CN111896641A - 结直肠癌相关雌激素血浆代谢小分子筛选方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了结直肠癌相关雌激素血浆代谢小分子筛选方法及其应用，该方法包括以下步骤：确定研究对象和分组；超高效液相色谱串联质谱法代谢组学分析和结直肠癌相关雌激素代谢小分子标志物筛选；方法学验证；数据统计学分析及生物标志物筛选。本发明利用高效、准确、高通量和低检出限的UPLC‑MS/MS技术，对结直肠癌患者及健康对照的血浆进行雌激素代谢组学分析，寻找结直肠癌早期诊断的雌激素代谢小分子标志物，其结果对于阐明结直肠癌患者血浆雌激素代谢物含量变化规律以及揭示雌激素在肿瘤发生发展过程中的作用具有重要意义；应用此筛选方法可以获得高效的结直肠癌早期诊断生物标志物，为结直肠癌的临床诊断提供较好的实验依据。

Description

结直肠癌相关雌激素血浆代谢小分子筛选方法及其应用
技术领域
本发明涉及结直肠癌技术领域，特别是涉及结直肠癌相关雌激素血浆代谢小分子筛选方法及其应用。
背景技术
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。在中国，结直肠癌的发病率和死亡率均居所有肿瘤的第五位。流行病学现况调查发现，结直肠癌多发于中年男性，男性发病率明显高于女性；且女性患者对辅助化疗的反应比男性患者好。这些研究提示性激素可能是影响结直肠癌发生发展的重要因素，其在体水平可能具有结直肠癌早期诊断生物标志物的临床应用价值。
目前，结直肠癌诊断方法主要依靠影像学检查、生化检验和病理学检查，其中结直肠镜检是结直肠癌诊断的金标准，是癌前病变和发病最有效的筛查方法。
近年来，代谢组学生物标志物在多肿瘤的早期诊断和个性化治疗评估方面具有巨大潜力。代谢组学可以利用个体血浆、尿液、粪便以及组织等样本中的代谢物来反映个体在不同生理、病理状态。基于代谢组学的新型肿瘤标志物，具有实施简便快捷、个体依从性好、无创等特征，可用于普遍人群筛查。同时，高特异性和灵敏度的肿瘤标志物可以显著提高结直肠癌的诊断，改善患者预后。
Cheng等人使用超高效液相色谱四极杆飞行时间质谱(UPLC-QTOF-MS)鉴定了一组尿代谢物标记物，能够区分结直肠癌患者和健康对照者。Shu等人通过气相色谱-飞行时间质谱联用(GC-TOFMS)检测血液代谢物，发现35种代谢产物与结直肠癌风险相关。Liu等人基于气相色谱质谱(GC/MS)对血清microRNA和代谢物进行检测，并建立合适的模型，发现与传统生物标志物相比，两种新方法对结直肠癌具有较高的诊断价值。
尽管术前内镜和放射成像已用于结直肠癌诊断，但这些侵入性技术患者的依从性较差，且价格昂贵，难以用于广谱人群的肿瘤早期筛查。因此，开发非侵入性、准确性高的生物标志物和筛查手段，促进结直肠癌的早期检测和诊断显得尤为重要。另外，在目前技术手段中，暂无针对男女结直肠癌发病差异，筛选出结直肠癌相关雌激素代谢变化的生物标志物。
发明内容
为了克服上述问题，本发明提供了结直肠癌相关雌激素血浆代谢小分子筛选方法及其应用。
本发明所采用的技术方案是：
结直肠癌相关雌激素血浆代谢小分子筛选方法，该方法包括以下步骤：
步骤一：确定研究对象和分组：
A组：结直肠癌组：
1.汉族男性；
2.经组织病理学确认为结直肠癌；
3.无其他全身性重大疾病；
B组：健康对照组：
1.汉族男性；
2.经体检未诊断为肿瘤，既往无肿瘤病史；
3.无其他全身性重大疾病；
4.性别、年龄和其他人口学特征与病例组呈频数匹配；
步骤二：超高效液相色谱串联质谱法(UPLC-MS/MS)代谢组学分析和结直肠癌相关雌激素代谢小分子标志物筛选：
1.样本前处理
