型，根据交叉验证进行参数优化，选取ROCAUC得分最好的参数，以各个检测项为自变量，2型糖尿病诊断结果为因变量；
步骤三、定义目标函数，目标函数包括损失与正则化两部分；
其中，损失=上一棵树的误差（梯度），正则化项=树的复杂度。需要优化目标函数，使目标函数预测误差尽可能小，数的复杂度尽可能低。在一个实施例中，可将XGBoost算法参数配置为：最大决策树数量=2000；学习率=0.01；最大规则深度=4；决策树生长所需达到最小Gain值=0；决策树复杂度衡量参数=1。
步骤四、利用贪心法进行切分点查找，构建决策树；
具体地，可枚举所有不同的树结构，选取Gain（增益）值最大且超过阈值的方案，如果max(Gain)小于阈值则剪枝终止分裂。
步骤五、决策树结构确定后，计算叶子结点的分数；
步骤六、更新决策树序列，保存构建好的所有决策树及其得分；
步骤七、计算训练集中各个样本的预测结果，即每棵树的得分之和，得到样本属于各个类别的概率；
步骤八、计算每一个变量的重要性得分，挑选对模型影响显著的重要变量；
具体地，可计算各个变量的Gini（基尼）系数，其Gini系数平均值即该变量的重要性得分。
步骤九、利用重要变量构建2型糖尿病诊断模型，并存储模型，用于后续测量数据的2型糖尿病风险预测；
所述模型的输出值判定结果如下：
（A）风险值<0.137判定为2型糖尿病低风险人群；
（B）风险值≥0.137判定为2型糖尿病高风险人群，建议进行临床诊断。
本发明中，通过质谱方法得出m/z 225.035，m/z 328.802，m/z 383.116，m/z187.058，m/z 373.023，m/z 488.656 ，m/z 203.053 的丰度值，再将上列m/z丰度值通过计算得到12个代谢组特征比值：m/z 225.035/ m/z 328.802，m/z 383.116/m/z 187.058，m/z373.023/ m/z 187.058，m/z 203.053/ m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z 328.802，m/z383.116/ m/z 488.656，m/z 225.035/ m/z 187.058, m/z 383.116/ m/z 328.802，m/z203.053/ m/z 488.656，m/z 225.035/ m/z 488.656，m/z 373.023/ m/z 488.656，m/z203.053/ m/z 328.802，作为标志物，将所述标志物丰度输入XGBoost训练测试后得到相应的预测2型糖尿病风险的模型。
使用10倍交叉法验证2型糖尿病模型的性能水平如表3所示。
该检测确定了144名2型糖尿病患者患者中的123名2型糖尿病患者，其灵敏度为85.4％（ 95％置信区间[CI]， 79.2% - 91%），特异性为95.8% （95％CI，94.8% - 96.8%）。
所有2型糖尿病患者和正常对照组受试者的2型糖尿病概率(检测得分)按组绘制，如图2所示，2型糖尿病样本可与正常样本显著分离。
图3为正常组与2型糖尿病组ROC曲线图，与正常对照相比，总的ROC（ReceiverOperating Characteristic）的AUC（Area Under Curve）区分值分别为0.957，表明该检测方法效果良好。并将区分值对应的阈值设为检测方法的临界值，本申请实施例获得的临界值为0.137，低于0.137判断为阴性，等于或大于0.137判断为阳性，即2型糖尿病高风险。
本发明中试剂盒及具体检测方法可以如下：
将10µL血清，添加400µL提取液（甲醇：氯仿=1：1）和200µL分离液（50mM氯化锂水溶液）提取。将提取的样品连续涡旋30秒，使蛋白质沉淀。将涡旋样品以12,000 g，离心5分钟，进行含代谢相分离。将底层转移到新管中。将400μL氯仿加到上层中进行另一轮提取。将提取的样品连续涡旋30秒，然后以12,000g离心5分钟。将底层与先前的萃取液合并，并在氮气流下干燥。将干燥的提取物用100μL提取液重新溶解。将重新溶解的样品涡旋30秒，并以12,000g离心5分钟。
使用高效液相色谱-质谱法（UPLC-MS），色谱柱为ACE Super18柱（2.1 mm x 100mm x 1.7μm。使用Vanquish UPLC系统和TSQ AltisTM三重四极杆质谱仪（ThermoScientific，San Jose，CA）。将5μL血清提取物注入UPLC系统，流动相为：含有10mM碳酸氢铵的甲醇：异丙醇（体积比为1:1）溶液。
样品通过30℃ ACE Super18柱（2.1 mm x 100 mm x 1.7μm），在ESI负极模式下注入。
