CN112986441A - 一种从组织代谢轮廓筛选的肿瘤标志物及其应用和辅助诊断方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种从组织代谢轮廓筛选的肿瘤标志物及其应用和辅助诊断方法，包括乳酸盐（Lactate）、谷氨酸（Glutamate）、牛磺酸（Taurine）、肌醇（myo‑Inositol）；如上所述的肿瘤标志物用于作为结直肠癌相关的肿瘤标志物的用途；如上所述的肿瘤标志物用于在结直肠癌辅助诊断、疗效预测及预后判断中的应用。从上述可知，本发明的一种从组织代谢轮廓筛选的肿瘤标志物及其应用和辅助诊断方法，通过乳酸盐（Lactate）、谷氨酸（Glutamate）、牛磺酸（Taurine）、肌醇（myo‑Inositol）单独使用或四者联用可作为结直肠癌诊断生物标志物，其在结直肠癌肿瘤中呈特异性高表达现象，而在正常组织或癌旁组织中没有这种特异性高表达现象；并可以快速、准确及清楚的确定结直肠癌的发生。

Description

一种从组织代谢轮廓筛选的肿瘤标志物及其应用和辅助诊断 方法
技术领域
本发明属于分析化学和肿瘤标志物医学领域，具体涉及一种从组织代谢轮廓筛选的肿瘤标志物及其应用和辅助诊断方法。
背景技术
世界恶性肿瘤发病率、病死率逐年攀升，高居各类死因榜首，严重危害人类的健随着人们生活饮食习惯和工作居住环境的改变， 结直肠肿瘤(CRC)的发病率和死亡率在全球呈逐年递增趋势。全球每年约有120万人发生结直肠癌，随着现代医学筛查技术的不断发展，近十年来西方国家结直肠癌发病率每年递减约3%, 结直肠癌患者术后5年总生存率达到66.5%，但我国情况不容乐观，我国结直肠癌筛查普及率较低，在医疗条件较好的区域，结肠癌的死亡率有所下降，但是在医疗条件较差的地区，结肠癌的死亡率却上升了。与此同时，大部分患者发现时直肠癌已进入晚期，不仅治疗困难, 预后也较差, 5年生存率仅为12%左右，并且结直肠癌的发病率趋向于年轻化。由于结直肠癌具有确诊时间晚、治疗效果差及复发率高等特点，对人类有较大的危害且难以攻克。
组学技术的出现发展为发现肿瘤标志物提供了新的技术手段。目前常用的结直肠癌血清标志物是蛋白，而这些蛋白质分子只能提供观测复杂基体对环境变化应答所需的部分信息。为了反映有机整体功能的实时信号，还需要进一步研究小分子代谢环境与代谢物质的变化。代谢组学是继基因组学，转录组学、蛋白质组学之后兴起的系统生物学的一个新的分支。它通过测定生物体液或组织提取液中的内源性代谢产物含量，通过模式识别方法分析机体在各种状态下的代谢表型和代谢动态变化。
恶性肿瘤的发生必然伴随着一系列基因结构的变化，引起细胞代谢方式转换。而基于代谢组学平台找到这些部位、组织特异性的生物标志物临床意义重大，是本研究核心内容。
发明内容
本发明的目的在于：克服现有技术的不足，提供了一种从组织代谢轮廓筛选的肿瘤标志物及其应用和辅助诊断方法。该方法为结直肠肿瘤的诊断提供了新的途径，为进一步治疗结直肠肿瘤提供了基础。提供乳酸盐（Lactate）、谷氨酸（Glutamate）、牛磺酸（Taurine）、肌醇（myo-Inositol）单独或四种物质联用作为结直肠癌诊断标志物及其应用，本发明公开了一种新的结直肠癌诊断标志物，能够明确清楚地表征结直肠肿瘤疾病的发生，该标志物在人临床结直肠癌组织中也呈现特异性高表达现象。本发明的第一个目的是公开结直肠癌诊断肿瘤标志物在制备结直肠癌诊断产品中的应用。结直肠癌诊断生物标志物，其为乳酸盐（Lactate）、谷氨酸（Glutamate）、牛磺酸（Taurine）、肌醇（myo-Inositol）。结直肠癌诊断生物标志物用于诊断结直肠癌发生和发展。
本发明所采取的技术方案是：
一种从组织代谢轮廓筛选的肿瘤标志物，包括乳酸盐（Lactate）、谷氨酸（Glutamate）、牛磺酸（Taurine）、肌醇（myo-Inositol）。
如上所述的肿瘤标志物用于作为结直肠癌相关的肿瘤标志物的用途。
如上所述的肿瘤标志物用于在结直肠癌辅助诊断、疗效预测及预后判断中的应用。
利用如上所述的肿瘤标志物诊辅助断直肠癌的方法，包括以下步骤：
1）建立一套标本收集及信息采集的标准化流程；标本采集标准为以癌组织为圆心，距离其2~3cm定义为癌旁组织；距离其7cm定义为正常组织；
2）组织样本收集后立即放入超低温冰箱（-90℃~-70℃）保存，备用；