室温下解冻血浆样本，移液枪吸取100μL血浆置于1.5mL离心管中，加入50μL内标溶液(20ng/mL)，充分混匀后加入1mL乙酸乙酯，涡旋混匀，4℃离心1分钟(6,000r/min)，吸取上清1mL到新的1.5mL离心管中，利用真空冷冻浓缩仪挥干，再加入50μL碳酸氢钠和50μL丹磺酰氯，振荡混匀，60℃水浴8分钟，4℃离心5分钟(18,000r/min)，然后吸取上清80μL到棕色进样小瓶中待测；
2.仪器检测
2.1色谱条件：色谱柱为Hypersile Gold C18柱(2.1mm×100mm，1.9μm)；流动相由A相(乙腈+0.1％甲酸)和B相(纯水+0.1％甲酸)组成，流速为0.3mL/min，柱温40℃，进样量为5μL；
2.2质谱条件：质谱仪为Q Exactive四级杆-静电场轨道阱高分辨质谱仪，配有HESI-II离子源，采用正离子模式采集；源区参数设置为喷雾电压3kV，毛细管温度350℃，加热温度425℃，S-lens RF水平为50，鞘气为50，辅助气为13；所有源区参数单位为仪器自设单位；高能碰撞池的碰撞气以及C-trap的阻尼气均使用高纯氮气；采用Targeted-MS/MS扫描模式；
步骤三：方法学验证：
1.检出限和标曲线性范围：检出限(LOD)是指可以从样品中检出待测物质的最低浓度，一般以信噪比＝3时相应的浓度确定检出限；分别取100μL不同浓度的标准品使用液按照上述前处理方法进行处理后进行UPLC-MS/MS分析；根据各激素色谱峰面积和内标色谱峰面积的比值与标准品使用液的各个浓度绘制各激素的标准曲线；
2.准确度和精密度：通过检测低、中、高三种浓度的质控样本，计算回收率；重复多次测定质控样品，计算日内和日间相对标准偏差；
步骤四：数据统计学分析及生物标志物筛选：
将血浆样本检测到的多个代谢物信息导出，通过基于经验贝叶斯的ComBat方法调整批次效应，然后筛选出结直肠癌病例和对照人群血浆中检出率都大于80％的检测物；进一步利用SIMCA 13.0软件进行多变量统计分析；构建主成分分析(principal componentanalysis，PCA)和正交偏最小二乘-判别分析(orthogonal partial least square-discriminate analysis，OPLS-DA)模型判断结直肠癌病例和对照间的差异；通过受试者工作特性曲线(ROC)及其曲线下面积(AUC)评价血浆中雌激素水平对结直肠癌的诊断价值；所有统计分析利用SAS 9.1.3软件完成；所有检验均是双侧检验且P<0.05被认为有统计学差异。
本发明还提供结直肠癌相关雌激素血浆代谢小分子筛选方法在结直肠癌临床诊断的应用。
本发明的优点如下：
1、利用高效、准确、高通量和低检出限的UPLC-MS/MS技术，对结直肠癌患者及健康对照的血浆进行雌激素代谢组学分析，寻找结直肠癌早期诊断的雌激素代谢小分子标志物，其结果对于阐明结直肠癌患者血浆雌激素代谢物含量变化规律以及揭示雌激素在肿瘤发生发展过程中的作用具有重要意义；
2、应用此筛选方法可以获得高效的结直肠癌早期诊断生物标志物，为结直肠癌的临床诊断提供较好的实验依据。
附图说明
图1为本发明的结直肠癌组和健康对照组血浆激素水平的检出率；
图2为本发明的结直肠癌组病例对照的主成分分析(PCA)得分图；
图3为本发明的结直肠癌组病例对照的正交偏最小二乘-判别分析(OPLS-DA)得分图；
图4为本发明的鉴别结直肠癌组病例和健康对照组的ROC曲线(2-MEO-E1、4-MEO-E1和16-EPI-E3)。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明作进一步的说明，但本发明并不局限于这些内容。
实施例
一、确定研究对象和分组：