通过质谱方法得出m/z 225.035，m/z 328.802，m/z 383.116，m/z 187.058，m/z373.023，m/z 488.656 ，m/z 203.053的丰度值，再将上列m/z丰度值通过计算得到12个代谢组特征比值：m/z 225.035/ m/z 328.802，m/z 383.116/m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z 187.058，m/z 203.053/ m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z 328.802，m/z 383.116/ m/z488.656，m/z 225.035/ m/z 187.058, m/z 383.116/ m/z 328.802，m/z 203.053/ m/z488.656，m/z 225.035/ m/z 488.656，m/z 373.023/ m/z 488.656，m/z 203.053/ m/z328.802，带入2型糖尿病检测模型（即XGBoost算法）进行打分，得出分值，小于临界值0.137，结果为阴性即2型糖尿病低风险。
尽管为说明目的公开了本发明的实施例，但是本领域的技术人员可以理解：在不脱离本发明及所附权利要求的精神和范围内，各种替换、变化和修改都是可能的，因此，本发明的范围不局限于实施例所公开的内容。
Claims (6)
1.代谢标志物在制备2型糖尿病的风险预测试剂盒方面中的应用，其特征在于：所述代谢标志物使用代谢组学特征表示，所述代谢组学特征为如下的至少一种的两种质荷比的比值水平：m/z 225.035/ m/z 328.802，m/z 383.116/m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z187.058，m/z 203.053/ m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z 328.802，m/z 383.116/ m/z488.656，m/z 225.035/ m/z 187.058, m/z 383.116/ m/z 328.802，m/z 203.053/ m/z488.656，m/z 225.035/ m/z 488.656，m/z 373.023/ m/z 488.656，m/z 203.053/ m/z328.802。
2.一种标志物，其特征在于：为如下的至少一种的两种代谢组学特征质荷比的比值水平：m/z 225.035/ m/z 328.802，m/z 383.116/m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z 187.058，m/z 203.053/ m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z 328.802，m/z 383.116/ m/z 488.656，m/z 225.035/ m/z 187.058, m/z 383.116/ m/z 328.802，m/z 203.053/ m/z 488.656，m/z225.035/ m/z 488.656，m/z 373.023/ m/z 488.656，m/z 203.053/ m/z 328.802。
3.一种试剂盒，其特征在于：所述试剂盒包括：至少一种2型糖尿病标志物的检测试剂，所述2型糖尿病标志物为2型糖尿病代谢标志物，所述2型糖尿病代谢标志物为代谢组学特征比值，所述代谢组学特征比值为如下的至少一种的两种特征质荷比的比值水平：
m/z 225.035/ m/z 328.802，m/z 383.116/m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z187.058，m/z 203.053/ m/z 187.058，m/z 373.023/ m/z 328.802，m/z 383.116/ m/z488.656，m/z 225.035/ m/z 187.058, m/z 383.116/ m/z 328.802，m/z 203.053/ m/z488.656，m/z 225.035/ m/z 488.656，m/z 373.023/ m/z 488.656，m/z 203.053/ m/z328.802。
4.根据权利要求3所述的试剂盒，其特征在于：所述试剂盒的检测样本为血液样本、血清样本、尿液样本中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的试剂盒，其特征在于：所述检测样本来自健康个体、2型糖尿病患者、2型糖尿病病前病变者、2型糖尿病预后者的一种。
6.根据权利要求3至5任一项所述的试剂盒，其特征在于：所述试剂盒还包括质控品、标准品、缓冲液中的一种或两种以上。
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