3）组织样本在 4℃环境下缓慢解冻后，取适量样本加入预冷甲醇/乙腈/水溶液（2：2：1，v/v），涡旋混合，低温超声30min，-20℃静置10 min，14000 g 4℃离心 20 min，取上清真空干燥，质谱分析时加入 100 μL 乙腈水溶液（乙腈：水=1:1，v/v）复溶，涡旋，14000g 4℃离心 15 min，取上清液进样分析；
4）对上清样本进行标准化超高效液相色谱质谱联用分析；
5）进一步地，对筛选出的标志物谱进行分类分析；
6）进一步地，对筛选出的标志物谱进行结构鉴定。
本发明的有益效果在于：
第一、本发明的一种从组织代谢轮廓筛选的肿瘤标志物及其应用和辅助诊断方法，本发明通过乳酸盐（Lactate）、谷氨酸（Glutamate）、牛磺酸（Taurine）、肌醇（myo-Inositol）单独使用或四者联用可作为结直肠癌诊断生物标志物，其在结直肠癌肿瘤中呈特异性高表达现象，而在正常组织或癌旁组织中没有这种特异性高表达现象。
第二、本发明的一种从组织代谢轮廓筛选的肿瘤标志物及其应用和辅助诊断方法，通过检测受试者结直肠组织的乳酸盐（Lactate）、谷氨酸（Glutamate）、牛磺酸（Taurine）、肌醇（myo-Inositol）的含量，可以快速、准确及清楚的确定结直肠癌的发生。
附图说明：
图1为对25对结直肠癌病人的癌组织、癌旁组织以及癌远端正常组织样品进行代谢组学研究，建立结直肠癌组织、癌旁组织以及癌远端正常组织的代谢模式图。
图2为通过数据处理寻找并指认了大量与结直肠癌患者癌组织相关的内源性代谢物图。
图3为对代谢物含量进行计算分析图。
图4为对4种代谢物水平分别进行分析，并绘制ROC曲线图。
图5为建立图4中的4种代谢物组成的分析模型图。
具体实施方式：
一种从组织代谢轮廓筛选的肿瘤标志物，包括乳酸盐（Lactate）、谷氨酸（Glutamate）、牛磺酸（Taurine）、肌醇（myo-Inositol）。
如上所述的肿瘤标志物用于作为结直肠癌相关的肿瘤标志物的用途。
如权利要求上所述的肿瘤标志物用于在结直肠癌辅助诊断、疗效预测及预后判断中的应用。
利用如上所述的肿瘤标志物诊辅助断直肠癌的方法，包括以下步骤：
1）样本在 4℃环境下缓慢解冻后，取适量样本加入预冷甲醇/乙腈/水溶液（2：2：1，v/v），涡旋混合，低温超声30min，-20℃静置10 min，14000 g 4℃离心 20 min，取上清真空干燥，质谱分析时加入 100 μL 乙腈水溶液 （乙腈： 水=1:1，v/v）复溶，涡旋，14000 g 4℃离心 15 min，取上清液进样分析。
2）色谱条件：样品采用Agilent 1290 Infinity LC 超高效液相色谱系统（UHPLC）HILIC 色谱柱进行分离；柱温 25℃；流速 0.5 mL/min；进样量 2 μL；流动相组成 A： 水+25 mM乙酸铵+25 mM 氨水，B：乙腈；梯度洗脱程序如下：0 --- 0.5 min，95% B ；0.5---7min，B从 95%线性变化至65 % ；7---8 min，B从65%线性变化至40%；8--- 9 min，B维持在40% ；9---9.1 min，B从40%线性变化至95%； 9.1--- 12 min，B维持在95%；整个分析过程中样品置于4℃自动进样器中。为避免仪器检测信号波动而造成的影响，采用随机顺序进行样本的连续分析。样本队列中插入QC样品，用于监测和评价系统的稳定性及实验数据的可靠性。
3）Q-TOF 质谱条件：采用 AB Triple TOF 6600 质谱仪进行样本一级、二级谱图的采集。HILIC 色谱分离后的 ESI 源条件如下：Ion Source Gas1 （Gas1）：60，Ion SourceGas2 （Gas2）：60，Curtain gas（CUR）：30，source temperature：600℃，IonSapary VoltageFloating （ISVF）±5500 V（正负两种模式）；TOF MS scan m/z range：60-1000 Da，product ion scan m/z range：25-1000 Da，TOF MS scan accumulation time 0.20 s/spectra, product ion scan accumulation time 0.05 s/spectra；二级质谱采用information dependent acquisition （IDA）获得，并且采用 high sensitivity 模式，Declustering potential（DP）：±60 V（正负两种模式），Collision Energy ：35±15 eV，IDA 设置如下 Exclude isotopes within 4 Da，Candidate ions to monitor percycle：10。