纳入结直肠癌病例191例和正常对照203例，纳入人群均为汉族男性；病例是在2010年9月份至今，来自南京医科大学附属医院，所有病例都是经过组织病理学确认的；对照选取同期在医院进行健康体检，且并未查出肿瘤的健康人群；病例和对照人群根据年龄(±5岁)进行频数匹配；研究对象的人口统计学(包括年龄、吸烟、饮酒等)和临床信息(包括肿瘤部位、肿瘤分级、临床分期等)由经过专业培训人员通过标准化调查问卷获得；所有对象都签署了知情同意书并留取了5mL的静脉血，经过静置离心后分离出血浆；此次研究获得南京医科大学伦理委员会的批准。
二、超高效液相色谱串联质谱法代谢组学分析和结直肠癌相关雌激素代谢小分子标志物筛选：
1.样本前处理
室温下解冻血浆样本，移液枪吸取100μL血浆置于1.5mL离心管中，加入50μL内标溶液(20ng/mL)，充分混匀后加入1mL乙酸乙酯，涡旋混匀，4℃离心1分钟(6000r/min)，吸取上清1mL到新的1.5mL离心管中，利用真空冷冻浓缩仪挥干，再加入50μL碳酸氢钠和50μL丹磺酰氯，振荡混匀，60℃水浴8分钟，4℃离心5分钟(18,000r/min)，然后吸取上清80μL到棕色进样小瓶中待测；
2.仪器检测
2.1色谱条件：色谱柱为Hypersile Gold C18柱(2.1mm×100mm，1.9μm)；流动相由A相(乙腈+0.1％甲酸)和B相(纯水+0.1％甲酸)组成，梯度洗脱程序见表1；流速为0.3mL/min，柱温40℃，进样量为5μL。
表1液相色谱梯度洗脱程序
Figure BDA0002581281980000061
2.2质谱条件：质谱仪为Q Exactive四级杆-静电场轨道阱高分辨质谱仪，配有HESI-II离子源，采用正离子模式采集；源区参数设置为喷雾电压3kV，毛细管温度350℃，加热温度425℃，S-lens RF水平为50，鞘气为50，辅助气为13；所有源区参数单位为仪器自设单位；高能碰撞池的碰撞气以及C-trap的阻尼气均使用高纯氮气；采用Targeted-MS/MS扫描模式；21种激素及其内标的其他质谱参数见表2。
表2UPLC-MS/MS质谱参数
Figure BDA0002581281980000062
Figure BDA0002581281980000071
三、方法学验证：
3.1检出限和标曲线性范围：检出限(LOD)是指可以从样品中检出待测物质的最低浓度，一般以信噪比＝3时相应的浓度确定检出限；分别取100μL不同浓度的标准品使用液按照上述前处理方法进行处理后上机(UPLC-MS/MS)分析，根据各激素色谱峰面积和内标色谱峰面积的比值与标准品使用液的各个浓度绘制各激素的标准曲线；各标准曲线的相关系数(r)都大于0.98，且各激素分离良好，满足实际样品定量检测要求。
3.2准确度和精密度：通过检测低、中、高三种浓度的质控样本，发现回收率在80％-120％之间；重复多次测定质控样品，日内和日间相对标准偏差(RSD)≤15％，符合检测要求。
四、数据统计学分析及生物标志物筛选：
将血浆样本检测到的多个代谢物信息导出，通过基于经验贝叶斯的ComBat方法调整批次效应，结果发现在结直肠癌病例和对照人群血浆中只有2-MEO-E1、4-MEO-E1和16-EPI-E3这三种性激素的检出率都大于80％(图1)；通过PCA和OPLS-DA模型发现病例和对照组区分良好(图2、3)；2-MEO-E1的AUC为0.88，4-MEO-E1为0.77，16-EPI-E3为0.76；且三种组合的AUC高达0.93(图3)，提示对结直肠癌具有较高的临床诊断能力。
表3结直肠癌病例对照组的激素水平
Figure BDA0002581281980000081
以上所述实施例仅表达本发明的一种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.结直肠癌相关雌激素血浆代谢小分子筛选方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
步骤一：确定研究对象和分组：
A组：结直肠癌组：
1.汉族男性；
2.经组织病理学确认为结直肠癌；
3.无其他全身性重大疾病；
B组：健康对照组：
1.汉族男性；
2.经体检未诊断为肿瘤，既往无肿瘤病史；
3.无其他全身性重大疾病；
步骤二：超高效液相色谱串联质谱法代谢组学分析和结直肠癌相关雌激素代谢小分子标志物筛选：
1.样本前处理
室温下解冻血浆样本，移液枪吸取100μL血浆置于1.5mL离心管中，加入50μL内标溶液，充分混匀后加入1mL乙酸乙酯，涡旋混匀，4℃离心1分钟，吸取上清1mL到新的1.5mL离心管中，利用真空冷冻浓缩仪挥干，再加入50μL碳酸氢钠和50μL丹磺酰氯，振荡混匀，60℃水浴8分钟，4℃离心5分钟，然后吸取上清80μL到棕色进样小瓶中待测；
2.仪器检测
2.1色谱条件：色谱柱为Hypersile Gold C18柱(2.1mm×100mm，1.9μm)；流动相由A相和B相组成，流速为0.3mL/min，柱温40℃，进样量为5μL；
2.2质谱条件：质谱仪为Q Exactive四级杆-静电场轨道阱高分辨质谱仪，配有HESI-II离子源，采用正离子模式采集；源区参数设置为喷雾电压3kV，毛细管温度350℃，加热温度425℃，S-lens RF水平为50，鞘气为50，辅助气为13；所有源区参数单位为仪器自设单位；高能碰撞池的碰撞气以及C-trap的阻尼气均使用高纯氮气；采用Targeted-MS/MS扫描模式；
步骤三：方法学验证：
1.检出限和标曲线性范围：分别取100μL不同浓度的标准品使用液按照上述前处理方法进行处理后进行UPLC-MS/MS分析；根据各激素色谱峰面积和内标色谱峰面积的比值与标准品使用液的各个浓度绘制各激素的标准曲线；
2.准确度和精密度：通过检测低、中、高三种浓度的质控样本，计算回收率；重复多次测定质控样品，计算日内和日间相对标准偏差；
步骤四：数据统计学分析及生物标志物筛选；
将血浆样本检测到的多个代谢物信息导出，通过基于经验贝叶斯的ComBat方法调整批次效应，然后筛选出结直肠癌病例和对照人群血浆中检出率都大于80％的检测物；进一步利用SIMCA 13.0软件进行多变量统计分析；构建主成分分析和正交偏最小二乘-判别分析模型判断结直肠癌病例和对照间的差异；通过受试者工作特性曲线及其曲线下面积评价血浆中雌激素水平对结直肠癌的诊断价值；所有统计分析利用SAS 9.1.3软件完成；所有检验均是双侧检验且P<0.05被认为有统计学差异。
2.根据权利要求1所述的结直肠癌相关雌激素血浆代谢小分子筛选方法，其特征在于：所述的步骤一中的健康对照组中性别、年龄和其他人口学特征与结直肠癌组呈频数匹配。
3.根据权利要求1所述的结直肠癌相关雌激素血浆代谢小分子筛选方法，其特征在于：所述步骤二中样本前处理中的内标溶液的浓度为20ng/mL，离心1分钟的转速为6000r/min，离心5分钟的转速为18000r/min。
4.根据权利要求1所述的结直肠癌相关雌激素血浆代谢小分子筛选方法，其特征在于：所述的步骤二中色谱条件中的A相为乙腈和0.1％甲酸，B相为纯水和0.1％甲酸。
5.根据权利要求1所述的结直肠癌相关雌激素血浆代谢小分子筛选方法，其特征在于：所述的步骤三中检出限(LOD)是指可以从样品中检出待测物质的最低浓度，一般以信噪比＝3时相应的浓度确定检出限。
6.根据权利要求1所述的结直肠癌相关雌激素血浆代谢小分子筛选方法在结直肠癌临床诊断的应用。
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