4）数据分析流程 ：Wiff 格式的原始数据经 ProteoWizard 转换成.mzXML 格式，然后采用 XCMS 软件进行峰对齐、保留时间校正和提取峰面积。对XCMS 提取得到的数据首先进行代谢物结构鉴定、数据预处理，然后进行实验数据质量评价，最后再进行数据分析。
如图1所示，PCA模式分析图能明显区分结直肠癌组织与正常组织的代谢模式。
如图2所示，载荷图显示乳酸盐（Lactate）、谷氨酸（Glutamate）、牛磺酸（Taurine）、肌醇（myo-Inositol）等代谢物在结直肠癌及正常/癌旁组织代谢模式中发挥了主要作用。
如图3所示，结直肠癌组织中乳酸盐、谷氨酸、牛磺酸显著高于正常及癌旁组织（P<0.05），而肌醇则显著低于正常及癌旁组织（P<0.05）。这些结果对结直肠癌的早期诊断和预后监测提供了新的方法，具有重要的社会意义和临床应用价值。
如图4所示，乳酸盐（Lactate）、谷氨酸（Glutamate）、牛磺酸（Taurine）、肌醇（myo-Inositol）曲线下面积（AUC）分别为0.880（95%CI：0.778 to 0.982）、0.780（95%CI：0.636to 0.924）、0.934（95%CI：0.863 to 1.01）、0.943（95%CI：0.872 to 1.013）。
如图5所示，该模型ROC曲线下面积为0.980（95%CI：0.939 to 1.000），其灵敏度为100%，特异性为95%。
需要说明的是，尽管在本文中已经对上述内容进行了描述，但并非因此限制本发明的专利保护范围。因此，基于本发明的创新理念，对本文所述内容进行变更和修改，或利用本发明说明书及附团内容所作的等效结构或等效流程变换，直接或间接地将以上技术方案运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护。

Claims (7)

1.一种从组织代谢轮廓筛选的肿瘤标志物，其特征在于：包括乳酸盐（Lactate）、谷氨酸（Glutamate）、牛磺酸（Taurine）、肌醇（myo-Inositol）。
2.如权利要求1所述的肿瘤标志物用于作为结直肠癌相关的肿瘤标志物的用途。
3.如权利要求1所述的肿瘤标志物用于在结直肠癌辅助诊断、疗效预测及预后判断中的应用。
4.利用如权利要求1所述的肿瘤标志物诊辅助断直肠癌的方法，其特征在于包括以下步骤：
1）建立一套标本收集及信息采集的标准化流程；
2）组织样本收集后立即放入超低温冰箱保存，备用；
3）组织样本在4℃环境下缓慢解冻后，取适量样本加入预冷甲醇/乙腈/水溶液，涡旋混合，低温超声30min，-20℃静置10 min，14000 g 4℃离心 20 min，取上清真空干燥，质谱分析时加入 100 μL 乙腈水溶液复溶，涡旋，14000 g 4℃离心 15 min，取上清液进样分析；
4）对上清样本进行标准化超高效液相色谱质谱联用分析；
5）对筛选出的标志物谱进行分类分析；
6）对筛选出的标志物谱进行结构鉴定。
5.利用如权利要求4所述的肿瘤标志物辅助诊断直肠癌的方法，其特征在于：所述步骤1）中，标本采集标准为以癌组织为圆心，距离其2~3cm定义为癌旁组织；距离其7cm定义为正常组织。
6.利用如权利要求4所述的肿瘤标志物辅助诊断直肠癌的方法，其特征在于：所述步骤2）中，超低温冰箱内的温度为-90℃~-70℃。
7.利用如权利要求4所述的肿瘤标志物辅助诊断直肠癌的方法，其特征在于：所述步骤3）中，甲醇/乙腈/水溶液中，甲醇、乙腈和水的体积比为2：2：1；所述乙腈/水溶液中，乙腈和水的体积比为1：1。
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